新藥的故事 第一冊

新藥的故事 第一冊

序言（一）

我懷著強烈的興趣閱讀了梁貴柏博士撰寫的《新藥的故事》大部分內容，對於目前非常活躍的生物醫藥領域，這是一本不可多得的科普好書。

作者梁貴柏博士曾經在[默克製藥廠]新藥研究院工作多年，是新藥研發第一線的優秀科學家。梁博士結合自己多年的實踐經驗和長期向業界前輩們學習的體會，以生動的筆觸深入淺出地講述了從抗生素到抗癌生物藥等對人類健康有著重大影響的藥物，以及它們跌宕起伏的研發過程。

新藥的創新，我國遠遠落後於西方國家，也落後於印度和古巴等國家。我們可以從這本新藥研發歷史的科普書中體會到創新的真諦。

首先，藥物創新是一個艱苦的歷程。什麼是創新的動力？我相信每一個原藥創新的科學家，在研究開始時絕不是先想到這個藥研發出來後會給他帶來多少利益，而是出於對“未知的未知”或“已知的未知”的強烈好奇心，以及對廣大患者，特別是完全無助、在當時無藥可治患者的強烈責任感，就像第二次世界大戰初期青黴素的產業化，愛滋病、河盲症藥物的研發一樣。科學家對未知的好奇心，永遠是他們執著追求的動力。

其次，創新總是青睞善於抓住“機遇”的人，偶然發現一隻黑天鵝不放過，更深入觀察，就得出天鵝不等於白天鵝的結論。科學家常常不輕易放過意想不到的現象與實驗結果，再深入探討，就會有新發現。再次，堅持與執著是創新者最重要的素質。君不見，在本書提到的創新藥物中，有哪個不是通過幾十年甚至幾代人持之以恆的努力創制成功的？我和臺灣地區的一位學者合作研發一種抗實體瘤新藥，在他研究15年的基礎上，又進行了25年研究，經過無數次失敗及評審否決，我們均已年邁。

三年前他因突發性腦阻塞中半身不遂，曾想打退堂鼓，但看了這本書，我們要向書中的主人公學習，看到曙光，堅持下去就可能勝利！最後，精益求精。20世紀80年代，卡托普利已經是非常好的降血壓藥物了，但美中不足的是，常有白血球降低及皮膚疹的副作用，科學家繼續努力，更有效而且副作用小的依那普利在不到五年的時間裡就問世了。

對於從事藥物研究領域的科技工作者來說，這是一本溫故知新的書。現代醫藥研發從磺胺、青黴素到帕博利珠單複製抗體，經歷過去半個多世紀裡分子科學的飛速發展，集中體現了生物工程技術最前沿的突破性成果，以及這些看似理論性和技術性的突破如何被創造性地應用到健康領域，為人類造福。

對於政府官員、單位領導和企業家來說，這是一本具有現實意義的、有大局觀念的書。從抗愛滋病藥物的研發開始，一直貫穿著“以人為本”的理念，只要是老百姓急需的藥物，哪怕價格低，甚至沒有利潤，都要研發！

對於普通的社會公眾來說，這是一本通俗易懂的書。作者用非常通順的語言，清晰地講述了新藥研發的史實和知識，同時也融入了自己多年來的體會和思考。作為一名理科出身的資深科學家，作者的文字素養可圈可點，尤其是在解釋新藥研發的科技背景時，並不令人感到艱深和乏味，而是有一種豁然開朗的體驗。

21世紀的新藥研發仍將依賴於生命科學的突破性進展，需要更多的投入，還需要有更多像《新藥的故事》這樣優秀的科普書籍問世，從而提高公眾的醫藥知識水平，使醫藥創新得到全社會更廣泛的關心和支持。

2018年7月11日

序言（二）

《新藥的故事》經過作者辛勤的努力，即將付梓。我有機會在出版前看到書稿，閱讀之後有一種先睹為快的感覺，深感這是一本難得的好書。

本書作者梁貴柏博士曾在美國[默克製藥廠]公司從事新藥研究十多年，是一位新藥研究領域的資深科技專家。他起初並沒有想到要寫一本書，只是結合自己的經歷和認識，寫了一些散篇的新藥研究的“故事”。後來越寫越多，越寫越深，結集成冊，就形成了這樣一本多側面立體展現近代人類社會與疾病抗爭歷史畫卷的書籍。

這本書敘述了人類面對各種疾病挑戰開展新藥研究的探索過程，這是一個各國政府、人民、科技界和全社會都關心的主題。

在當代，創新藥物的研究與開發集中體現了生命科學和生物技術領域前沿的新成就與新突破，體現了多學科交叉的高新技術創新與集成，是新世紀科技和經濟國際競爭的焦點之一。20世紀下半葉以來，生命科學和生物技術的研究成果成為最激動人心的科學成就之一。這些領域日新月異的發展，使新藥研究的面貌發生了巨大的變化，推動藥物研究與醫藥產業進入了一個革命性變化的新時代，也使新藥研究領域成為當代最受關注的科技創新領域之一。本書講述的新藥研發故事，清晰地勾畫了一些對人類健康產生深刻影響的新藥誕生的脈絡，不僅涉及新藥研究的科技問題，也涉及新藥研究的方向遴選與決策、組織與管理問題，內涵深厚，深入淺出。書中始終貫穿著科學的方法、科學的思路、科學的態度和科學的精神，體現了豐富的學術內容、嚴謹的科學邏輯。這些對於新藥研究領域的科技創新必將帶來諸多深刻的啟發和教益。

 

這是一本講述科學研究的書，但是它又不限於科技本身，而是真誠、富有感染力地表述了一種人文關懷的精神。這既包括科技工作者探索未知的好奇心，“攻克頑疾，舍我其誰”的使命感，也包括講道義、講責任的真正企業精神，書中講述的伊維菌素捐贈和B型肝炎疫苗技術轉移的故事可以講是這方面的例子。我們在這裡看到，人文精神和科學精神並行不悖，相輔相成，兩者的結合既是一個科技工作者個人走向成功的必備要素，也是一個企業成為“偉大的企業”的必由之路。

本書講述了許多科學的史實和知識，但是並不艱深難讀，也不令人感到枯燥乏味。我打開這本書，瀏覽了開頭的幾行文字，就禁不住被深深吸引，很想一口氣讀下去。我想，這一方面是因為作者在藥物研究領域具有自身的創新實踐和體驗，而不是僅僅停留在書本知識上；另一方面也是得益於他的文字素養。他能夠用生動、洗練的筆觸，在清晰交代科技內容的同時，融入自己的所思、所想，甚至包括人生的感悟，使內容有血有肉，也使文字具備了一種雋永的風格。這就使讀者的閱讀過程成了一種愉快的體驗。

我在藥物研究領域學習和工作了多年，看過不少有關藥物研究的書籍。我要說，這本書是非常獨特的一本。我們讀這本書，不僅可以學習知識，而且還能感受到人類的科學精神和不懈追求。我相信這本書不僅適合藥物研究領域的科技工作者和青年學生閱讀，事實上我覺得它適合更多人閱讀，無論是政府官員、單位領導、企業家，還是普通的社會公眾，都能從這本書中有所獲益。

2018年12月10日

 

第一章 一樁“賠本買賣”

從抗愛滋病藥物研發談以人為本

60多年前，[默克製藥廠]公司時任總裁喬治·W.默克（GeorgeW.Merck，1894—1957）說了一句名言，成為公司的座右銘，一直被引用至今：“我們應該記住，醫藥是用於病人的。我們永遠不應該忘記，製藥是為了人而不是為了利潤，利潤是隨之而來的。如果我們記住了這一點，它（利潤）從來不會失約；我們記得越清楚，它就來得越多。

這是一個簡單明瞭的道理，它講的是新藥研發機構和研發人員以人為本的責任與義務。默克先生是這麼說的，也是這麼做的。在第二次世界大戰結束後，默克先生同意將獨家開發鏈黴素的專利無償退還給羅格斯大學基金會，與其他藥廠共同開發和生產鏈黴素，有效阻止了全球性肺結核病的蔓延。默克先生認為，製藥公司對社會的責任以及與學術界的良好關係和密切合作比任何一種新藥的利潤都更重要。在以市場經濟為主的全球化進程中，追求利潤是無可厚非的，因為這同時也意味著不斷地開拓新的市場，不斷地滿足社會的需求。但是，如何把握眼前的利潤和長遠發展、人類健康之間的平衡是一個始終困擾製藥界的難題。

愛滋病陰雲籠罩

1981年，美國紐約和舊金山的醫生幾乎同時發現了一種新的奇怪病症，該病的患者會被誘發出一些常見於有免疫缺陷人群的感染和癌症，所以被稱為後天免疫缺陷綜合症（Acquired immune deficiency syndrome），簡稱愛滋病（AIDS）。這是一種具有高度傳染性的疾病，而且當時缺乏治療手段，病人經確診後得不到有效的治療，死亡率很高，在全球範圍內造成了相當大的恐慌。

醫學界對此高度重視，立即展開了全面深入的研究。1984年，美國和法國科學家最先找到了致病的人體免疫缺損病毒（Human immunodeficiency Virus，簡稱HIV，又稱愛滋病毒AIDS Virus），而如何有效阻止該病毒對人體免疫細胞的入侵，控制它的複製，並最終將其清除的重任，也就義不容辭地落到了製藥界同仁的肩上。

1986年，美商默克藥廠實驗室Merck ResearchLaboratories首席科學家愛德華·斯考尼克（Edward Scolnick）博士宣佈，在美國賓夕法尼亞州的[默克製藥廠]西點研究所成立專門的愛滋病研究室，研發抗愛滋病毒的新藥，其他各大製藥公司也先後確立了抗愛滋病研究項目。然而，人們對愛滋病進一步的認識給製藥公司出了一個不小的難題。愛滋病的傳染途徑主要是血液傳播、性接觸（精液）傳播和母嬰傳播，因此常見於吸毒人群（交換針頭）、同性戀者、性工作者以及靠賣血為生的發展中國家的弱勢群體。這樣一來，不但抗愛滋病新藥的市場將有很大的局限，而且新藥的價格也會受到相當大的擠壓。

「默克製藥廠」的內部資料顯示，當時市場和財務部門對抗愛滋病新藥的利潤預測為負值。

也就是說，即使「默克製藥廠」的抗愛滋病新藥研發成功，由於受市場和價格的限制，在其專利有效期內也不足以收回成本。如果失敗，當然是顆粒無收，全部投入都打水漂。因此，從商業的角度看，無論怎麼算，這好像都是一樁賠本的買賣。

“賠本買賣”

但“這不是一樁普通的買賣”，在2004年出版的回憶錄《醫藥、科學與「默克製藥廠」公司》一書中，時任公司總裁的羅伊·瓦傑洛斯（RoyVagelos）博士寫道：“太多的（愛滋病）患者正在死去，疾病正在蔓延，受感染的人群正在發生變化。

「默克製藥廠」新藥研究院從上到下對愛滋病毒研究的專注以及公司對這個項目的投入之多都是難以置信的，儘管我們始終面臨著徹底失敗的威脅。”

這裡當然有科學家對探索未知的好奇以及醫藥工作者症服疾病的欲望，但同時也充分顯示了製藥公司及其員工以人為本、救死扶傷的高度責任感和應盡的義務。愛滋病威脅著整個人類的健康，如果不能及時有效地控制它的蔓延，後果將會不堪設想。

1989年，「默克製藥廠」實驗室的科學家首先在《自然》雜誌上發表了愛滋病毒蛋白酶（HIV protease）的三維晶體結構，隨後由美國國立健康研究院（簡稱NIH）精細化，為蛋白酶抑制劑（Protease inhibitor）的研發奠定了基礎。

1993年，「默克製藥廠」實驗室成功地合成了高效、高選擇性的蛋白酶抑制劑——「克濾滿膠囊」（Crixivan），向美國食品藥品監督管理局（簡稱FDA）遞交了新藥申請（New Drug Application，簡稱NDA），開始了「克濾滿膠囊」的臨床試驗。

同年，為了克服愛滋病，「默克製藥廠」和14家製藥公司聯手，宣佈成立跨公司的合作，交換信息，共享資源，並嘗試新藥的組合治療。

1995年，臨床三期的結果顯示，服用「克濾滿膠囊」能有效地（99%）降低血液中的愛滋病毒，與其他抗病毒藥物聯合服用時，效果更加明顯，可以把愛滋病毒降到檢測極限以下。

1996年3月13日，繼羅氏製藥的沙奎納韋（Saquinavir，1995年12月6日）和美國雅培製藥的利托那韋（Ritonivir，1996年3月1日）之後，默克製藥的「克濾滿膠囊」作為第三種HIV蛋白酶抑制劑的新藥上市，迅速扭轉了愛滋病無藥可救的局面，死亡率大大降低，在很大程度上消除了公眾對愛滋病的恐慌。

「克濾滿膠囊」雖然是第三種上市的HIV蛋白酶抑制劑，但它絕不是一種仿製專利藥（Metoodrug），而是一種更優專利藥（Mebetterdrug），受到醫生和患者的一致好評，在不到3年的時間裡，後來居上，全球的年銷售額達到7億多美元，超過了前兩種HIV蛋白酶抑制劑藥物，占當時市場份額的40%。「克濾滿膠囊」的成功不僅打破了市場和財務部門當初對抗愛滋病新藥的預測，轉虧為盈，為公司創造了相當的利潤，而且應驗了喬治·默克先生60多年前的預言：如果我們能為患者提供安全有效的新藥，幫助他們恢復健康，利潤就一定會隨之而來。

 

兵不解甲

「克濾滿膠囊」等HIV蛋白酶抑制劑的成功，極大地提高了製藥行業症服愛滋病的信心。「默克製藥廠」實驗室的科研人員兵不解甲，繼續積極尋找治療愛滋病的新途徑。

在學術界和製藥業的共同努力下，我們對愛滋病毒及其感染和傳播途徑有了更深入的瞭解。除了HIV蛋白酶之外，我們又找到了HIV逆轉錄酶（HIV reverse transcriptase，簡稱RT）和HIV整合酶（HIV integrase）等新的靶標。

愛滋病毒屬逆轉錄RNA病毒，而HIV逆轉錄酶則是一類存在於部分RNA病毒中能以單鏈RNA為模板合成DNA的酶，HIV整合酶則是幫助逆轉錄病毒把攜帶病毒遺傳信息的RNA整合到宿主細胞的酶，它們在愛滋病毒感染（入侵宿主細胞）過程中都起著關鍵性的作用。

說起RNA逆轉錄酶的發現，這可是現代分子生物學中一個很重要的里程碑，在很大程度上動搖了學術界關於生命起源於DNA的學說。

※轉錄:指傳統遺傳原則，DNA將遺傳資訊由DNA複製到RNA的過程，稱為轉錄transcription

※逆轉錄:偶然發現有一種特殊的酶，居然可以將遺傳物質由RNA複製到DNA，由於過程與傳統相反，逆著進行，所以稱為逆轉錄，所以稱為RNA逆轉錄酶。

回到20世紀70年代，分子生物學的中心法則（Central dogma）仍舊是：生命的信息先是從DNA轉錄到RNA，然後再從RNA轉化為功能和結構性的蛋白質。

但是兩位年輕的美國生物學家——威斯康辛大學的霍華德·特爾明（Howard Temin）和麻省理工學院的戴維·巴爾的摩（David Baltimore）—的新發現，顛覆了這個被學術界普遍接受的學說，他們分別獨立發現的RNA逆轉錄酶可以將RNA分子所攜帶的遺傳信息反轉錄到DNA分子裡，揭開了RNA病毒感染之謎。

1975年，特爾明和巴爾的摩共享了諾貝爾生理學或醫學獎。此後不久，耶魯大學的西德尼·奧爾特曼（SidneyAltman）和科羅拉多大學的托馬斯·切赫（ThomasCech）又分別發現了具有催化功能的RNA分子—核酶（Ribozymes），共享了1989年諾貝爾化學獎。

*[核酶]的發現，打破了傳統上認為[酶]一定是蛋白質的傳統觀念。核酶的功能很多，有的能夠切割RNA，有的能夠切割DNA，有些還具有RNA 連接酶、磷酸酶等活性。與蛋白質酶相比，核酶的催化效率較低，是一種較為原始的催化酶。

由於這兩項重要的發現，原先被邊緣化的有關生命起源的“RNA世界假說”逐漸成為學術界的主流：最早的生命形式很可能僅僅依靠RNA來存儲遺傳信息和催化化學反應，並以此完成自我複製。

因為RNA逆轉錄酶由病毒自身攜帶，並且不存在於宿主細胞內，所以它可以作為抗病毒藥物的合適靶標。1998年9月，在克濾滿膠囊上市僅兩年半之後，「默克製藥廠」的依非韋侖（Efavirenz）就成功地被FDA鑒定通過，成為首個上市的非核苷類HIV逆轉錄酶抑制劑藥物，為治療愛滋病提供了新的手段，也為高效的“雞尾酒”抗病毒複方藥物治療奠定了基礎。

「默克製藥廠」的抗艾努力並沒有就此偃旗息鼓，他們鎖定了下一個靶標：HIV整合酶，一場新的攻堅戰打響了。

 

整合酶志在必得

前面提到過，HIV整合酶是幫助逆轉錄病毒把攜帶病毒遺傳信息的RNA整合到宿主細胞的酶，它在愛滋病毒感染過程中也起著不可替代的作用。但是，整個製藥界早期所有尋找HIV整合酶抑制劑的先導化合物的努力都沒有成功，先後都放棄了HIV整合酶抑制劑項目。

製藥巨頭輝瑞公司的科學家，甚至在2007年還發表了一篇論文，計算並論證了為什麼他們認為HIV整合酶是最不可能成藥的靶標。

儘管「默克製藥廠」實驗室的研發團隊也遇到了同樣的困難，但是大家沒有輕言放棄，彰顯了“捨我其誰”的豪邁。在經歷了數次失敗之後，他們終於跨過了第一道“門檻”，發現了先導化合物，藥物設計有了一個初始的模板。在注意到了流感病毒的內切核酸酶（Endonuclease）和HIV整合酶之間在生物化學方面的相似性之後，「默克製藥廠」的病毒學專家團隊建立起了酶學篩選平臺，有效模仿病毒RNA的整合過程，然後從公司的化合物精心挑選了幾百個內切核酸酶的抑制劑進行篩選。他們不僅發現了一些能抑制核酸鏈整合轉錄過程的二酮酸衍生物，而且這些二酮酸的衍生物在細胞培養中也能相當有效地抑制HIV的複製，這在當時是從零到一的關鍵性突破。

但是二酮酸衍生物不是理想的先導化合物，它們的化學穩定性不好，能與金屬離子螯合，還有生物反應活性，用現在的術語叫“缺乏類藥性”（Lackofdrug-likeproperties），公司內部也存有不少懷疑的聲音。在沒有其他選擇的情況下，「默克製藥廠」的藥物化學團隊硬著頭皮向前推進，竟然再次殺出重圍，又開創出了一片新天地。他們建立了有規律可循的構效關係，提高了先導化合物抗病毒的抑制活性，而且還找到了能取代關鍵藥效基團二酮酸的等效基團，大大提高了“類藥性”。

打開局面之後，他們很快就找到了第一個臨床候選藥物，進入了更加艱難、投入資源更多的臨床開發階段。一而再，再而三，「默克製藥廠」的前三種HIV整合酶抑制劑臨床候選藥物都出現了這樣或那樣的問題，被先後叫停。

研發團隊根據臨床試驗的信息回饋，不斷修正藥物設計，完善化合物的體內外性質，終於將第四種臨床候選藥推過了最後一道“門檻”。

2007年10月，「默克製藥廠」新藥艾生特（Isentress）通過了美國食品藥品監督管理局的鑑定，成為第一個上市的HIV整合酶抑制劑。更重要的是，2011年12月艾生特被進一步批准用於年齡2～18歲的人群的治療，給未成年患者帶來了新的希望。

 

以人為本

目前，對愛滋病毒的有效控制很大程度上仍舊局限於醫療條件好的發達國家，因為在那裡，患者有條件享受社會醫保或購買私人醫保，可以嚴格地根據醫囑用藥。但是在許多亞洲、非洲、南美洲這些發展中國家，愛滋病還在繼續蔓延，據聯合國愛滋病規劃署統計，僅2005年一年，愛滋病就奪去了300多萬人的生命，其中約60萬是兒童。2012年，全球範圍內被愛滋病毒感染的人群已高達3500萬人，主要集中在撒哈拉沙漠以南的非洲國家。

在中國，被愛滋病毒感染的人群總數雖然不多，但呈現出令人擔憂的上升趨勢，到2008年，愛滋病已成為導致中國人死亡人數最高的感染性疾病。中國的醫務人員必須努力提高民眾對愛滋病的認識，積極地控制愛滋病毒的進一步擴散。

發展中國家的愛滋病患者和政府大都無錢購買西方大藥廠（Big Pharma）的抗病毒新藥。儘管一顆膠囊或是一粒藥片的成本只有幾毛錢，但藥廠在研發過程中的投入卻是天文數字，根據最新的統計數據，開發一種新藥的耗資超過10億美元。

所以，在制定藥價時，大藥廠必須考慮其專利保護的年限以及市場的需求，以期收回成本並有盈餘。最後的藥價與藥片的生產成本基本上是無關的，只有這樣，製藥公司才有實力將大量的人力物力投入新藥研發，我們才有希望攻克那些還在威脅人類健康的癌症和其他疾病。

然而，社會輿論卻不這麼看，時常一味地指責大藥廠為了追求利潤“見死不救”，眼看著發展中國家的愛滋病人掙扎在痛苦和絕望之中。面對這個兩難的現實，「默克製藥廠」再一次以人為本，通過與社會各界的合作，努力把「克濾滿膠囊」送到非洲國家患者的手中。

早在2000年，「默克製藥廠」就開始與博茨瓦納政府聯繫，大幅度降低藥價，然後通過美國政府、當地政府、世界銀行、國際貨幣基金會（IMF）和各大私人基金會（如蓋茨基金會），將克濾滿膠囊等抗愛滋病藥物分發到非洲國家。

2001年，「默克製藥廠」還率先在包括中國在內的亞洲國家大幅度降低抗愛滋病藥物的價格，為整個人類的健康事業承擔了應盡的責任和義務。

2005年，「默克製藥廠」基金會與中國衛生部簽署了全面預防和治療愛滋病的合作項目，並結成抗愛滋病合作夥伴關系（China-MSDHIV/AIDS Partnership，簡稱C-MAP），向中國提供首期5年、共計3000萬美元的援助，用於偏遠地區愛滋病的預防與治療。“關艾計劃”響應衛生部的愛滋病防控策略，深入推廣“治療與預防同步”的理念，及時更新一線愛滋病醫生的診療知識，更好地為患者提供治療和關懷。經過多年的努力，C-MAP項目在提高一般大眾對愛滋病的認知，提升政府衛生機構防治能力，加強對愛滋病感染者的關懷，降低疾病對社區產生的社會和經濟影響等領域都取得了很大的進展，並榮獲了2011年中國民政部頒發的第六屆“中華慈善獎”，被譽為“最有影響力的慈善項目”。每一個藥物分子的價值可以用它的年銷售額來估算，但它對人類健康的貢獻卻是無法用金錢來衡量的。

製藥工業救死扶傷，是一個令人尊敬的崇高產業，也正因此，和其他產業相比，它始終處於道德標準的顯微鏡下，容不得半點“忽悠”。

造假藥、賣假藥天理難容；研發了新藥之後漫天要價、見死不救，同樣要受到社會輿論的譴責。

中國的新藥研發產業來勢迅猛，投入之多、涉及面之廣都是前所未有的。在這個快速發展的過程中，希望中國製藥界能以史為鑒，堅持以人為本，為中華民族乃至全人類的健康事業做出應有的貢獻。

2011年3月初稿於上海

2017年6月修改稿於紐澤西

 

第二章 人類與細菌的“軍備競賽”

從青黴素的工業化生產到新型複合抗生素的研發

1942年3月14日，一個被細菌感染的病人接受了美國歷史上，第一例青黴素治療。光這一個病人就用掉了全美國當時青黴素庫存的一半，而生產這些非常難得的少量青黴素的廠家就是美國-默克製藥的前身，當年的默克製藥公司。

青黴素：從弗萊明的偶然發現到「默克製藥廠」的大規模生產青黴素（Penicillin）的發現是人類生存和致病細菌（又稱病原菌）的長期鬥爭中一個非常重要的轉折點。

1928年9月28日，英國倫敦大學聖瑪莉醫學院（現屬倫敦帝國學院）細菌學教授亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）在實驗樓的地下室裡發現，他前幾天忘了加蓋子的細菌培養器皿中，長出了一種藍綠（青）色的黴菌，而在這些藍綠色的黴菌孢子的周圍，細菌的生長被抑制住了，形成了一個無菌的圓環。弗萊明教授敏銳地判斷出這些藍綠色的黴菌孢子裡一定含有某種抑制細菌生長的化學物質，他將其稱為“青黴素”。

這個很偶然的發現，引起了細菌學家們的關注，但是由於沒有實用的生產線路，包括弗萊明教授本人對青黴素的研究都曾一度中斷。

直到1938年，由英國牛津大學的霍華德·弗洛裡（Howard Florey）、恩斯特·伯利斯·錢恩（ErnstBorisChain）和諾曼·希特利（NormanHeatley）領導的團隊成功地從青黴菌裡提煉出了抗菌的化學物質——青黴素，才使得這一重要的發現造福於人類。

為此，弗萊明、錢恩和弗洛裡共同獲得了1945年諾貝爾生理學、醫學獎。

由於青黴素比當時的磺胺類藥物更加安全有效，馬上獲得了整個醫藥界的熱切關注。

但是，青黴素的進一步研發卻遇到了很大的困難，除了實驗室的小試之外，連少量生產都未能取得成功，更不用說大規模生產了。

當時的一位資深行家是這樣進行描述的：“那些該死的黴菌就像是一個壞脾氣的歌劇演員，令人難以捉摸，產率非常低，分離極為困難，提取更是要命，純化簡直是災難性的，測試也不可能令人滿意。”這可不僅僅是他一個人的看法，整個製藥界都對青黴素的工業化生產一籌莫展。

1941年底，日軍偷襲珍珠港之後，美國正式加入第二次世界大戰。到了1942年3月，由「默克製藥廠」生產的全美國的青黴素庫存僅夠治療兩個病人，根本無法滿足前線傷員救護的緊急需要。在美國政府的組織下，「默克製藥廠」與美國幾大製藥公司結為同盟，精誠合作，在很短的時間內，共同攻克了青黴素大規模工業化生產這一難題。

「默克製藥廠」採用當時最先進的浸潤式深罐發酵方法（Submerged deeptank fermentation），大大提高了青黴素的產率。

1943年，「默克製藥廠」新建成的青黴素實驗室共生產了42億個單位的青黴素。1945年，「默克製藥廠」青黴素的年產量迅速增長到了6400多億個單位，滿足了當時盟軍在第二次世界大戰的各大戰場以及美國國內的需求。

青黴素的廣泛和及時使用，大大降低了傷員的感染，加快了傷口的癒合，減少了因傷口感染而不得不進行的截肢和相關手術，使盟軍的非戰鬥減員降低了10%～15%，對反法西斯戰爭的最後勝利起到了非常重要的作用。

1933年時僅有35人的「默克製藥廠」新藥研究院（當時名為Merck Institute for Therapeutic Research）也發展為戰後擁有500多名研究人員的大型研究機構，為戰後現代化製藥的迅速發展奠定了基礎。

 

鏈黴素

從“土壤之人”威克斯曼到「默克製藥廠」的專利和技術轉移

在青黴素被發現之前，細菌感染讓人談虎色變。肢體上一個小小的創傷，經常會因為感染而不能癒合，最後只能截肢，如果不及時的話，很有可能會奪去患者的生命。

細菌的歷史比人類長很多，它們是這顆星球上的老住戶了，所以整個人類的歷史都有細菌的“親密陪伴”。但是，在農業文明之前，人類與細菌基本上還是能“和平共處”的，那時我們的祖先以狩獵、採集和遊牧為生，無定居地，人口密度很低，零星的細菌感染不可能有機會大面積地快速傳播。農耕把我們的祖先牢牢地拴在了土地上，穀物和牲畜的馴化大大提高了生產力，定居的村落逐漸發展到集鎮，人口密度越來越高，先前零星的細菌感染在高密度的人群集居地有了廣泛傳播的可能性，再碰上傳染性強的細菌，就會發展成可怕的“瘟疫”，能在很短的時間內把整個村落變成墳場，哀鴻遍野。早在公元前430年前後，就爆發過人類歷史上著名的“雅典大瘟疫”，持續了近4年，導致近半數的希臘人慘死，幾乎摧毀了希臘城邦。

因為細菌是微小的單細胞生物，用肉眼無法看見，所以人類長期以來一直被這些看不見的小東西所困擾，把“瘟疫”視為“妖魔作祟”或是“上帝懲罰”。直到1683年，荷蘭科學家列文虎克使用自己設計的單透鏡顯微鏡，在放大了約200倍之後，第一次觀察到了這些“活的小東西”（所以叫微生物），科學家們開始懷疑，就是這些“活的小東西”給人類帶來了疾病和瘟疫。其後的幾百年裡，越來越多的研究結果直接或間接地把“傳染性疾病”的起因與這些微生物聯繫在一起，把它們稱為“細菌”（Bacteria）。

19世紀末，著名的法國科學家路易·巴斯德（Louis Pasteur）和羅伯特·科赫（Robert Koch）確定無疑地證實了細菌可以導致疾病。到了20世紀初，尋找抑制和殺死致病細菌的方法和藥物已經成了醫藥研究的大熱門。

1938年，「默克製藥廠」為羅格斯大學微生物學教授塞爾曼·威克斯曼（Selman Waksman）的實驗室設立了學術基金，用於土壤微生物學（Soil microbiology）的研究。

土壤微生物學在當時還是一門新興的學科，沒有受到應有的重視，也得不到足夠的科研經費。「默克製藥廠」公司的及時投入，使得威克斯曼教授的研究可以順利進行。

1940年，威克斯曼教授的研究團隊首先發現了放線菌素（Actinomycin），根據「默克製藥廠」與羅格斯大學以及威克斯曼教授三方的合同，羅格斯大學科研基金會將威克斯曼教授的放線菌素發明專利轉讓給「默克製藥廠」，由「默克製藥廠」獨家研發，於1964年上市。

威克斯曼教授最先把這一類化合物稱為“抗生素”（Antibiotics），這個名詞很快被學術界接受，並在社會上流傳開來，成為最常用的醫藥名詞之一，婦孺皆知。

威克斯曼教授畢生從事土壤微生物學的研究，從他的實驗室裡先後發現了20多個新型抗生素，其中最著名的是1943年發現的鏈黴素（Strepto mycin）。

鏈黴素的問世引起了全世界的轟動，因為那是當時唯一能治療肺結核（Tuberculosis）的抗生素，威克斯曼教授不但因此而榮獲1952年諾貝爾生理學或醫學獎，而且還成了《時代》週刊封面人物，被譽為“土壤之人”（Man of the Soil）。

和放線菌素一樣，鏈黴素的發明專利也歸「默克製藥廠」公司所擁有，它理所當然地成為鏈黴素的獨家生產者。第二次世界大戰結束後，肺結核在很多國家開始流行，嚴重威脅著人類的健康，「默克製藥廠」生產的鏈黴素被視為“救命稻草”，給患者帶來了希望，同時也給公司帶來了巨大的利潤。但是，在世界範圍內，鏈黴素供不應求，肺結核仍在繼續蔓延，在威克斯曼教授的請求下，喬治·默克毅然決定將鏈黴素的專利權退還給羅格斯大學科研基金會，這樣一來，其他製藥公司也可以從羅格斯大學獲得許可，生產和銷售鏈黴素，共同抑制結核菌的蔓延。

戰敗的日本是當時肺結核流行最嚴重的國家，「默克製藥廠」把自己的鏈黴素生產技術傳授給了日本人，為日本戰後的復興做出了重要貢獻。

雖然「默克製藥廠」在鏈黴素的專利授權和技術轉移中沒有賺一分錢，但後來的發展卻讓「默克製藥廠」聲名鵲起，成為最受尊敬的製藥公司之一。

許多健康醫藥領域的企事業都樂意與「默克製藥廠」公司合作，他們看重的是「默克製藥廠」公司以人為本、不貪圖眼前利益的企業價值觀。

抗藥性：從進化論之必然到人類健康的新威脅

青黴素、鏈黴素等多個天然抗生素的發現，使人類在與細菌的“軍備競賽”中取得了顯著的優勢，細菌感染大多能很快被控制住，不再令人談虎色變。但好景不長，這個優勢是短暫的，人類剛剛從傳染病和瘟疫的陰影裡走出來，稍稍喘了一口氣，細菌對這些抗生素的反擊戰就已經初見成效—具有抗藥性的變異細菌被發現了。

抗藥性或耐藥性（Drug resistance）是指藥物治療疾病或改善病人症狀的效力降低。儘管抗藥的細菌給人類健康帶來了新的威脅，但這也是進化論的有力佐證。

很多人以為抗藥性是因為細菌對抗生素產生了某種針對性變異，其實這是不準確的。

根據達爾文的進化論，所有物種都在持續不斷地隨機變異，在生存環境相對穩定的情況下，一個物種內因為隨機變異而產生的不同基因類型的分佈也相對穩定，呈“動態平衡”，最適應外部環境的基因類型總是在數量上占絕對優勢，被看作“正常”物種，而其他相對劣勢的基因類型則被看作“變異”物種。一旦生存環境發生了變化，例如近年來的氣候變化，一個物種內能耐熱耐旱的基因類型相對於其他的基因類型就有了優勢，哪怕一開始只有一丁點兒。隨著時間的推移，這個能耐熱耐旱的基因類型在此物種裡所占的比例就會越來越多，逐漸被“濃縮”起來。如果氣候變化再持續下去，它最終會成為占絕對優勢的“正常”物種，這就是達爾文所說的“物競天擇，適者生存”。

一個物種，能不能在逐漸變暖的地球上生存下來，取決於這個物種內隨機變異的基數是不是足夠大，基因類型的分佈是不是足夠廣。如果基數太小，分佈不廣，能耐熱耐旱的基因類型不存在或者是達不到“可持續密度”，那麼這個物種遲早會被淘汰的。當一個物種，例如大熊貓，數量下降到一個臨界值，它的基因類型分佈就會十分有限，對於環境變化的適應性就會很差，這就是“瀕危物種”所面臨的困境。

細菌不是瀕危物種，雖然抗生素的廣泛使用給這些小東西的生存造成了很大的壓力，但是細菌的基數足夠大，基因的分佈極廣，而且各種變異的出現又非常快，絕不是幾個抗生素就能斬盡殺絕的。研究結果表明，在青黴素使用之前，對青黴素有抵抗力的細菌已經存在了，只不過在沒有使用青黴素所帶來的“自然選擇”壓力的生存環境中，它們的優勢不能體現出來，只能維持在“劣勢物種”的低水平。

青黴素來了，給沒有抵抗力的“正常”細菌帶來了滅頂之災，但是極少數有抵抗力的“劣勢”細菌活了下來，並且把這種耐藥特性遺傳給了它們的後代，產生了有抗藥性的“變異細菌”。一代又一代，隨機的變異不斷地發生著，在抗生素的巨大壓力之下，不具有抗藥性變異的細菌被無情地淘汰了，而大部分能產生抗藥性的變異則“被選擇”了。它們不斷繁衍，抗藥性越強的基因類型越是容易“被選擇”，所謂的“抗藥性”也就越來越強，給人類的生存和醫藥工作者帶來了新的挑戰。

根據歐洲疾病預防與控制中心研究人員的最新報道，目前僅在歐盟以及歐洲經濟區（EU/EEA），每年因為抗藥性細菌感染而造成的死亡人數就超過3.3萬，與此相關的醫療費用至少達15億歐元。

2013年，美國疾病預防與控制中心在《抗藥性威脅》的報告中稱，美國每年因抗藥性細菌感染而患病的人數超過200萬，其中至少有2.3萬人死亡，與其相關的直接醫療保健費用估計高達200億美元，社會生產力損失更是高達350億美元。在人口眾多的中國、印度等發展中國家，目前尚無可靠的統計數據，但是不難想像，在發展中國家裡抗藥性細菌性感染所造成的死亡人數應該遠遠高於這個數字。

全球抗生素研究與發展夥伴（The Global Antibiotic Research&Development Partnership,簡稱GARDP）2018年9月發佈新聞稱，在全球範圍內，每年因抗藥性細菌感染而造成的新生兒死亡人數就超過20萬。如何在全球範圍內有效控制抗藥性細菌感染，是一項刻不容緩的艱巨任務。

碳青黴烯：從細菌抗藥性的機制到「默克製藥廠」的新型抗生素

細菌對抗生素的耐藥性目前已知的主要有4種機制：

1.最常見的是，細菌把入侵的抗生素分解掉。例如耐藥菌產生的β-內醯胺酶（β-lactamase）能分解包括青黴素在內的β-內醯胺類抗生素的β-內醯胺環；另外，耐藥菌產生的鈍化酶（磷酸轉移酶、核酸轉移酶、乙醯轉移酶）可以使氨基糖苷類的抗生素失去抗菌活性。

2.細菌自身發生的突變，使得抗生素的作用靶點（如核酸或核蛋白）的結構發生了變化，抗菌藥物就無法或不易發揮作用，比如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌就是產生了青黴素的蛋白結合部位的某些變異，降低了藥物的活性。

3.細菌細胞膜滲透性或其他特性發生變異，使抗菌藥物無法進入其細胞內。

4.細菌的基因突變產生的外排泵系統（Effluxpumps），以主動運輸的方式將進入其細胞內的藥物排出細胞外。

以分解青黴素的β-內醯胺酶為例，早期發現的內醯胺酶效率很低，並不能很有效地分解青黴素，所以這些早期的抗藥細菌在青黴素壓力下的存活率比“正常”細菌僅僅高了一點點。這些“一點點”的隨機變異在青黴素“自然選擇”的壓力下不斷地被濃縮，被“優化”，直至產生高效率的內醯胺酶。為了制伏這些能產生β-內醯胺酶的抗藥細菌，醫藥界的科研人員開始尋找不會被β-內醯胺酶分解的新型抗生素，由「默克製藥廠」研發的亞胺培南（Imipenem）就是其中很成功的新一代“碳青黴烯”（Carbapenem）類抗生素。

從概念上講，研發耐β-內醯胺酶的新型抗生素不會很難，但各大藥廠的早期嘗試都沒有獲得成功。

 

“人算不如天算”，1976年，當各大藥企的研究人員還在不斷摸索，到處碰壁的時候，默克實驗室的科學家們從一種鏈黴菌的發酵液裡發現了一個新型的天然抗生素—塞那黴素（Thienamycin），因為化學穩定性很差，塞那黴素的結構到1979年才被確定。

科學家們發現它與青黴素很相似，也含有β-內醯胺的核心結構，但是內醯胺並環上的硫原子被碳原子取代了，另外還加進了碳碳雙（烯）鍵，所以它被定義為“碳青黴烯”類抗生素。

這些結構上的變化使得碳青黴烯很難被β-內醯胺酶分解，但保留了青黴素廣譜殺菌的特性，正是醫藥界苦苦尋找的新一代抗生素。

從進化論角度看，碳青黴烯類抗生素應該和有抗藥性的細菌一樣，也早就存在了，但從篩選技術上講，只有在抗藥性的細菌被“選擇和濃縮”了之後，能夠殺死這些細菌變異的天然碳青黴烯類抗生素才有可能被發現，因為它們反過來又被這些新型的耐藥細菌“選擇”了。

塞那黴素本身的化學穩定性不好，不易於製備和保存，也不適合於臨床應用。但是，有了這個樣板，“仿製”起來就容易多了，而且目標也明確，那就是要發明一個比塞那黴素更穩定，適合於臨床使用的碳青黴烯類抗生素。

通過一個很簡單的化學修飾，將塞那黴素支鏈上的氨基保護起來，「默克製藥廠」的科研團隊合成出了亞胺培南，這是第一個被批准用於臨床的碳青黴烯類抗生素。

從此，人類與細菌的“軍備競賽”進入了新一輪的階段。

 

愈演愈烈：從“超級細菌”的發現到“後抗生素時代”

這一次，我們學乖了。我們無法阻止抗藥性的出現，但是我們可以延緩它的發生，延長抗生素的使用期。為了延緩針對碳青黴烯有抗藥性的細菌變異被選擇和濃縮，發達國家對這些新型抗生素的使用做了非常嚴格的控制，劑量與服用期必須嚴格遵守醫囑，以保證其療效，儘量避免濫用和誤用。

但是，在大多數發展中國家，由於醫藥管理制度不健全，缺乏基礎的醫學常識教育，濫用抗生素的現象非常嚴重。到目前為止，還有很多中國老百姓，不管是什麼病，只要有頭疼腦熱，先吃幾片抗生素再說（醫院常用 頭孢菌素Cephalosporin，屬於另一種β-內醯胺類的抗菌素），這樣做的結果就是出現人們常說的“藥吃多了，不管用了”。

中國抗生素濫用的狀況到底有多嚴重？中國藥學會發佈的《2009—2011年抗菌藥臨床使用情況初步分析》顯示，在其樣本醫院中，抗菌藥物占醫院藥品總金額的年平均份額為19.3%，遠遠高於國際一般水平。

終於，在多種抗生素的持續壓力下，超級細菌還是跟我們面對面了。

超級細菌並不是單純地指某一種細菌，人們一般把對幾乎所有抗生素有抗藥性的細菌統稱為超級細菌，包括多重耐藥銅綠假單細胞菌、多重耐藥結核桿菌、泛耐藥肺炎桿菌、泛耐藥綠膿杆菌等。

這個大家族的成員還在不斷地被發現，並且越來越多。在眾多的超級細菌中，最著名的超級細菌，耐藥性金黃色葡萄球菌，這個名字太長，大家就把它簡稱為MRSA。

最早的時候，青黴素就能輕鬆搞定這種細菌，可隨著抗生素的普及，沒有抗藥性的金黃色葡萄球菌都被殺死了，剩下的都是有抵抗力的變異物種，能產生青黴素酶破壞青黴素的藥力。

發展到今天，唯一有機會對抗MRSA的只有萬古黴素（Vanco mycin）了。

後來，科學家們又在一些曾在印度接受過外科手術的病人身上發現了一種含有金屬β-內醯胺酶的超級細菌，這種細菌被命名為新德裡金屬β-內醯胺酶-1（NewDelhimetallo-β-lactamase-1，簡稱NDM-1），它與以往的耐藥菌有很大的不同，複製能力很強，

傳播速度快且容易出現基因突變，是一種非常危險的超級細菌，因此它的出現引起了醫藥界的高度關注。

2015年底，在一篇沒有多少國人注意的科學論文中，華南農業大學的科研團隊宣佈從中國的細菌裡發現了一種正在傳播的基因，取名為MCR-1，使它們能夠抵抗現有的最強大的常常是作為“最後手段”的抗生素。中國長期以來人口眾多而又密集，人畜之間的近距離接觸相對頻繁，這使中國成為新的感染性疾病的滋生地。目前中國牲畜抗生素的用量（每頭）是美國的三倍，占全國抗生素消耗總量的一半。

據信，最新發現的耐藥基因就是在中國的家豬中變異產生的。有證據顯示，含有這種基因的耐藥細菌已蔓延到了寮國和馬來西亞。有科學家表示，一旦某種超級細菌在全球蔓延開來，人類將進入“後抗生素時代”。

所謂“後抗生素災難”（Post-antibioticapocalypse）指的是“泛耐藥性”超級細菌的普遍出現使得抗生素不再有效，感染性疾病再次成為人類健康的嚴重威脅。這個說法許多年前就有人提出了，但是並沒有引起足夠的重視，在很多人的腦子裡已經淡漠了。其實它正在悄悄地降臨，而中國極有可能是後抗生素時代的主戰場之一。很多微生物學家表示，目前的情況看起來非常不妙，我們正在這場戰爭中失去陣地，所有的禍源都已各就各位，NDM-1、MRC-1等耐藥基因在全球的蔓延只是一個時間問題，也許就是今年、明年或後年，面對這場漸漸逼近的“後抗生素災難”，製藥人應該有怎樣的擔當？

論持久戰：製藥人肩負重任

你也許會問，既然具有抗藥性的細菌始終存在，與用不用抗生素無關，為什麼濫用抗生素會惡化抗藥性的問題？這主要是一個輪次的問題，細菌每隔幾小時就繁殖一代，使用抗生素越頻繁，細菌被選擇的輪次也就越多，抗藥變異的濃縮也就越快，所謂的“抗藥性”就越強。

另外，嚴格控制抗生素的使用，還能使已經有抗藥性的細菌自動退化，失去抗藥性。在抗生素的壓力下，不含有NDM-1、MRC-1等耐藥基因的細菌是劣勢物種，生存受到嚴重的威脅。

一旦它們生存的外部抗生素壓力消失，就能反客為主，重新成為優勢物種，而那些能產生β-內醯胺酶的耐藥性細菌就沒有了優勢，原來是生存的必需，現在卻成了消耗能源的累贅，它們反而成了劣勢物種，失去了競爭力，繁衍幾代之後就被邊緣化了，回到先前的以不耐藥細菌為主的自然分佈。這有點像超級大國軍備競賽中的“裁軍談判”，雙方銷毀核武器，回到常規武器，因為維持一個時刻準備著的龐大核武器庫是很消耗資源的。

可見抗生素的使用是很有講究的，要規範化。什麼情況下用，用多少，用多長時間，都應該嚴格遵照醫囑。目前「默克製藥廠」，正積極協助中國相關專業協會，支持中國更加規範地使用抗生素。

亞胺培南的上市使碳青黴烯類抗生素的研發成為醫藥界的一大熱門。為了提高亞胺培南在人體內的半衰期，延長藥效，默克又推出了亞胺培南與西司他丁（Cila司他汀類（Statins）降血脂藥物）的複合抗生素—泰能（Tienam）。作為對付抗藥性很強的“超級細菌”的重要手段，泰能是經驗性治療（醫）院中重度感染的一線用藥。

2001年，「默克製藥廠」又推出了新一代的碳青黴烯類抗生素怡萬之（Invanz，學名厄它培南［Ertapenem］），為制伏“超級細菌”提供了新的武器。

變異自始至終存在，進化永遠不會停止。

無論是“軍備競賽”還是“裁軍談判”，人類與致病細菌之間的戰爭均是一場真正意義上的“持久戰”。為了人類的健康事業，醫藥領域的科研人員始終活躍在抗生素研發的第一線，為人類的健康事業做出了不可磨滅的貢獻。

2012年12月初稿於上海

2017年7月修改稿於紐澤西

 

 

第三章 為了一個沒有河盲症的世界

從伊維菌素談以人為本的新藥研發

在「默克製藥廠」研發的眾多新藥裡，抗寄生蟲病的伊維菌素（Ivermectin）是頗具傳奇色彩的。

根據「默克製藥廠」實驗室老前輩威廉·C.坎貝爾（WilliamC.Campbell）博士的回憶：“在一個特殊的日子，1975年5月9日，一間實驗室的鼠籠裡有一隻老鼠被特意感染了蠕蟲——但不足以致病。那一天，它的食物有些變化——一些液體被摻進了它的常規食物中。這只老鼠吃了近一個星期的特殊食物，然後恢復正常飲食。大約一個星期之後，它體內的蠕蟲就不見了！”

獲獎感言：抗寄生蟲藥榮登大雅之堂

2015年，諾貝爾生理學或醫學獎頒給了美國「默克製藥廠」實驗室生物學家坎貝爾、日本微生物學家大村智以及中國科學家屠呦呦，表彰他們對發現抗寄生蟲藥物伊維菌素和青蒿素所做出的重要貢獻。

因為我寫過有關伊維菌素的研發故事，諾貝爾生理學或醫學獎公佈之後的幾天，我收到了不少詢問的微信、電話和郵件，都是問坎貝爾博士的。我很高興地告訴大家，坎貝爾博士不但是我在「默克製藥廠」的老前輩，而且也是我在威斯康辛大學的學長，我挺自

豪的。只有一位女士在電話裡弱弱地追問了一句：“那麼那個日本人是幹什麼的？”我說那位日本老先生就是一個“挖爛污泥的”。

她驚訝地說：“挖爛污泥也能得諾貝爾獎啊！”我們都笑了。

雖然是句玩笑話，但是那個排在屠呦呦和坎貝爾之間，中國人很少提及的大村智先生一輩子收集和研究土壤樣品卻是一點不假，他本人在題為“土地的華麗饋贈”的獲獎感言中就展示了他收集土壤樣品時的照片。其實，大村智不是因研究“爛污泥”而獲得諾貝爾獎的第一人，著名的鏈黴素發現人、1952年諾貝爾生理學或醫學獎得主威克斯曼就是一個不折不扣的“土壤之人”。

大村智先生在他的獲獎感言中說道：“世界上最重要的、革命性的、用途廣泛的，但相對而言，仍舊不出名的藥物之一，起源於日本的土壤裡，無論從字面上看還是從含義裡講皆是如此。伊維菌素，一種衍生自單個微生物的藥物，每年有超過2.5億人（是全日本人口的兩倍）可免費獲得，就發現於日本的土壤裡。它對於改善數億男子、婦女和兒童（主要是貧窮和貧困社區）的總體健康和福利的影響依然是無法比擬的。它打破了許多先入為主的陳舊觀念，儘管這個單一療法多年來被廣泛持續地使用，但耐藥性並未發展。

這促使它被列入世界衛生組織的‘基本藥物清單’，這是所有基本衛生系統中最重要的藥物彙編。一些國際公共衛生專家也大力推薦，將伊維菌素作為一種簡單預防和有效治療的公共衛生干預措施，在寄生蟲多發的發展中國家和地區大規模地推廣。”

“簡而言之，伊維菌素被證明是世界上最傑出的生物醫學發現之一……對全世界的動物和人類健康產生了不可估量的有益影響。”

 

伊維菌素：匪夷所思的抗寄生蟲藥

20世紀70年代初，「默克製藥廠」實驗室的研究人員與世界各地的研究機構合作，收集各種土壤樣品，從中培養、篩選和尋找抗微生物的活性物質。結果，在收集到的4萬多個土壤樣品裡，僅在一個土壤樣品的培養和篩選過程中，發現了一類全新的抗寄生蟲的化合物。這個唯一的土壤樣品是大村智所在的日本東京北裡研究所提供的，它來自靜岡地區伊藤市，是川奈海濱的高爾夫球俱樂部附近收集的單一土壤樣品。

這些樣品在被送到「默克製藥廠」實驗室之前，大村智在北裡研究所的團隊已經對它們進行了初步的篩選，並沒有發現什麼有意義的東西，所以也沒有抱太大的希望。但在「默克製藥廠」實驗室的一個實驗員將這些土壤樣品的培養液用於一些常見的寄生蟲時，奇跡出現了。他發現其中一個樣品把所有的寄生蟲殺得一乾二淨，欣喜之餘，他從盛滿培養液的燒瓶中取出幾滴，放到另一個燒瓶裡大量稀釋之後，再用於那些寄生蟲，結果還是把所有的寄生蟲殺得一乾二淨。實驗人員將這個已經稀釋過的培養液又稀釋了一次，得

到的殺蟲效果仍舊是一樣的。由欣喜轉為驚訝，這個實驗人員連續將培養液的稀釋過程重複了好幾次之後，發現它還是有很強的殺蟲效果。他把這個結果告訴了篩選的團隊，經過幾次重複之後，大家確信無疑，這個培養液裡一定存在著一些非常高效的抗寄生蟲的化學物質，他們決定做動物實驗，於是故事開頭坎貝爾博士回憶的那一幕出現了。

通過對該菌種的培養、發酵、分離和純化，「默克製藥廠」實驗室的研究人員找到了這些化學物質，將它們命名為阿維菌素（Avermectin）。阿維菌素是一些含糖的大環狀內脂類有機化合物，這個家族的不同成員對不同寄生蟲的殺蟲效果是不一樣的，它們的化學穩定性也有明顯差別，不是很理想。在深入研究的過程中，「默克製藥廠」實驗室藥物化學部的研究人員把阿維菌素家族的一員—阿維菌素-B1（Avermectin-B1）的一個碳碳雙鍵（C22=C23）通過均相催化加氫還原，一步化學反應就做成了一個集中了阿維菌素家族不同成員優點的新化合物，不但穩定性好，而且生物利用度也有提高，它就是伊維菌素。

伊維菌素是第一個“體內外殺蟲劑”（Endectocide），既能殺死體內寄生蟲，也能殺死體外寄生蟲。它的抗寄生蟲藥性之強實屬罕見，例如，每公斤體重0.001毫克的口服劑量就足以殺死狗體內的犬心絲蟲（Dirolilariaimmitis，又名Heartworm），即使

對於伊維菌素不太敏感的牛食道口線蟲（Oesophagostomumradiatum）和牛肺蠕蟲（Dictyocaulusviviparus），每公斤體重0.05毫克的口服劑量也就夠了。相比之下，其他口服藥物的用量在每公斤體重40毫克以上。伊維菌素的適用面也很廣，能有效地殺死線蠕蟲、跳蚤、蝨子等寄生蟲，每月一次用藥幾微克就可以有效地防止心臟蠕蟲對狗的侵害。

寄生蟲病在歐美發達國家的人群裡已經很少見了，但在歐美的畜牧業和寵物業，每年因寄生蟲病而造成的商業損失不下40億美元。獸用的伊維菌素上市之後，很快成為家畜和寵物抗寄生蟲的理想用藥，年銷售額接近10億美元，北裡研究所也因此獲得了可觀的利潤。

最初的菌種經發酵後，每公升培養液只能產生大約9微克的阿維菌素，經過工藝部門的不斷篩選和優化，新菌種發酵後阿維菌素的產量提高了五六個數量級。多年來，只有「默克製藥廠」擁有能產生阿維菌素的唯一菌種，直到1999年，意大利的一家實驗室才找到了第二個能產生阿維菌素的菌種，結束了「默克製藥廠」對它的壟斷。

河盲症：令人生畏的寄生蟲病

在人口眾多的第三世界國家裡，各種各樣的寄生蟲病，如熱帶的瘧疾、血吸蟲病等，依然嚴重地威脅著人民的健康。在撒哈拉沙漠以南的非洲國家裡，有一種令人生畏的寄生蟲病，因為多發於居住在河邊的人群，而且會導致患者失明，被稱為“河盲症”（Riverblindness）。

在水源奇缺的撒哈拉沙漠以南地區，部落民族一般都沿河而居，以利生息、農耕和放牧。然而，在那一帶的河水裡繁殖的黑蠅大多攜帶著一種被稱為“盤尾絲蟲”（Onchocercavolvlus）的寄生蟲蚴。在河邊作息的人被黑蠅叮咬後，盤尾絲蟲蚴便被注入體內，開始了在人體內的寄生週期。蟲蚴在患者的皮下慢慢地長大，最長的成蟲可達兩尺。它們聚集於皮下，使患者奇癢無比。

成蟲一旦進入患者的眼睛，就會引起角膜的炎症，最終導致失明。在一些發病嚴重的村落裡，50歲以上的成年人中失明的患者甚至高達60%。

在研發伊維菌素的過程中，「默克製藥廠」實驗室的科學家們注意到了伊維菌素可以有效地殺死一種與盤尾絲蟲很類似的馬的寄生蟲，進而敏銳地推斷出伊維菌素也許能殺死盤尾絲蟲，從而治癒河盲症。他們很快擬訂了進一步研究的方案，遞交給了當時主管研發的公司副總裁羅伊·瓦傑洛斯博士。單從帳面上看，這又是一樁賠本的買賣。撒哈拉沙漠以南地區集中了世界上最貧困的國家，生活條件之惡劣、物質資源之匱乏到了難以想像的地步，研發成本甚高的各大製藥公司不可能在那個地區獲得任何的利潤。但是，為了堅持以人為本，「默克製藥廠」公司還是決定做這樁賠本的買賣。帶著探索未知的好奇和症服疾病的強烈欲望，帶著救死扶傷的責任和義務，「默克製藥廠」實驗室的科學家遠赴非洲，首先在塞內加爾開始了小規模的安全評估（Safety assessment）與臨床試驗，結果非常令人鼓舞，試驗也很快擴大到馬利、加納、利比亞、查德等國。伊維菌素對於盤尾絲蟲蚴的殺傷力之強令人匪夷所思：以每公斤體重150微克的劑量，一年口服一次就足以殺滅所有的盤尾絲蟲蚴！

通過了嚴格的安全評估之後，「默克製藥廠」決定將獸用伊維菌素用於河盲症的治療。但是，由於河盲症僅發生在撒哈拉沙漠以南的非洲國家和少數拉美國家，美國沒有病例，所以河盲症不是FDA的註冊疾病，將伊維菌素用於河盲症根本就無法在美國申請報批。幸好，旅居法國的非洲移民中有少數河盲症的病例，使它成為法國醫藥管理部門的註冊疾病，於是「默克製藥廠」將人用伊維菌素（商品名改為Mectizan）在法國申報，並獲得批准。

慷慨解囊：史無前例的醫藥捐贈

新的問題又來了：如何才能將伊維菌素送到當地居民的手裡？那些國家沒有健全的醫保和公共衛生系統，很多地方連公路都沒有，有些偏僻的村寨甚至連越野車也開不進去。

儘管每年只需口服一次，但誰來為這些伊維菌素的生產和銷售買單？不管藥價定得多低，那近2000萬河盲症患者和8000萬受河盲症威脅的非洲老百姓都不可能買得起。而免費捐贈又有悖於必須依靠利潤才能有巨額資金投入新藥研發的現代製藥工業模式。面對這個兩難的選擇，從主管研發的副總裁晉升為「默克製藥廠」首席執行官的瓦傑洛斯博士說服了董事會，毅然決定向全球所有被盤尾絲蟲感染和受到感染威脅的人群無限期無償提供伊維菌素，直至河盲症這一公共健康問題得到徹底解決。

當時有很多人不理解「默克製藥廠」的這一決定，他們認為上市的製藥公司應該為它的持股人提供最高的紅利，而不應該犧牲持股人的利益來參與慈善事業，因為那是慈善機構該做的事。然而，這一舉動充分體現了「默克製藥廠」一以貫之的“以人為本”和“為社會提供更好的產品和服務”的宗旨，贏得了社會的尊重，極大地提高了默克研究人員的工作熱情和獻身精神，也使「默克製藥廠」成為有志於醫藥工業的年輕人心目中理想公司的首選，被美國《財富》雜誌連續7年評為“全球最令人敬佩的公司”。

現代製藥是一項尖端科技產業，涉及生命科學的各個領域。

優秀科技人才的聚集大大提高了「默克製藥廠」的科研水平，確立了默克在製藥界的領先地位。長期以來，「默克製藥廠」實驗室在基礎醫藥學、化學、生物技術等各個生命科學的研究領域取得了多項突破性的進展，一直被學術界的廣大同仁所推崇，享有很高的聲譽。

每年，「默克製藥廠」實驗室的研究人員都要發表相當數量的高水平學術論文，足以跟世界一流大學和研究所比肩，他們經常被邀請去大學、研究所和各種學術會議做演講。反過來，「默克製藥廠」實驗室每年也邀請許多大學和研究所的著名學科帶頭人，以及學術界年輕的後起之秀來做演講，進行學術交流。

許多原本看好學術機構的科研人才，紛紛加入「默克製藥廠」實驗室，年輕的博士畢業生和博士後，更是以加入「默克製藥廠」實驗室為榮，以至於在很長一段時間內，業界的同行不無妒忌地戲稱「默克製藥廠」實驗室擁有世界一流大學生命學科博士畢業生的首輪“選秀權”。

以人為本的精神吸引了優秀的人才，優秀的人才創造出了更優秀的科技。從長遠看，「默克製藥廠」的捐贈決定還是為它的持股人帶來了更多的利益。

功不可沒：消滅河盲症，指日可待

製藥是為了救死扶傷，祛病消災，在這個層面上，伊維菌素對提高和改善整個人類的健康狀況和生活條件的貢獻是無法用金錢來衡量的。從1988年開始，「默克製藥廠」與卡特基金會合作，在眾多志願者的參與下，持續向撒哈拉沙漠以南地區的各個非洲國家分發伊維菌素。隨後，伊維菌素的無償捐贈又擴展到拉丁美洲的安提瓜、瓜地馬拉、厄瓜多爾、委內瑞拉和哥倫比亞等國。

有鑒於在非洲國家，絲蟲病和河盲症並存，1998年「默克製藥廠」將伊維菌素捐贈項目擴展至絲蟲病的治療。截至2012年，「默克製藥廠」已為非洲、拉丁美洲及也門的11.7萬個群體捐贈了價值51億美元的伊維菌素片，並為伊維菌素捐贈項目提供了約4500萬美元的直接資金支持。

在拉丁美洲的6個流行國家中有4個國家的河盲症傳播已被控制，在5個非洲國家的9個地區的傳播也同樣被遏制，沒有新病例出現。

「默克製藥廠」公司現任總裁兼首席執行官福維澤說：“25年後，伊維菌素捐贈項目的發展勢頭依然強勁，在全世界逐步實現消除河盲症這一長期目標的過程中發揮作用，帶來改變，這是振奮人心的。我們驚歎於這一合作聯盟在保護後代免受河盲症病痛中的突出表現，河盲症會給患病者及其家人、醫療系統和當地經濟帶來災難性的後果。捐贈項目的成功表明：通過合作，我們可以成功解決世界上最棘手的健康問題，即使是容易被忽略的地區和容易被忽略的疾病。”

獨特的公私團體合作，使伊維菌素捐贈項目的實施成為可能。

這一合作的參與者包括世界衛生組織、世界銀行、全球衛生工作組、非洲盤尾絲蟲病控制項目（APOC）、美洲盤尾絲蟲病根除項目（OEPA），以及流行國家的衛生部門、非政府發展組織和當地團體。

美國前總統吉米·卡特也表示：“「默克製藥廠」的伊維菌素捐贈項目史無前例，25年來在為河盲症患者減輕病痛方面取得了重大進展。之前我們對解決非洲河盲症的預期僅是控制，但目前一些非洲國家在徹底消滅河盲症方面取得了重大進展。

在西半球，卡特中心及其合作夥伴幾乎將河盲症徹底根除。因為「默克製藥廠」的貢獻、病症流行國家的支持以及強大的合作，我們可以預見一個沒有河盲症的世界。”

每年的10月11日是世界視力日，啟動伊維菌素捐贈項目30年後的今天，「默克製藥廠」與合作夥伴共同慶祝了在消滅河盲症進程中取得的重大進展。河盲症是世界範圍內導致可預防性失明的主要原因之一。

據世界衛生組織預測，伊維菌素的無償捐贈有希望使河盲症在2020年前後從地球上絕跡，可以說是繼牛痘滅絕天花之後，人類醫藥健康史上又一個偉大的成就。

 

2011年5月初稿於紐澤西

2017年8月修改稿於紐澤西

 

第四章 遭遇“黑天鵝”的有準備之人

 

非那雄胺片和口服生髮藥柔沛的發現

原始製藥（確切地說應該是找藥）都是沒有分子靶標的。從神農嘗百草開始，一直到生命科學發展到分子水平之前，找藥都是直接針對疾病症狀的。這樣做，成功的幾率很低，因為只能做表觀的篩選而無法進行系統性的優化，基本就是碰運氣。更重要的是，在沒有動物疾病模型的情況下，直接在自己或患者身上試藥是非常危險的，傳說中的神農氏就是因為誤食“斷腸草”而客死他鄉的。

不期而終的荷爾蒙研究

現代分子生物醫學的創立，使我們在近幾十年裡對許多疾病的認識有了長足的進步，例如人體膽固醇的調控，包括膽固醇的生物合成和轉移，攝入膽固醇的吸收和代謝，以及膽固醇與心臟病之間的聯繫，等等。基於這些基礎研究的結果，以羥甲基戊二醯輔酶A還原酶（HMG-CoAreductase）為藥靶，「默克製藥廠」等幾大制藥公司先後研發出了歷史上銷售量最大的司他汀類（Statins）降血脂藥物，如舒降之，大大降低了冠狀動脈阻塞患者心梗的風險。可是，在很多情況下，在早期研究中被看好的分子藥靶要麼不能被驗證，要麼與毒性相關，甚至可能因為沒有合適的市場，而得不到進一步研發。

早在20世紀60年代中期，「默克製藥廠」實驗室的科研人員就開始了對男性荷爾蒙的研究，希望能找到治療青春期粉刺的新藥。青春期是性荷爾蒙活動的旺盛期，隨之出現的青春期粉刺多半與男性荷爾蒙的活動有關係。當時主要有兩個已知的類固醇類雄性激素

（Steroidhormones）：睾丸酮（Testosterone）和作用更強的二氫睾丸酮（Dihydrotestosterone，DHT），「默克製藥廠」的研究團隊認為，如果抑制將睾丸酮轉化為二氫睾丸酮的5-α還原酶，應該可以降低體內男性荷爾蒙的活動，也許可以抑制粉刺的生長。

基於這樣一個假設，「默克製藥廠」實驗室組成了多學科的項目團隊，一方面深入研究青春期粉刺與男性荷爾蒙活動的關係，試圖從機制原理上驗證該項目的可行性，另一方面積極尋找高活性、高選擇性的5-α還原酶的抑制劑。經過多年的努力，他們合成了相當數目的新型抑制劑，同時也建立了一整套生物測試方法，用於篩選和評估這些新型的抑制劑。更重要的是，他們還積累了大量的有關二氫睾丸酮和5-α還原酶的數據和知識。製藥項目的進展，說到底就是有關該疾病與分子靶標的知識積累。

隨著知識的不斷積累，項目團隊才有可能設計出理想的化合物。

但是，隨著項目的進展，公司意識到，給青少年使用類固醇類激素藥物是難以被社會接受的，即使研發成功，市場營銷的困難也將會很大，所以在20世紀70年代初期終止了5-α還原酶抑制劑的研究項目。

 

多米尼加的古怪病例

幾乎就在同時，遠在千里之外的加勒比海島國多米尼加發生了一件聽上去毫不相干的事情。一個來自偏遠部落的小女孩因病被送進醫院做腹腔手術，結果醫生發現“她”實際是個男孩！誰也沒想到，若干年之後，這個意外發現給5-α還原酶抑制劑的研究項目帶來了轉機，並最終促成了不止一種，而是兩種新藥的發現。

康奈爾大學醫學院和西南醫學中心的科學家們首先注意到了這個不尋常的病例，他們深入叢林，對那個偏遠部落的人群進行了幾年的跟蹤研究，發現該地區的許多男性都有類似的經歷。他們出生時外生殖器呈雌性，所以被當成女孩來撫養。但到了發育期間，他們的雄性特徵開始顯現，並長出男性外生殖器，成為男人。

1974年，康奈爾大學醫學院教授朱麗安·英珀拉托-麥金利在一個討論新生兒生理缺陷的學術會議上首次公佈了他們的研究結果。

他們發現，這些所謂的“假雙性兒童”（Pseudohermaphrodites）其實都是男孩，只是在出生時，他們的性腺（Gonads）尚未長成，所以外生殖器呈雌性，被誤認為是女孩。青春期時，他們的性腺開始發育，大多能長出男性生殖器，成為正常男人。這些在發育期“變性”的男人進入老年以後不會脫髮變成禿頭（男性型脫髮［Malepatternbaldness，簡稱MPB］），他們的前列腺相對都很小，而且老年時也不會增生。

這是一個長期生活在叢林深處的部落，與外界的接觸很有限，所以他們的遺傳基因也與外界相對隔絕。假雙性兒童的現象，很有可能是某種遺傳共性的表像。果不其然，進一步的遺傳學研究結果顯示，這些特殊的多米尼加部落男性體內二氫睾丸酮的含量大大低於正常男性的水平，因為這些部落的大多數男性有一個共同的遺傳缺陷：他們都缺少將睾丸酮轉化為二氫睾丸酮的5-α還原酶。

 

掠過天際的黑天鵝

藥物研發與所有科學研究一樣，是在探索未知的世界。但是“未知”可以被分成兩類：一類是“已知的未知”（KnownUnknown），另一類是“未知的未知”（Unknown Unknown）。

這話聽起來有點繞，下面我舉個簡單的例子，你就明白了。

某地的一個山洞裡發現了煤炭，於是有人就組織了一支勘探隊到附近別的山洞裡也去找煤炭。是不是能找到煤炭？沒有人知道，這就是已知的未知。但是他們找來找去，沒有找到煤炭，卻在另一個山洞裡意外地發現了一處古代的墓葬，有大量的陪葬品。山洞裡的古代墓葬在被發現之前就是未知的未知，所以不會有人專門去找。現在有人發現了，那就會有更多的探險隊去尋寶，這時的古代墓葬就不再是未知的未知了。

在這個例子裡，如果把煤炭和古代墓葬換過來，先發現的是古代墓葬，在尋找更多

古代墓葬的過程中意外發現了煤炭，那麼古代墓葬就是已知的未知，而煤炭則成了未知的未知，就看你的初始條件是什麼。

已知的未知有很多，嚴格來講，每一個科學家的工作都是在試圖發現某一個或幾個已知的未知。所有立項的新藥研發也是一樣，都是在尋找已知的未知，也就是說，我們知道要找什麼，有靶點，有目標，不管最後找到找不到，都屬已知的未知，這裡包括研發過程中可能出現的多種事件，例如心律紊亂、肝臟代謝酶受阻、腎功能受損等，儘管這些結果都無法預見。

因為我們事先知道這些情況有存在的可能性，並且一定會刻意去篩查，如果它們一旦發生了，項目團隊也都有應對的策略，所以它們都屬已知的未知，只是出現的幾率有大有小而已。

那麼未知的未知有多少呢？回答是“不知道”。如果知道了就不再是未知的未知，而是已知的未知了。

著名作家納西姆·塔力布在他的暢銷書《黑天鵝》裡把這種未知的未知比作“黑天鵝”，使它變成了一個時髦的術語。

在18世紀歐洲人發現澳洲大陸之前，他們見過的所有天鵝都是白色的，所以在當時歐洲人的眼中，天鵝就只能是白色的。直到歐洲人發現澳洲，在第一次看到當地的黑天鵝之後才認識到，“所有天鵝都是白色的”這個一般性結論是錯誤的。僅僅一隻黑天鵝的出現，就顛覆了前人從無數次對白天鵝的觀察中所歸納出的一般性結論，引起了人們對認知的反思——以往認為對的不等於以後總是對的。

這些黑天鵝是不可預見的，它們一旦掠過天際，便會影響巨大。

 

慧眼識珠的有準備之人

在不斷探索未知的科學領域裡，遭遇黑天鵝其實並不是太難，難的是認識黑天鵝。

牛頓是第一個被樹上掉下來的果實砸到腦袋的人嗎？不可能是，但在牛頓之前，沒有人認識到這是一隻“黑天鵝”，它揭示了一個很重要、但在當時不為人知的存在。

正在研究運動學的牛頓提出了“蘋果為什麼不往天上升，而是往地上掉”這一關鍵問題，認為有一種未知的“力”在起作用，於是我們有了劃時代的萬有引力定律。

弗萊明爵士是第一個注意到青黴菌落的周圍有個亮環的人嗎？從記載來看也不一定是，但在弗萊明之前，沒有人認識到這也是一隻“黑天鵝”，它也揭示了一個很重要、但在當時不為人知的存在。正在研究細菌學的弗萊明意識到了這些亮環應該是無菌的區域——“這些青黴菌落裡一定有些什麼奇妙的東西”，並且花了大量時間去尋找到這個“奇妙的東西”，於是我們有了突破性的抗菌新藥——青黴素。

 

1948年，美國佐治亞醫學院藥理學家雷蒙德·P.安奎斯特（RaymondP.Ahlquist）提出了一個大膽的假設，但沒想到成文投稿之後卻被一家著名的科學雜誌拒絕了，他不得不通過熟人“走後門”才在《美國生理學》雜誌上發表。他在該文中指出：如果有兩種不同的腎上腺素受體（α-受體和β-受體）存在，那麼腎上腺素與去腎上腺素之間相互矛盾的生物效應就很容易解釋了，因為它們調控不同的生物迴路。安奎斯特的這個觀點在當時實在是太顛覆了，就好像是在說“天邊飛過的那只黑鳥也許是一只天鵝”。那些看慣了“白天鵝”的同行們當然都認為他看花了眼，所以發表之後也沒人關注，以至於整整十年之後才有識貨的學者站出來說：我認為那真的就是一隻黑天鵝，值得我們去找一找。

他就是英國著名藥理學家詹姆斯·W.布萊克（JamesW.Black）爵士。

為了找到這只黑天鵝，布萊克辭去教授職位，加入英國ICI制藥公司，並成功地說服了公司領導，率隊立項研發選擇性的腎上腺素β-受體拮抗劑，這在當時還不存在。這時的“黑天鵝”其實已經不黑了，因為有了安奎斯特的大膽假設，它經歷了從未知的未知到已知的未知的關鍵性轉變。十年求索，幾度沉浮，布萊克領導的研發團隊終於找到了那只最先被安奎斯特根據一鱗半爪的實驗數據推測出來的“黑天鵝”，成功地研發出了一類創新藥物β-受體阻斷劑（β-Blocker）。這一巨大成功不但使蛋白質受體亞型成為學術界普遍接受的事實，而且布萊克本人也修成正果，榮獲1988年諾貝爾生理學或醫學獎。安奎斯特呢？好在還是有人想到了他。1976年，他與布萊克共享了拉斯克臨床醫學獎[17]。

歷史經驗告訴我們，在我們頭頂的天空上不斷飛過的各種東西裡邊，時不時就會有無人知曉的、真正的“黑天鵝”。其中有一些招搖過市，能立刻引起轟動，但還有很多悄然掠過，只給我們留下短暫的一瞥。

康乃爾大學和西南醫學中心對加勒比海島部落民“假雙性人”的遺傳學研究結果是公開發表的科學論文，每個新藥研發人員都看得到，好比一隻“黑天鵝”從鬧市的上空飛過。但是，在這個“鬧市”（新藥研發圈）裡看熱鬧的人群中，有這麼兩位識貨的行家：一位是當時「默克製藥廠」的首席科學家瓦傑洛斯博士，另一位是曾經領導「默克製藥廠」5-α還原酶抑制劑項目的科學家格倫·亞斯（GlenArth）博士。他們倆手裡拿著剛打印出來的同一篇文獻，衝出辦公室，相遇在樓道裡……

 

良性增生的前列腺

這篇有點旁門左道的遺傳學研究報道，在大多數人的眼裡，只是科學的花邊新聞，但是不久前認真研究過5-α還原酶的「默克製藥廠」的科學家們卻敏銳地意識到：5-α還原酶的抑制劑也可以降低正常人體內二氫睾丸酮的含量，也應該可以用來防止和治療老年性的良性前列腺增生（Benignprostatichyperplasia，簡稱BPH）。用類固醇類藥物給青少年治療青春期粉刺也許沒有什麼市場，但用於老年人的前列腺增生應該是沒有問題的，所以5-α還原酶抑制劑的目標不應該是青年人的粉刺，而應該是老年人的前列腺。

前列腺是男性特有的性腺器官，具有內、外雙重分泌功能的性分泌腺。作為外分泌腺，前列腺每天分泌約2毫升前列腺液，是構成精液的主要成分；作為內分泌腺，前列腺分泌的激素稱為“前列腺素”。前列腺位於膀胱底部，尿道從它的中間穿過。進入更年期後的男性，由於性激素代謝的變化，會因為不同程度腺體和（或）纖維、肌肉組織增生而造成前列腺體積增大。增生的前列腺擠壓尿道，導致一系列排尿障礙症狀，如尿頻尿急、夜尿增多、尿流細弱、尿不盡等。這些症狀嚴重影響患者的生活質量，不及時治療會導致許多嚴重的併發症（如急性尿瀦留、結石、腎積水和腎功能不全等），甚至會危及患者的生命。良性的增生大多發展緩慢，往往不會引起人們的注意，排尿障礙症狀也被認為是正常的衰老過程。

據統計，全球約有1.05億人受到影響。在50歲以上的男性人群裡，顯現出不同程度的良性前列腺增生臨床症狀的人數約占50%（每兩人中就有一個，還不包括已有增生但尚未出現臨床症狀的人群），而在80歲以上的男性人群裡，有臨床症狀的前列腺增生患者高達90%。毫不誇張地講，每個男人上了年紀，他的前列腺多多少少是要增生的。現代人的壽命越來越長，所以受前列腺增生困擾的老人也就越來越多。當時沒有有效的藥物能防治前列腺增生，重症患者必須動手術切除增生的部分，疏通尿路，所以新型有效藥物的潛在市場應該是相當大的。

非那雄胺片與口服生髮藥柔沛

將靶標鎖定在前列腺之後，「默克製藥廠」重新啟動了5-α還原酶抑制劑的研究項目。又經歷了十幾年之後，「默克製藥廠」實驗室的科研團隊終於將非那雄胺片（Proscar，藥名為非那雄胺［Finasteride］）申報FDA批准，並於1992年銷售市場，成為治療良性前列腺增生的第一個口服藥物。在臨床試驗過程中，非那雄胺片顯示的功效比預計的要好很多，它不但阻止了前列腺的增生，而且還能使已經肥大的前列腺縮小20%～25%，大大減少了手術治療的必要性。

泌尿科的醫生一開始不以為然，甚至不太情願開處方讓病人服用非那雄胺片，他們的理由是手術治療見效快，而服用非那雄胺片則需要時日；另一方面，他們不想看到手術病人的快速減少。為了打開非那雄胺片的市場，「默克製藥廠」決定直接向最終的消費者(患者)做廣告，讓他們瞭解手術治療以外的選擇和藥物治療的優缺點，

成為最終的受益者。處方藥直接面對消費者的大規模廣告宣傳在美國製藥界是首創，頗有爭議。輿論認為，製藥公司的錢應該花在新藥研發上，而不應該花在市場營銷上。但事實證明，讓消費者瞭解新藥的功效也是至關重要的，儘管非那雄胺片的上市沒有引起爆發性的轟動，但還是逐漸被患者和醫務人員所接受。

 

口服非那雄胺片改善了患者的生活質量，其處方銷售也穩步上升。

非那雄胺片治療前列腺增生的成功使「默克製藥廠」的科研人員有機會進一步研究5-α還原酶與男性型脫髮之間的聯繫。男性型脫髮是因為頭皮中的雙氫睾酮含量增加，使得毛囊逐漸萎縮，頭髮變細，頭髮數量減少。經過幾年資源的大量投入之後，第二個5-α還原酶抑製劑藥物口服生髮藥柔沛（Propecia）在1997年上市了。口服生髮藥柔沛和非那雄胺片的有效成分是相同的，只是劑型和劑量不同。在為期5年的臨床試驗裡，已開始部分脫髮的男性服用口服生髮藥柔沛後都沒有進一步脫髮，其中約66%的患者還長出了一些新的頭髮，而服用安慰劑的患者卻繼續脫髮。獨立的照片分析結果也表明，服用口服生髮藥柔沛的患者中有48%頭髮明顯增加了，另外42%則沒有繼續脫髮，效果是顯著的。

中國目前大約有1.3億的男性型脫髮患者，但是去醫院接受正規治療的還不足三成。很多患者在脫髮初期用生薑擦頭皮、防脫洗髮水等錯誤方法，錯過了最佳治療時機。通過服用口服生髮藥柔沛可降低體內雙氫睾酮濃度，服藥後3個月脫髮開始減緩，6～9個月新頭髮開始生長，1～2年可達最好療效。當然，任何藥物都有副作用。5-α還原酶抑制劑的主要副作用是少數服藥者會出現性功能減弱，個別病人甚至會出現陽痿。對於前列腺增生的老人，這個風險也許已經不再重要，但對於脫髮的青壯年，卻需要認真權衡其中的利弊。

醫學界對那些多米尼加部落人的進一步研究還發現，那裡的男性除了不脫髮和沒有前列腺增生外，到目前為止還沒有發現前列腺癌症的患者。為此，「默克製藥廠」實驗室與美國國立癌症研究院合作，開展了大規模的長期臨床試驗，研究非那雄胺片對前列腺癌的防治作用，目前尚無定論。

 

機遇垂青於有準備之人

 

非那雄胺片和口服生髮藥柔沛的發現又一次印證了著名科學家路易·巴斯德的名言：“機遇垂青於有準備之人。”20世紀60年代「默克製藥廠」實驗室對男性荷爾蒙和5-α還原酶的研究，為日後非那雄胺片的研發打下了很好的基礎，不但積累了合成這類化合物的經驗，建立了有效的酶活性生物測試方法，更重要的是，積累了有關睾丸酮、二氫睾丸

酮和5-α還原酶的知識，為尋找這個代謝途徑裡的相關藥靶做好了準備，並且密切關注這一領域裡的科研新動向。所以，到了20世紀70年代中後期，有關多米尼加“變性人”的報道及其跟蹤研究立刻引起了「默克製藥廠」科研人員的注意，他們抓住了這個貌似毫不相關、很容易被忽略的機會。

中國目前的基礎生物醫學研究尚處在起步階段，人力和物力的總投入與發達國家相比還有不小的差距，而通過獨立自主的基礎研究來發現和驗證新的藥靶投入高，週期長，很難在短時期內成為主流方向。但是，中國的醫藥界精英應該注意積累各種常見病、多發病的病理知識，密切關注全球基礎生物醫學研究的新動向和新發現，做有準備之人。

沒人能準確預測下一隻“黑天鵝”會在何時何地出現，但發現和捕捉到下一隻“黑天鵝”的人一定是有準備之人，你準備好了嗎？

 

2013年1月初稿於紐澤西

2017年10月修改稿於紐澤西

 

第五章 從後繼專利藥到更優專利藥

 

降壓藥依那普利的成功逆襲

 

新藥研發的競爭是白熱化的，原因之一是，已知可用藥的生物靶標（Drugabletargets）是有限的，一經臨床前的藥理驗證（Pharmacologicalvalidation），或是更進一步的臨床驗證（Clinicalvalidation），各大公司的研發資源就都集中在了這些有限的藥靶上了。成功希望越大、市場前景越看好的藥靶，競爭就會越激烈。就拿二肽醯肽酶-4抑制劑的研發來看，「默克製藥廠」原創的西格列汀（Sitagliptin）]成功之時，已有十多家藥廠的格列汀類的候選藥物先後進入了臨床試驗，力爭在後繼專利藥中取得領先地位。更為理想的當然是能在療效、安全性或是依從性等方面超過已經上市的專利藥，後來居上成為更優專利藥。

對跨國大藥廠來說，創新藥是首選，更優藥其次，後繼藥則是不得已的選擇。創新藥物一般可佔據市場份額的60%～80%；更優藥如果在療效、安全性或依從性方面確有優勢，一般能夠後來居上，佔據市場的主要份額（>50%）。但是療效和安全性大致相仿的後繼藥，基本上只能有10%～20%的市場份額，所以在大量的資源投入之後，如果不能爭其先，就必須求其上。20世紀70年代中後期血管緊張素轉換酶（Angiotensinconvertingenzyme，簡稱ACE）抑制劑的研發是一個很能說明問題的實例。

關於血壓的是非曲折

在1628年出版的《心臟與血液的運動》一書中，英國醫生威廉·哈維（WilliamHarvey，1578-1657）總結了前人和他自己的研究工作，提出了相對完整的血液循環理論，從此人類對於“心血管系統”的理解進入了一個新時代。過了一百多年，英國牧師斯蒂芬·海爾斯（StephenHales）於1733年首次公佈了血壓的測量方法，但是血壓測量在臨床醫學上的真正普及，則一直要到1896年基於袖帶的血壓計發明之後，從此操作變得十分簡便。

進入20世紀，隨著血壓測量數據的累積，將血壓升高作為疾病的描述也日益增多。在高血壓患者中，絕大多數是原發性的，約占95％，發病的原因還不清楚，但往往與家族病史相關，可能是環境和遺傳因素相互作用的結果。1928年，美國梅奧診所的醫生描述了一種特殊的高血壓，伴有嚴重的視網膜病症，但腎功能正常。因為患者通常在一年內因中風、心力衰竭或腎功能衰竭而導致死亡，所以它被稱為“惡性高血壓”（Malignant hypertension）。

雖然嚴重或惡性高血壓對健康的威脅很早就得到了充分的認識，但所謂的“良性”血壓升高的風險及其治療一直是有爭議的。

早在1931年，利物浦大學醫學教授約翰·海（John Hay）就認為，高血壓患者面臨的最大風險就在於我們發現了它，因為肯定會有一些傻子去設法降低它。美國著名的心臟病學家保羅·D.懷特（PaulD.White）在1937年也闡述了類似的觀點，他認為：“雖然我們確信自己能夠控制，但高血壓也許是一個重要的補償機制，不應該被隨意擾動。”查爾斯·弗裡德伯格（CharlesFriedberg）在1949年的經典教科書《心臟疾病》中指出，“患有‘輕度良性’高血壓的人不需要治療”，而當時對“輕度良性”高血壓的定義是血壓為210/100mmHg。

從20世紀50年代起，心肺醫學主流意見的大潮發生了轉向，越來越多的研究結果表明，“良性”的原發性高血壓並不是無害的。

在接下來的十幾年裡，出現了越來越多的分析報告和跟蹤研究（例如1974年美國國立衛生院心肺研究所發表的《弗雷明漢心臟研究》），積累的證據表明，“良性”高血壓也會導致心血管疾病和增加死亡的風險，在普遍的高血壓患者群中，這些風險隨著血壓的升高而逐漸增加。

與此同時，基礎醫學對於血壓調控的機理研究也逐漸深入到了分子水平，使得小分子化學介入成為可能。

 

血壓調控與化學介入

血管緊張肽原酶（Renin）是人類最早發現的蛋白酶，距今已有一百多年的歷史了。在這一百多年裡，由血管緊張肽原酶和血管緊張肽所構成的生物調控體系（Renin-angiotensinsystem，簡稱RAS或RAAS一直是基礎醫學和臨床研究的熱門領域，因為RAAS對人體的體液和電解質平衡以及血壓的調控起著決定性的作用。簡單地講，當人體內血量降低（失血）時，腎臟就會釋放血管緊張肽原酶。血管緊張肽原酶將儲存於肝臟內的血管緊張肽原（Angiotensinogen）通過分解轉變為血管緊張肽-Ⅰ（Angiotensin-I），新產生的血管緊張肽-I在肺循環（Pulmonarycirculation）過程中被血管緊張肽轉換酶（ACE）進一步轉換為血管緊張肽-Ⅱ。血管緊張肽-Ⅱ作為激動劑（Agonist）將其受體（Angiotensin-Ⅱreceptor）激活，從而引起下游一系列相應的生理變化，最終導致血管壁緊縮，血壓升高。

這是人體自我保護、保障器官供血的重要機制。

與此相反，血管舒緩激肽（Bradykinin）則通過另一類受體（Bradykininreceptor）而引起血管舒張，降低血壓，達到平衡，以避免因血壓升高而可能導致的一系列不良反應。對於高血壓患者來說，由於種種原因，例如吸煙、酗酒、肥胖、精神壓力等，他們的RAAS調控體系的平衡點發生了偏移，血壓被維持在較高的狀態下，影響了正常的生活，增加了心梗、腦梗等突發性病變的風險。

長期以來，各大藥廠的研究人員一直致力於尋找能干預RAAS調控體系的小分子，通過阻斷或促進其中的某個環節而降低血壓，建立新的調控平衡。值得注意的是，血管舒緩激肽與血管緊張肽一樣，主要也是在肺循環的過程中被血管緊張肽轉換酶ACE分解的，由此不難得出結論，血管緊張肽轉換酶對血壓調控起著非常重要的作用，而血管緊張肽轉換酶抑制劑（ACE inhibitor）就是20世紀80年代從RAAS體系中研發出來的第一類高效降壓藥——普利類降壓藥。

1981年4月，施貴寶製藥在各大藥廠的ACE抑制劑項目的競爭中脫穎而出，將第一個普利類降壓藥卡托普利（Captopril，商用名Capoten）推上了市場，開啟了RAAS體系藥物研發的新時代。在隨後的十幾年裡，又有十多個普利類的降壓藥陸續上市，可見醫藥界對ACE抑制劑研發的投入之多，競爭之激烈。

 

卡托普利與藥物設計

卡托普利的成功給藥物化學帶來了實質性的進步，以化學結構為基礎的新藥設計（Structure-baseddrugdesign）從此進入主流，成為應用最普遍的藥物化學方法之一。

20世紀70年代初，巴西科學家從美洲洞蛇（Bothrops jararaca）的毒液中發現了一組多肽，能夠增強血管舒緩激肽的功效，被命名為“血管舒緩激肽增強因子”（Bradykininpotentiatingfactor，簡稱BPF)。

劍橋大學的進一步研究表明，BPF能抑制從血管緊張肽-Ⅰ到血管緊張肽-Ⅱ的轉化，正是血管緊張肽轉換酶的抑制劑。這一重要的發現，給原來無從下手的藥物化學家們提供了一個出發點。

但是如何把這些因為藥代動力學性質不佳而不能開發成口服藥物的多肽分子轉化為可開發的化學小分子，在當時是一個十分前沿的課題。

施貴寶製藥研究團隊以這些天然的多肽類ACE抑制劑為起點，採用當時很先進的定位突變（Site-directedmutagenesis）生物技術，仔細研究了BPF的構效關係（Structure-activityrelationship，簡稱SAR）。他們發現這些多肽C末端的脯氨酸殘基對ACE的抑制活性非常重要，是一個不可缺少的“藥效基團”（Pharmacophore），以這個脯氨酸殘基為核心，施貴寶製藥團隊合成了2000多個衍生物，通過生物測試，他們發現在脯氨酸附近引入巰基（Thiolgroup，或-SH）能進一步提高化合物對ACE的抑制活性。在巰基和脯氨酸殘基這兩個結構單元的基礎上，他們找到了高效率的ACE抑制劑，成功地設計出了卡托普利（見圖5-1）。

 

圖5-1卡托普利

 

在整個研發過程中，施貴寶的團隊把化合物結構單元放在首位，通過對藥效基團的定位（Pharmacophoremapping）建立構效關係，逐步向高效率的ACE抑制劑靠攏，直至最後成功地設計出卡托普利(化學合成的降血壓藥)。

這是第一個以化學結構為基礎的新藥設計的成功例子，從那以後，這種先進的思想方法得到了廣大藥物化學家的接受，成為現代藥物化學的主流。

伊納普利與更優藥物

“成也蕭何，敗也蕭何。”關鍵性的巰基給卡托普利帶來的對血管緊張肽轉化酶的高效抑制，使施貴寶占得了開發普利類藥物的先機；但是，巰基也給卡托普利帶來了與其相關的副作用，給其他藥廠後繼藥的研發留下了提高的空間。

面對施貴寶在ACE抑制劑研發方面的領先局面，「默克製藥廠」實驗室的研究人員一直密切地關注著卡托普利的研發，尤其是其臨床試驗的結果。含巰基的卡托普利化學結構一經發表，「默克製藥廠」實驗室的課題組立刻進行了深入細緻的剖析。基於從其他項目得來的類似經驗，大家認為巰基很有可能造成三種類型的副作用：白血球降低、皮膚疹和影響味覺。於是，「默克製藥廠」的課題組把設計不含巰基的ACE抑制劑作為新的目標，力爭研發出同樣高效，但更安全、副作用更小的普利類新藥，成為更優專利藥。

說起來容易做起來難。

施貴寶的ACE抑制劑的構效關係已經顯示，巰基是卡托普利與ACE結合的主要官能團，置換巰基會大大減少該化合物與ACE的結合能，喪失抑制功效。反應過渡態機理研究結果表明，ACE是一種金屬蛋白酶（Metalloprotease），鋅離子參與了它所催化的分解反應，而巰基則是已知的很強的鋅離子鍵合基團，正是這兩者的結合有效地抑制了ACE的催化活性。那麼，有沒有不含硫的鋅離子鍵合基團呢？答案是肯定的。

可是將這些已知的鋅離子鍵合基團引進分子之後，對ACE的抑制活性不夠強，效果不理想。

就在「默克製藥廠」實驗室的研究人員積極尋找其他鋅離子鍵合基團時，卡托普利的臨床研究報告公佈了。卡托普利的降壓效果很好，但在高劑量時果然出現了一些副作用。部分高血壓患者服用卡托普利後會出現白血球降低和皮膚疹，還有一部分患者的味覺受到影響，嚴重時甚至會暫時失去味覺。

這些副作用決定了卡托普利只能服用較低的劑量。

另外，卡托普利的藥代動力學參數也不夠理想，尤其是半衰期較短，患者每日必須服藥2～3次，給長期服用造成相當大的不便。這些預料之中的結果增強了「默克製藥廠」管理層和研究團隊的信心，他們投入了更多的資源，終於在一年多的時間裡，找到了一種新型的組合。

 

在先導化合物的優化過程中，「默克製藥廠」實驗室的研究團隊發現，雖然用羧基直接取代巰基的效果不佳，但羧基和苯乙基的組合效果卻很好，這就是後來的“依那普利拉”（Enalaprilat，見圖5-2）。

進一步的研究顯示，依那普利拉對ACE的抑制活性（Ki為0.2nmol/L）雖好，但口服生物利用度（Oralbioavailability，或F%）很低，半衰期僅為1.3小時。為了趕超卡托普利，「默克製藥廠」的團隊應用了“前體藥”（Pro-drug）的概念，將依那普利拉的羧

基轉化為乙酯，成功地研發出了第二個在美國被批准使用的ACE抑制劑——依那普利（Enalapril，商用名Vasotec，見圖5-2）。

圖5-2依那普利拉（R＝H），依那普利（R＝Et）

依那普利本身的活性並不高，必須經肝臟的酯酶水解後才能產生高活性的二羧酸依那普利，即依那普利拉。依那普利口服後吸收迅速，生物利用度約60%（不受食物影響），雖然依那普利在１小時內達到血漿峰值濃度，但依那普利拉則需3～4小時才能達到血漿峰值濃度。依那普利拉與ACE的結合非常緊密，因此血漿半衰期約為11小時，非常適合每日一次的服藥間隔。除了普利類藥物共有的一些輕微的副作用（如乾咳）外，依那普利即使在高劑量服用時也沒有發現白血球降低、皮膚疹和喪失味覺這些卡托普利特有的副作用，達到了預期的目標。

由於上述優點，依那普利在1985年12月被批准上市以後，銷售額迅速而又穩步地上升。儘管比卡托普利晚了4年半，但它很快就在全球範圍內超越卡托普利，成為ACE抑制劑降壓藥的首選。到了1988年，依那普利已經成為「默克製藥廠」史上第一個年銷售額超過10億美元的大藥。

從依那普利的成功逆襲可以看出，要在競爭白熱化的新藥研發領域取得成功，除了要有敏銳前瞻的眼光，能夠從基礎醫學研究的最新進展中發現可以用藥的靶標外，還必須知己知彼，善於從競爭者已知的臨床試驗新藥，或者已經批准上市的專利藥裡找到提高和優化的空間，爭取後來居上。

依那普利取得了巨大的成功，但它不是完美的，高血壓的治療並沒有就此止步不前。前面提到，維持一定的血壓是至關重要的，所以在RAAS調控體系中，有許多回饋的迴路和補償機制。

僅靠抑制ACE的活性，仍然不能有效地治療不同類型的嚴重高血壓患者。2000年，全球範圍內仍有將近10億人患有高血壓，其中發達國家約占3.3億，發展中國家約占6.4億。在成年人中，高血壓患者的比例更是高達26%（每4人中就有1個患者），其中男性的比例略高於女性。

美國疾病預防與控制中心最新的調查數據顯示，美國的成年人中高血壓患者大約有7500萬，占32%。2014年，美國以高血壓為主要原因的死亡人數超過41萬，每天就有大約1000人死亡。

2004年10月發佈的《中國居民營養與健康現狀》調查結果顯示，我國18歲及以上居民高血壓患病率為18.8%，估計全國患病人數超過1.6億。雖然患病率略低於發達國家，但上升趨勢明顯，與1991年相比，患病率上升了31%，患病人數增加約7000多萬人。到了2011年，《北京健康白皮書》顯示，北京市18～79歲的常住居民中，高血壓患病率為33.8%，其中18～30歲男性為18.4%（每5人中有1人），30～40歲男性為31.1%（每3人中有1人），

40至50歲男性已接近50%（每2人中就有1人），40～50歲的女性患者亦高達30%。因此提高對高血壓病的認識，對早期預防和及時治療有著極其重要的意義。

在一項大規模的薈萃分析中，血壓升高與心血管事件風險之間清楚地顯示了持續的、一致的和獨立的相關性。該分析包括了100萬名40～89歲、無心血管病史的高血壓患者，平均數據跨度達12.7年（共1270萬人年），其中大約有5.6萬例死於心血管性疾病（1.2萬例中風、3.4萬例缺血性心臟病和1萬例其他心血管病），其他死亡人數為6.6萬人。根據此項分析結果，美國高血壓預防、檢測、評估和治療聯合委員會在2003年重新定義了高血壓的臨床診斷標準。2017年，美國心臟協會再一次降低了（門診測量）高血壓的指標。

根據最近公佈的指南，正常血壓的標準不變，收縮壓小於120mmHg，舒張壓小於80mmHg。成人警戒區被稱為“血壓升高”，最高收縮壓被削減至120～129mmHg，而收縮壓在130～139mmHg之間，或舒張壓在80～90mmHg之間為“1級高血壓”，達到或超過140/90mmHg為2級高血壓。

只要還有高血壓患者得不到有效的治療，降壓藥的研發就不會停止。在繼續深入研究RAAS血壓調控體系的過程中，「默克製藥廠」又相繼把新一代的降壓藥科素亞（Cozaar）與海捷亞（Hyzaar）推上了市場。

似曾相識的新藥設計

血管緊張肽轉換酶抑制劑的成功，說明了血管緊張肽-Ⅱ確實是引起血壓升高的主要原因之一，它可以激活其受體，從而引起一系列相應的生理反應，最終導致血壓升高。因此人們很自然地想到了直接用血管緊張肽-Ⅱ受體的拮抗劑（A-Ⅱreceptor antagonist）來抑制該受體的活性，應該可以起到降低血壓的作用。在RAAS血壓調控體系中，血管緊張肽-Ⅱ受體是依那普利下遊的靶標，降壓的機制更直接，效果也應該更顯著。

雖然選擇性的血管緊張肽-Ⅱ受體拮抗劑的研發在20世紀70年代末被普遍看好，但是具體立項卻有相當大的困難。當時的情況非常類似於在開髮卡托普利時發現“血管舒緩激肽增強因子”的階段，只有一個被稱為“肌丙抗增壓素”（Saralasin）的多肽對血管緊張肽-Ⅱ受體有一定的拮抗作用，沒有適合的小分子作為藥物化學的先導化合物。直到1982年，日本武田製藥發表了兩項專利，揭示了兩種非肽類小分子血管緊張肽-Ⅱ受體拮抗劑，但是活性很弱。

杜邦製藥的科研人員對血管緊張肽-Ⅱ進行了仔細的構象分析，他們通過二維核磁共振構建了分子的三維構象，再把武田制藥的小分子結構與這個三維構象做重疊比較，找到了武田結構的欠缺，然後對它們進行改造，使它們更接近血管緊張肽-Ⅱ的空間構象。這是一項很艱難的工作，在看似理性的方法論中有相當比例的經驗工作、化學修飾和生物測試，工作量超過50人年。

最終，他們找到了第一個有口服活性的血管緊張肽-Ⅱ受體拮抗劑——氯沙坦（Losartan）。更有意思的是，這個拮抗劑僅在一種類型的檢測中表現出活性，而在另一種類型中則沒有。相反，其他公司報道的拮抗劑卻顯示出了相反的活性，拮抗第二種類型的檢測，而不是第一種。相比之下，肌丙抗增壓素在兩種分析中都有一定的活性。因此，幾個不同的科研小組得出了相同的結論：很可能存在兩種不同的血管緊張肽-Ⅱ受體亞型，調節血壓的功能主要來自其中的一個亞型，而且正好就是氯沙坦選擇拮抗的那個亞型！ 

「默克製藥廠」從杜邦製藥接手了氯沙坦的開發，經過臨床試驗後，在1995年把新一代的降壓藥氯沙坦（商品名科素亞）推上了市場，而海捷亞則是科素亞與利尿型降壓藥氫氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）的複方製劑，雙管齊下，效果更佳。

研發出療效更好、更安全的更優專利藥，首先獲益的應該是患者，他們的病情能夠得到更好的治療，他們的生活質量會進一步提高，然後才是製藥公司。

2011年10月初稿於紐澤西

2017年11月修改稿於紐澤西

 

 

第六章 當“頭號殺手”遇上“頭號大藥”

從膽固醇假說到他汀4S經典

仔細看一下這三個化學結構式。

圖6-1辛伐他汀（Simvastatin）、洛伐他汀和辛伐他汀化學結構式，看出區別來了嗎？

這三個化合物都跟膽固醇（Cholesterol）有關係。化合物1叫辛伐他汀（Simvastatin）（Meva司他汀類（Statins）降血脂藥物），是一個天然產物；化合物2叫洛伐他汀（Lova司他汀類（Statins）降血脂藥物），也是一個天然產物；化合物3叫辛伐他汀（Simva司他汀類（Statins）降血脂藥物），是洛伐他汀的人工衍生物。它們之間的區別就是一個甲基，這是以碳原子為骨架的有機化合物的最小結構單元。然而，就是這個看似無足輕重、幾乎可以被忽略的變化，給這三個化合物帶來了截然不同的命運。

魏爾嘯大膽立說

近年來，膽固醇的名聲是越來越壞了。高膽固醇已經成了亞健康的代名詞。超市的貨架上擺滿了印著“不含膽固醇”字樣的各種食品，連普通老百姓都知道“高密度”與“低密度”的區別：前者是“好”膽固醇，而後者是“壞”膽固醇，越少越好。

其實，這觀念對膽固醇來說，挺冤枉的。

相傳，這個現在家喻戶曉的油脂性化學物質最早是由法國化學家塞爾（Salle）在1769年從膽石（Gallstones）中發現的，但是到了1815年才有正式的文獻記載，被法國化學家謝瑞爾（Chevreul）命名為“膽固醇”。膽固醇是哺乳類動物細胞膜的基本結構單元之一，對細胞膜的通透性和流動性起著非常重要的作用；膽固醇也是生物合成各種類固醇類激素、膽汁酸（Bileacids）以及維生素D的前體。

人體內膽固醇相對含量最高的器官是大腦，傳遞信息的神經細胞膜的結構與功能都與膽固醇密切相關。毫不誇張地講，膽固醇是人和動物體內非常重要且必不可少的化學物質。

在正常情況下，一個成年人體內膽固醇的總量在35克左右，分外源性和內源性兩種。

外源性膽固醇來自食物，每天的攝入量一般在200毫克～300毫克（素食者低於此量）；內源性膽固醇則是在肝臟中生物合成，每天大約有1000毫克。

食物裡的膽固醇一般不容易被吸收，即便有少量被吸收了，它還是會對內源性膽固醇的生物合成產生抑制作用，從而維持體內膽固醇總量的相對穩定，所以從食物中攝取的膽固醇對人體內膽固醇的總量以及血液裡的游離膽固醇濃度的影響都不大，這就是調節飲食對降低膽固醇的作用一般都不大的原因。

膽固醇與冠狀動脈硬化和瘀塞之間的聯繫很早就引起了醫學界的注意，1856年德國病理學家魏爾嘯（Virchow）就提出了冠狀動脈阻塞的“膽固醇假說”（Cholesterolhypothesis），根據病理解剖的發現，魏爾嘯認為血液裡的游離膽固醇在動脈血管壁上的沉積是造成動脈血管硬化和冠狀動脈阻塞的直接原因。這是一個超越時代的大膽假設，一直到100年後的1956年，「默克製藥廠」實驗室的研究人員從酵母菌的提取物中分離出了羥甲戊酸（Mevalonicacid），隨後又證實了甲羥戊酸是膽固醇生物合成的中間產物，基礎醫學對於膽固醇代謝和調控的研究才進入一個新的時代。其後的幾十年間，人們對膽固醇的生物合成和轉移的研究，對攝入膽固醇的吸收和代謝的認識都有了長足的進步，膽固醇與冠狀動脈阻塞之間的聯繫

也從一個原始的假說逐步上升為醫學界普遍接受的理論。

 

遠藤章咬定青山

1959年，德國馬普研究所的研究人員發現了在膽固醇生物合成中起重要作用的物質——羥甲基戊二醯輔酶A還原酶（HMG-CoAreductase）。

內源性膽固醇是在肝臟中由乙酸經26步酶催化的生物反應合成的，其決速步驟就是由羥甲基戊二醯輔酶A還原酶催化的，從羥甲基戊二醯輔酶A（HMG-CoA）到甲羥戊酸根（Mevalonate）的轉化。

當外源性膽固醇降低時，羥甲基戊二醯輔酶A還原酶的表達和活性就會增強，在肝臟內合成更多的內源性膽固醇，以彌補不足。

可見要降低血液裡的膽固醇含量，單靠改變飲食結構、降低攝入量是不夠的。於是，世界各地的科學家們，開始積極地尋找羥甲基戊二醯輔酶A還原酶的抑制劑。

到哪裡去找這種酶的抑制劑呢？日本生物化學家遠藤章（AkiraEndo）想到了一個好主意。在自然界裡，有很多微生物的生長是依賴於膽固醇和類萜化合物的。對於這類微生物來說，膽固醇的生物合成是它們的生命線，而抑制羥甲基戊二醯輔酶A還原酶的活性對它們則是致命的。遠藤認為，自然界裡一定存在著另一些微生物，它們在生存競爭中以抑制羥甲基戊二醯輔酶A還原酶的活性為目標，用“化學武器”去攻擊那些依賴膽固醇的微生物，成為它們的剋星，而這種“化學武器”很有可能就是天然的羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑。

大自然無奇不有，我們應該從哪裡下手呢？抱著這個堅定的信念，憑藉他和同行們對於不同微生物的充分瞭解，遠藤領導日本三共製藥公司的團隊用了兩年多的時間，辛辛苦苦地篩選了6000多種不同的微生物。

1973年，他們終於從桔青黴菌（Penicilliumcitrinum）中找到了第一個天然的羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑——辛伐他汀（Simvastatin）口服降血脂藥物。這是一個劃時代的發現，是人類症服其“第一殺手”冠狀動脈阻塞最重要的里程碑之一，遠藤章因此獲得了2006年日本國際獎和2008年拉斯克臨床醫學研究獎。

遠藤章三共團隊的新發現引起了製藥界同行的極大興趣，尋找天然的羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑立刻成了新藥研發的大熱門。1978年，「默克製藥廠」實驗室的科研團隊依樣畫葫蘆，在篩選了5000多個發酵提取物的樣品後，從土曲黴菌（Aspergillusterreus）中分離出了一個幾乎與辛伐他汀（Simvastatin）完全一樣的天然產物——洛伐他汀。兩者唯一的區別是，洛伐他汀的3號位上多了一個甲基。不難想像，與辛伐他汀（Simvastatin）一樣，洛伐他汀也是一個高效的羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑(降血脂藥物)。

經過臨床前的藥效研究（Efficacystudy）和安全評估之後，三共製藥率先開始了辛伐他汀（Simvastatin）的臨床試驗，「默克製藥廠」的洛伐他汀緊隨其後。但好景不長，1980年，辛伐他汀（Simvastatin）的厄運降臨了，一直進展順利的臨床試驗嘎然而止了。

「默克製藥廠」撥雲見日儘管沒有正式發表的研究報告，但來自三共製藥的內部消息顯示，在為期15周的動物安全評估試驗中，長期服用高劑量辛伐他汀（Simvastatin）的實驗用狗患惡性癌症的比例升高。其實任何東西吃多了都可能會有問題，頭疼腰酸等各種輕微的副作用，幾乎每個藥都有，關鍵是看它有多大的安全指數。即使是血壓升高、肝功能異常等比較嚴重的副作用，只要它們是可逆的，即停藥後可在短期內恢復正常，沒有後遺症，還是可以在足夠的安全指數下謹慎處理的。但是癌症就不一樣了，首先它不可逆，其次它威脅生命。假設長期服用劑量為每公斤體重100毫克時狗患癌症的比例增長了10%，你願意冒這個風險嗎？三共製藥不願意，藥檢機構也不可能批准通過，所以只能停止臨床試驗。

消息傳到「默克製藥廠」，化學結構上只多了一個甲基的洛伐他汀的開發也無法繼續了，因為人們自然而然會推斷：兩者的化學結構和生物活性都如此相近，估計毒性也差不到哪裡去。為了這件事，時任「默克製藥廠」新藥研究院主席、資深副總裁的瓦傑洛斯博士幾次親自前往日本，試圖與三共製藥聯手，共享資源，共同研究美伐他汀的毒理，但是都被三共製藥婉拒了。在「默克製藥廠」內部，上上下下對他汀類藥物的前景也不樂觀。是整個他汀類藥物出了問題，還是只有個別的他汀有問題？

科研需要直覺，但更需要數據。

直覺告訴我們，洛伐他汀很可能有類似於辛伐他汀（Simvastatin）的毒性，但是我們必須拿出有說服力的數據。停止了臨床試驗後，「默克製藥廠」又重新審定了洛伐他汀的安全評估結果，在繼續進行長期和嚴格的毒性試驗的同時，開始尋找結構上不同於這兩個他汀的新型化合物。

值得慶倖的是，為期兩年高劑量的動物毒性試驗沒有發現洛伐他汀有任何致癌的跡象，經各方專家的諮詢和評審通過，洛伐他汀的臨床試驗於1983年底重新啟動。數據結果顯示，洛伐他汀對人體也是安全的，它說明了抑制羥甲基戊二醯輔酶A還原酶本身儘管在高劑量時也有可能產生一些副作用，例如極少部分患者會出現肝功能的變化、肌肉的疼痛和痙攣等，但是不會致癌，美伐他汀的致癌性只是個例，就因為它缺了一個關鍵性的甲基。

1987年，洛伐他汀經FDA批准成為第一個上市的他汀類藥物，獲得了巨大成功。

這個小小的甲基，不但挽救了洛伐他汀，也挽救了整個他汀類藥物，使之成為歷史上的“頭號大藥”——銷售金額最大的處方藥物，因為他汀類藥物所面對的是人類健康的“頭號殺手”——冠狀動脈阻塞。

冠狀動脈阻塞潛滋暗長

心臟是人體的重要器官，它的作用就好比是一個永不停息的泵，隨著心肌的每次收縮將攜帶氧氣和營養物質的血液經主動脈輸送到全身，以供各器官和組織細胞代謝需要。那麼，心臟自身的氧氣和營養又如何得到呢？當然也是從心臟得到的。原來，在主動脈的根部分出了一條支脈，繞了一個小彎後回到心臟，那就是負責心臟本身供血的動脈，它的彎形如冠，所以被稱為冠狀動脈。

由於脂質代謝不正常，血液中的脂質沉積在原本光滑的動脈內膜上，形成一些類似粥樣物質的白色斑塊，造成動脈的硬化和淤塞，稱為動脈粥樣硬化病變。這樣的病變如果發生在冠狀動脈裡，那就成了冠狀動脈性心臟病（簡稱“冠狀動脈阻塞”）。

因為冠狀動脈的硬化和淤塞是一個很緩慢的過程，也沒有特徵性的臨床表現，所以早期診斷很困難，除非做高分辨率的心血管造影，否則不會被發現。對於大多數老年人來說，由於肢體功能的（正常）下降，大運動量的體力活動逐步減少，對心臟功能的要求也逐年降低，即使在心臟本身供血不足的情況下仍能維持正常的生活起居。有不少病例顯示，冠狀動脈阻塞患者的冠狀動脈淤塞高達90%以上，真可說已經是“命懸一線”，但仍然無明顯特異性症狀，偶發的胸悶氣短被認為是正常衰老的一部分。正因為如此，冠狀動脈阻塞潛在的危險在沒有提防的情況下不斷地滋長。

由於長期供血不足，冠狀動脈阻塞患者的心肌已經變得很脆弱，承受力大大降低，一些原本習以為常的活動，例如挪動家具、排便、看緊張的球賽、喝酒、受驚嚇等，都會在瞬間超出供血不足的心臟的負荷。

沉積在冠狀動脈內壁上的粥樣斑塊大多數是穩定的，但是也有一些是不穩定的“易損斑塊”，在心肌活動異常時這些易損斑塊有可能會脫落下來，阻塞血管，引起心肌梗死，在很多情況下是致命的。

心梗的直接原因是動脈血管的老化和阻塞，而動脈血管老化和阻塞最主要的危險因素之一就是高膽固醇。

舒降之打造經典

在進行洛伐他汀臨床試驗的同時，「默克製藥廠」實驗室的科學家們毫不放鬆，又找到了一個更加安全有效的羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑，這便是後來的辛伐他汀（化合物3）。辛伐他汀與洛伐他汀的差別在於：又多了一個甲基。

有了辛伐他汀（Simvastatin）的先例，人們自然會問：在洛伐他汀上加了一個甲基之後會不會引起一些新的副作用？所以辛伐他汀的藥效和安全評估必須全部從頭來過，不得有一點馬虎。實驗數據顯示，辛伐他汀是一個功能強大的降膽固醇藥物，最高可降低低密度脂蛋白（LDL）50％。其劑量為5～80毫克，對於高密度脂蛋白（HDL）及甘油三酯的水平沒有實質性的影響。除了他汀類藥物對極少數患者的一些常見的副作用外，辛伐他汀是一個安全且更有效的降膽固醇新藥，於1991年底獲得FDA的上市批文，中文商品名為“舒降之”（Zocor）。

他汀類藥物能有效地降低人體血液裡的游離膽固醇濃度，但游離膽固醇只是一個生物標記物（Biomarker）。魏爾嘯160年前的“膽固醇假說”能不能成立？他汀類藥物到底能不能減少冠狀動脈阻塞的發病率呢？

1994年，「默克製藥廠」公佈了著名的“4S”臨床研究結果，為他汀類藥物的普遍應用提供了極具說服力的科學依據。該臨床研究項目的全稱為“斯堪的納維亞辛伐他汀存活率研究”（Scandinaviasimva司他汀類（Statins）降血脂藥物survivalstudy，簡稱4S），為期5年，跟蹤了斯堪的納維亞地區（瑞典、挪威、丹麥等北歐國家）的冠狀動脈阻塞患者共4444人。結果顯示，服用辛伐他汀的患者血液裡的游離膽固醇含量平均降低了35%，更重要的是，與對照組相比，可能的心梗死亡率降低了42%，首次為“膽固醇假說”提供了最直接的實驗數據，成為冠狀動脈阻塞臨床研究領域裡的經典。基於“4S”臨床研究結果，醫學界普遍認為，長期服用他汀類藥物，可以大大降低冠狀動脈阻塞患者心梗或者腦梗的風險，延年益壽。中老年人即使未患冠狀動脈阻塞，如果血液裡游離膽固醇的濃度偏高，也應該服用他汀類藥物，減少或延緩心血管的硬化和阻塞，提高生活質量。正因為如此，能有效抑制內源性膽固醇合成的他汀類降膽固醇藥物很快成為歷史上的“頭號大藥”，這一類藥物的全球年銷售總額高達數百億美元。

一個小小的甲基，可以把辛伐他汀（Simvastatin）打入冷宮；同樣是一個小小的甲基，也可以使辛伐他汀（舒降之）成為預防和治療冠狀動脈阻塞的經典。遺憾的是，我們目前還無法預測，哪一個甲基（或是任何其他基團）會帶來毒性或者副作用，哪一個甲基能提高安全系數或者藥效。

我們不能輕信那些看似無關緊要的修飾和改動，安全評估報告可能要潑你一頭冷水；我們也不能放棄幾乎相同的衍生物，藥效研究的結果也許會給你一個驚喜。我們必須用數據來說話。

益適純 一波四折

不難想像，由於他汀的巨大成功，在20世紀80年代末期，降膽固醇藥物的研究成了各大製藥公司的熱門。

同在紐澤西州，距離「默克製藥廠」實驗室不遠的先靈葆雅製藥公司（2009年被「默克製藥廠」兼併）當然也不例外，他們鎖定了冠狀動脈阻塞研究領域的另一個熱門靶點——乙醯輔酶A膽固醇醯基轉移酶（Acyl-CoAcholesterolacyltransferase，簡稱ACAT）。

當時有文獻報道認為，對ACAT的抑制能阻止胃腸道對外源性膽固醇的吸收，從而與抑制內源性膽固醇合成的他汀類藥物起到互補的作用。

先靈葆雅的ACAT抑制劑項目在啟動後馬上就遇到了麻煩。

團隊科研人員精心設計出來的在紙面上看起來很合理的新型化合物在一輪又一輪的生物測試中都沒有呈現出預期的生物活性，令人失望。一個有心的實驗員，把本來應該丟進廢料桶的副產物分離純化之後送去做了測試，意想不到的轉機出現了。這個產率不到5%的副產物不僅在體外生物測試中顯示出了相當的活性，而且在高劑量的動物模型中也有一定的藥效。

如果說測試一個非設計的副產物已經是小機率事件，那麼這個副產物不但有體外的生物活性，而且還有動物模型中的藥效，就是小之又小的機率了。

先導化合物被意外地發現了。以這個有活性的副產物作為模板，研究人員接著一輪一輪地設計新的化合物，試圖優化這個先導化合物。雖然這些新化合物對ACAT的抑制活性越來越高，但是在動物模型實驗中的效果（膽固醇下降）不見有什麼增強，停留在30%左右，遠遠低於適合臨床開發的要求。在這樣的情況下，公司高層慎重地評審了這個項目，認為該靶點與膽固醇的吸收沒什麼相關性，決定停止ACAT抑制劑項目，將有限的資源投入其他更有希望的項目上。公司的決定是正確的，後來的研究結果也證實了ACAT與膽固醇的吸收確實沒有必然的聯繫。

辛辛苦苦做了幾年的項目要放棄，項目研究人員當然不高興，他們所能做的便是將這個項目的實驗數據整理成文，爭取在科學雜誌上發表。在整理這些數據和撰寫論文時，研究人員經常需要補充少量化合物及其數據。於是，在部門領導點頭之後，一名藥物化學人員在項目被宣佈取消之後又補做了2對（4個）新的化合物，打算在生物測試之後，將這些新的數據填寫到論文的表格裡去發表。儘管體外測試的結果跟預計的差不多，但在動物模型實驗中意想不到的一幕又出現了：其中兩個新化合物的藥效比所有已知的化合物高出了很多倍。新的突破口又一次被意外地發現了。

在對這個意想不到的補充化合物進行代謝研究時，藥理研究人員發現，該化合物所產生的藥效可以持續很長時間，遠遠超過根據它的體內半衰期所預計的有效時間。也就是說，當血液裡藥物濃度下降至有效濃度以下時，它的藥效卻仍然存在。怎麼會這樣呢？經過研究人員追根溯源的仔細研究後，在用藥後的倉鼠的膽管裡發現了幾個比藥物本身活性更高的代謝產物。在新藥研發裡，這樣的好事絕對是可遇而不可求的。有了這個可遇而不可求的發現，團隊的科研人員通過化學修飾，合成出了體內活性比原先的臨床候選藥物高出400倍的新化合物——益適純（Zetia）。

因為益適純也只是在胃腸道和膽管裡來回周轉，只有很少量進入血液循環和身體的其他臟器，所以它的安全性也非常之好。隨著臨床研究的順利進行，公司開始著手準備向FDA報批申請材料，可是項目團隊的研究人員又犯難了：益適純所作用的體內生物靶標肯定不是當初立項時的ACAT，那到底是什麼呢？在正常情況下，FDA一般是不會批准生物靶標未知的新藥上市的，益適純又是一個例外，因為它的臨床前動物實驗與臨床試驗的結果很有說服力，療效顯著，安全指數好，適應面廣，與他汀類藥物能起到很好的互補作用。後來先靈葆雅與「默克製藥廠」合作研發益適純與舒降之的複方製劑，在合作過程中，兩個公司的聯合研究團隊也最終搞清楚了益適純的生物靶標是PNC1L1——胃腸道裡一個重要的膽固醇輸送蛋白。

那是益適純上市（2002年）以後好幾年的事了。

 

維妥力錠更上層樓

如果說每一個成功的新藥研發項目都包含著一點幸運的因素，那麼益適純的研發過程中幸運的因素就遠遠不止這一點點了。但僅僅靠撞大運是遠遠不夠的，還必須有嚴謹的科學態度與實踐，正因為如此，益適純的研發團隊不但歪打正著地創造出了一個又一個難得的機會，而且還及時抓住了這些一閃即逝的機會，一步一步地走向了成功。

從機理上看，益適純抑制胃腸道對外源性膽固醇的吸收，應該能與抑制內源性膽固醇合成的他汀類藥物起到互補的作用，所以當益適純還在臨床試驗階段時，「默克製藥廠」就拿著舒降之上門求合作去了。

兩種藥物聯合使用，最壞的可能性是出現藥物相互作用（Drug-druginteraction），不但藥效會受到影響，還有可能出現毒副作用；最常見的結果是既不互補也不互損，1加1等於2；最好的結果則是互補的協同效應（Synergisticeffect），出現1加1大於2的結果。

益適純與舒降之聯合使用的複方製劑維妥力錠（商品名Vytorin）就是這種最好的結果，非但沒有相互干擾，而且還顯示了很好的協同效應。

科學是嚴格的。益適純與舒降之聯合使用可以有效地降低膽固醇，並不等於也一定能降低冠狀動脈阻塞患者心梗的風險。

換句話說，「默克製藥廠」經典的4S研究結果並不能直接擴展到益適純與舒降之的聯合使用，只有進一步的臨床研究才能說明問題，於是又一個長達9年的臨床試驗開始了。

2014年，美國心臟協會公佈了「默克製藥廠」名為“IMPROVE-IT”的臨床試驗結果，數據顯示，舒降之與益適純的複合製劑維妥力錠可顯著減少高危冠狀動脈阻塞患者的心血管事件。益適純與舒降之的互補性使得維妥力錠非常適用於對他汀類藥物敏感度較低的患者，只要用相對較低的劑量就能將他們血液裡的膽固醇控制在健康的水平。維妥力錠可以同時抑制膽固醇的內源性合成與外源性吸收，在高膽固醇和冠狀動脈阻塞的治療上又向前邁進了一大步。

在過去的30年裡，美國65歲以上的老人服用他汀類藥物的比例已經逐步上升到接近50%，在同一時期內，這個年齡組的心臟病死亡率持續顯著下降。可能的原因有很多，例如吸煙人口的下降，飲食更為健康（至少在某些方面），心臟病治療的改善，心梗緊急治療更為及時，等等。儘管我們很難把這些變化所帶來的效果一一區分開來，但是毫無疑問，服用他汀類藥物所帶來的整體人群的膽固醇水平降低一定也起到了非常積極的作用。

2011年6月初稿於紐澤西

2017年7月修改稿於上海

 

第七章 “是藥三分毒”的背後

從原創的順爾寧到仿製藥

是藥三分毒，安全與有效是新藥研發貫穿始終、相互依存的兩個對立面。現在每一個藥物的說明書上除了適應證與用藥劑量之外，一定會有好幾條有關副作用的警告，嚴重的還會有“黑框警告”。就拿最最常見的阿司匹靈來說吧，在市場上這麼多年了，大概沒有人還會認為服用阿司匹靈有什麼不安全的，但它的說明書上清清楚楚地寫著：服用此藥有可能導致胃腸道出血。最近的一項來自意大利的跟蹤研究數據顯示，在18.6萬長期服用低劑量阿司匹林的人群裡，胃腸道出血的有2300個病例（占1.2%），腦出血的有1300個病例（占0.7%）。

安全指數：在藥效與毒副作用之間從辯證法的角度講，能把人治好的東西也一定能把人治壞，就看你怎麼治，治到什麼程度。20世紀70年代中美關係破冰，時任美國國家安全事務助理的基辛格博士在巴基斯坦訪問期間對外稱病住院三天，其實卻在秘密訪問中國。消息公佈之後，有傳聞說基辛格當時真的病了，在北京期間聽從周恩來總理的建議到協和醫院接受了針灸治療，結果針到病除，由此引發了全球範圍的“針灸熱”。

當時針灸被說得神乎其神，很重要的一條理由是，它號稱絕對沒有副作用。其實，這種說法既不符合辯證法，也有悖於中國傳統文化。當年金庸和梁羽生的武俠小說還沒有流入內地，要不然以針刺穴而置人於死地的武林高手和民間故事應該是信手拈來的。

針灸治病的機理目前還不清楚，但相信它有（不只是心理）作用的人必須承認，針灸一定要通過改變人體內的某個生物過程才會有療效。這個生物過程既然能改變人體的狀態，從病態變回到正常態，那麼它一定也有可能反過來，把一個人從正常態變為病態。

藥物治療是用化學物質（包括各種無機鹽、有機小分子和生物大分子等）來改變人體內某個特定的生物過程。在任何一個時刻，人體內都有成千上萬個化學反應在同時進行著，這是維繫生命所必需的。所謂“正常態”就是由這些化學反應而決定的生物過程在一定範圍內的波動。從表徵上講，心跳不能太快也不能太慢，血壓不能太高也不能太低，等等；表現在分子水平上，就是功能性蛋白質（包括受體、酶、離子通道、轉運蛋白等）的表達不能太多也不能太少，各種代謝和循環不能太快也不能太慢。一旦超出了這個正常範圍，就會出現“病變”，人體也就進入了“病態”。

 

造成人體病變的原因有很多，例如2型糖尿病，是因為人體內的葡萄糖代謝發生了紊亂，使得血糖持續升高，從而引起一系列嚴重的併發症。通過服用西格列汀等新型糖尿病藥物，可以改變糖尿病患者的葡萄糖代謝，把血糖降下來，將其控制在正常範圍內。

但是，如果哪一個藥物把血糖降得太多了，就有可能給病人帶來生命危險。所以製藥界還有一句行話，“劑量造成毒藥”（Dosemakespoison），什麼東西吃多了，都有可能給身體帶來不良後果，藥吃過量了，當然就更是如此了。

怎麼吃藥才算安全呢？製藥界定義了一個非常重要的參數—安全指數（Safetyindex），有時也稱“治療指數”（Therapeuticindex），或者“安全窗口”（Safetywindow），它是最高安全劑量（又稱最高無副作用劑量）與最低有效劑量之間的比值。

舉例來說，如果一個臨床試驗藥物的最低有效劑量是每公斤體重2毫克，而在臨床試驗中沒有觀察到副作用的最高劑量是每公斤體重40毫克，那麼這個試驗藥物的安全指數就是40/2=20（一般用“20X”表示20倍的意思）。安全指數是根據臨床試驗的數據計算出來的，是參與臨床試驗人群的統計數值。

對於不同的副作用，安全指數一般來說是不一樣的，例如引起輕微頭疼的指數是10X，而引起血壓升高的指數則可能是50X。對於不同的人種、不同的性別以及不同的年齡組，同一種藥物的安全指數也有可能是不一樣的。

落實到個體病人，每種藥物的安全指數還會有上下波動，但是絕大多數都應該在統計誤差的範圍之內。在原創新藥的研發過程中，安全指數是一個很重要的標誌杆。安全指數越高的藥，用藥的允許誤差就越大，適用的人群就越廣。

一種新藥若能被國家監管部門批准用於嬰幼兒，它的安全指數一定是很高的，「默克製藥廠」的原創新藥順爾寧（SingulairTM，藥名孟魯司特［Montelukastsodium］）就是少數幾類被批准用於治療嬰幼兒氣喘症病和過敏症的藥物。

氣喘症病：在成年人與嬰幼兒之間

氣喘症病（簡稱氣喘症）是一種很常見的慢性病，也是少年兒童中最多發的慢性病。

氣喘症（Asthma）的英文詞源於古希臘文，意指“急促的呼吸”，最早出現在公元前450年希波克拉底的描述中。幾百年後，古希臘醫學家蓋倫撰文，第一次提到了氣喘症是因部分或整個支氣管阻礙所造成的。根據世界衛生組織2017年8月在其官方網站上更新的數據，目前全球氣喘症病患者大約有2.35億，與氣喘症相關的死亡有80％發生在中低收入的發展中國家。美國疾病預防與控制中心官方網站2010年的統計數據顯示，美國成年氣喘症病患者人數接近2000萬，平均每12人中有1人患病；兒童氣喘症病患者人數約700萬，平均每11名兒童中有1人患病。年齡組18歲以下的發病率（9.6%）明顯高於年齡組18歲以上的發病率（7.7%），而發病率最高的年齡組是5～17歲，接近11%。

中國氣喘症聯盟發佈的一份報告顯示，我國氣喘症病患者多達3000萬，發病率高達1.24％，而在眾多的氣喘症病患者中，兒童就占600萬，發病率為1.97％，這意味著每100名兒童中就有2名氣喘症患者。由於統計數據不全，加上一些偏遠地區的醫療條件較差，應當還有相當多的氣喘症病患者尚未被確診，所以實際患病人數估計遠遠超出4000萬，其中約有700萬兒童飽受氣喘症困擾。在環境污染嚴重的今天，氣喘症的發病率還會不斷上升。

氣喘症病是影響人們身心健康的重要疾病，如果治療不及時，不規範，氣喘症的急性發作甚至可能致命。我們這一代人都非常熟悉和喜愛的一代歌後鄧麗君女士就是因為氣喘症突發，搶救不及時而離世的。

2002-2007年，美國每年用於治療氣喘症病的費用平均高達560億美元，經濟損失巨大。氣喘症病多發於學齡兒童中，全美國的中小學生因為發氣喘症而不能上學的天數每年累計大約有1500萬天。

氣喘症病是一種支氣管慢性炎症性疾病，這種慢性炎症導致孩子的氣管過分敏感，當受到各種因素的刺激時，過分敏感的氣管發生反應，就會出現氣喘症症狀。發病內因包括兒童本身特應性體質、遺傳特性等；外因則包括空氣污染、食物過敏、營養不均、寵物過敏等。其中環境污染的關聯最為突出。

PM2.5被認為會導致咳嗽、呼吸困難、肺部功能降低、加重氣喘症等疾病。這些細小顆粒通過呼吸道，部分沒有被過濾掉的就沉積在人體裡，從而危害健康。另外，季節變換時，尤其是春季，也是兒童氣喘症的高發期，會出現反復發作性喘息、胸悶、咳嗽乃至呼吸困難。患兒不能參加正常的學習和課外活動，給家庭帶來了較大的身心負擔。

從20世紀開始，支氣管擴張劑一直是治療氣喘症病的重要手段，主要有抗膽鹼類藥物（Anticholinergicagent），如溴化異丙阿托品（Ipratropiumbromide）和β2腎上腺素受體激動劑（β2 adrenergicreceptoragonist），沙丁胺醇（Albuterol）和特布他林（Terbutaline）等藥物。

直到20世紀60年代，醫藥學家們才發現氣喘症不只是單純的支氣管攣縮，而是一系列的發炎症狀反應，因此才將消炎藥加入氣喘症病的治療中。

 

目前，以順爾寧（孟魯司特）為代表的白三烯受體拮抗劑可以抑制氣道炎症，降低氣管敏感性，減少病毒誘導的間歇性喘息，尤其適用於治療同時患有過敏性鼻炎的氣喘症。

順爾寧：在大膽創新與謹慎驗證之間

20世紀30年代，兩位澳洲生理學家從豚鼠的肺部發現了一類“慢反應物質”（Slowreactingsubstance，簡稱SRS），到了70年代，類似的“慢反應物質”在人的肺部也被發現了，而且有跡象表明，這些“慢反應物質”很可能在氣喘症的發病過程中起著很重要的作用。儘管來源很有限，穩定性也不好，但很多製藥公司還是開始了對“慢反應物質”的研究，「默克製藥廠」也不例外。直到70年代末期，這些“慢反應物質”的結構才被逐一確定下來，並被統一命名為“白三烯”（Leukotriene，簡稱LT）類化合物，隨後完成的人工全合成又解決了來源短缺的問題，使得白三烯的研究進一步深化，而白三烯受體拮抗劑有可能用於氣喘症病治療這一大膽的假設也為更多的醫藥研究人員所接受。要知道，當時白三烯的受體還沒有被發現，直到90年代末期，「默克製藥廠」的第一個白三烯受體拮抗劑藥物順爾寧上市後，白三烯的受體才首次被提取出來。

在沒有純化的白三烯受體的情況下，所有實驗都只能在細胞或組織裡進行，通量低，穩定性也差。面對這樣的挑戰，位於加拿大魁北克省蒙特利爾市郊的「默克製藥廠」實驗室福斯特研究所（MerckFrosst）的科研團隊在20世紀80年代中期，就將第一代的兩個白三烯受體拮抗劑候選藥物先後推上了臨床試驗，一個做口服藥，另一個做噴霧吸入製劑，但結果差不多，都不盡如人意。

這兩個化合物雖然都有一點點統計意義上的藥效，但遠遠沒有達到臨床應用的標準。面對挫折，「默克製藥廠」蒙特利爾的研究團隊決定尋找活性更高的白三烯受體拮抗劑，以期達到顯著的臨床效果。

1989年，「默克製藥廠」實驗室的第二代白三烯受體拮抗劑候選藥物進入了臨床試驗。因為活性和口服生物利用度的大大提高，在為期6周的藥效試驗中，氣喘症病患者的肺活量有所提高，腎上腺素受體激動劑的使用減少，喘息、胸悶乃至呼吸困難等典型氣喘症病症狀都有了明顯改善，實現了臨床的概念證明（Clinicalproofofconcept，簡稱ClinicalPOC）。預期的藥效達到了，但副作用也隨之而來。在高劑量的大鼠安全評估試驗中，這個候選藥物引起了意想不到的肝腫脹，沒有了足夠的安全指數，臨床試驗也只好立刻取消了。

進一步的毒理研究發現，大鼠的肝腫脹是由於肝臟過氧物酶體（Peroxisome）的增殖引起的。有沒有可能找到既有明顯藥效，又不會引起肝腫脹的白三烯受體拮抗劑呢？

帶著這個疑問，「默克製藥廠」實驗室的科研人員重新回到實驗室，繼續埋頭苦幹，在安全與有效的夾縫裡，尋找新一代的白三烯受體拮抗劑。

功夫不負有心人，1991年「默克製藥廠」實驗室的第三代第四個白三烯受體拮抗劑

候選藥物進入了臨床試驗。數據顯示，口服劑量從2毫克一直到800毫克都沒有發現副作用，而有效的口服劑量只要5～10毫克左右，安全指數之高可見一斑。在隨即展開的兒科臨床研究中，這個候選藥物的咀嚼劑型在嬰幼兒患者中也同樣顯示了良好的療效和安全性，而且不影響嬰幼兒的生長速率。

臨床研究的好消息接二連三地傳到了「默克製藥廠」福斯特研究所，為白三烯受體拮抗劑的研發一起辛勤工作了18年的科研團隊又一次聚到了小會議室裡。他們再一次絞盡腦汁，為這個即將誕生的抗氣喘症新藥命名。熱議之後，大家一致同意，把這個未來的新藥

叫作“孟魯司特”（Montelukast），以紀念它的誕生地——蒙特利爾（Montreal）。

1998年2月，順爾寧（孟魯司特）上市，被批准用於成年人以及6～14歲兒童。2000年6月，順爾寧又被FDA進一步批准用於1歲以上的嬰兒患者。

 

等效性：在原創藥與仿製藥之間

2012年8月3日，「默克製藥廠」原創的用於治療氣喘症與過敏的品牌藥，孟魯司特的化合物發明專利在美國到期了。就在同一天，FDA批准了第一個孟魯司特的非專利仿製藥（Genericdrug）。

從原來的獨家生產，進入了多家競爭的新階段。競爭無疑會給消費者帶來益處，但是大家自然而然地會問：仿製藥與原創藥之間到底有什麼區別？

仿製藥與原創藥裡的有效成分在分子的水平上是完全一樣的，也就是說，有效成分是同樣的化學分子。但是，儘管仿製藥裡含有相同等量的有效成分，而且純度檢驗也達到要求，但還是有可能在療效和副作用上與原創藥有所不同。

如何把一個化學分子做成藥劑還是頗有講究的。

一般來說，原創藥物的第一個也是最重要的專利是化合物發明專利，做仿製藥這個專利是繞不過去的，所以必須等到這個專利有效期屆滿。但是所有的原創藥物除了化合物發明專利之外，一定還會有工藝流程的專利、晶型的專利、製劑的專利等，而且它們的有效期都會在化合物發明專利之後，例如孟魯司特的口服液製劑（Oral granualess prinkle formulation）的發明專利要到2022年才到期。

這些“二線專利”雖然給仿製藥的生產設置了壁壘，但它們的保護是有限的，通俗地講，就是可以“繞過去”的。

首先，仿製藥的生產廠家會建立自己的工藝流程。

由於工藝流程的不同，生產出來的有效成分儘管在純度上達到了要求，但是在雜質分佈等其他指標上很難做到與原創藥完全一樣，如果引進了新的主要雜質，就必須做鑒定和安全評估。工藝通過了，還要挑選專利保護之外的晶型。不同的晶型在體內溶解和吸收的速率是很不一樣的，如果你不信，就拿點綿白糖和冰糖放在水裡試試，雖然都是糖，但溶解的速率相差很大。

原創藥的專利晶型在溶解性、穩定性和生產成本等各個方面肯定都有優勢。仿製藥的生產廠家沒有別的辦法，只能在其他的晶型裡挑選，然後通過製劑的研究，爭取達到“生物等效”。

所謂生物等效性，就是仿製藥與原創藥的臨床藥代動力學比較數據。為了保證仿製藥與原創藥有同等的藥效和安全性，仿製藥的生產廠商必須在報批時向藥監局提供“生物等效性”（Bio-equivalency，簡稱BE）的臨床數據。

BE這個術語近兩年在國內醫藥界變得非常流行。只有在仿製藥的藥代動力學指標進入了原

創藥的誤差範圍之內，才能宣稱該仿製藥與原創藥具有“生物等效性”，藥監局才會批准上市。這是一個相對小規模的臨床試驗，所以研發仿製藥的成本遠遠低於原創藥，藥品的價格也就會遠遠低於原創藥。大量低價仿製藥的上市可以讓更多的患者獲得及時的治療，同時也在很大程度上減輕了醫保環節的經濟負擔。

因為生物等效性的臨床試驗是短期的，而原創藥在化合物發明專利到期之時，已經積累了大量長期臨床使用的數據，醫藥人員對其藥性、劑量、適用人群、可能發生的副作用等重要參數都有很好的瞭解，所以用起來更放心一些，儘管在價格上要貴一些。不光醫藥人員如此，廣大患者在經濟條件允許的情況下也有這個傾向，所以，拜爾生產的阿斯匹靈(主要成分為乙醯水楊酸，消炎、解熱、鎮痛)到現在仍舊是藥房裡最受歡迎的。

*普拿疼的主要成分為乙醯胺酚(Acetaminophen)，與阿斯匹靈的成分(乙醯水楊酸)不同

 

固定劑型：在體重與劑量之間

目前，順爾寧的劑量有10毫克和5毫克的片劑，適用於成年人；有4毫克的片劑，適用於兒童；還有嬰兒用懸浮液，出生6周以上的嬰兒就可以用了。

所有新藥在臨床前的動物研究期間，其用量都是按照實驗動物體重嚴格計算的，無一例外。藥代動力學研究（藥物進入體內後都去哪了？）必須按體重計算用量，藥效學（藥物進入體內後都幹了啥？）也必須按體重計算用量。這樣做有利於建立劑量的相關性，消除因為體重不同而帶來的不確定性，也有利於不同種類的實驗動物之間的外推和換算。但是，一旦進入臨床研究，按照體重計算劑量的可操作性就沒有了，藥房是不可能給前來配藥的患者先稱一下體重，然後計算出相應的劑量，當場配製藥物的，所以只能是一個或幾個預先設計好的固定劑量。

在臨床研究的前期，因為健康的志願者或患者人數相對較少，挑選可以比較嚴格，特別瘦小，或是特別肥胖的人可以不入選，所以用平均值（一般男性按60公斤，女性按50公斤）計算也不會有大的出入。

在做人體的藥代動力學研究時，還會有意識地包括不同體重的受試者，獲得藥物與體重的相關性，以便在臨床研究的後期確定不同年齡組的不同劑量。

就拿順爾寧來說，成人的用藥劑量確定在5毫克和10毫克兩個固定劑量，但是根據藥代動力學的數據，5毫克用於兒童保險係數不夠大，因為兒童的體重差別是很大的，為此，「默克製藥廠」專門開發了4毫克的片劑。

你也許會問：5毫克與4毫克只差1毫克，真的有這麼大的差別嗎？如果說是100毫克與99毫克，那倒真是沒多大差別，因為相對誤差才1%。但是5毫克與4毫克就不一樣了，相對誤差已經達到了25%。一個1歲的氣喘症患兒，本來身體發育就受到了影響，體重偏低，再多吃25%的藥物，結果就不好說了。

開發5毫克與4毫克兩種片劑也把「默克製藥廠」的化學工藝和製劑研究水平推到了極致。

試想一下，生產100萬片4毫克的順爾寧藥片，必須把每一片有效成分的誤差範圍控制在3.6～4.4毫克之內（±10%），需要多高的工藝精度？中國目前的化學工藝研究進步很快，相信在不久的將來也能夠以可持續的“綠色化學工藝”生產出劑量精準、生物等效的優質仿製藥。

由於像順爾寧這樣全年齡組的抗氣喘症新藥的使用，當今的治療手段可使接近80%的氣喘症患者的病症得到非常有效的控制，使他們的日常生活和工作不受影響。

國際衛生組織把每年5月份的第一個週二定為世界氣喘症日，旨在提醒公眾對疾病的認識，提高對氣喘症的防治水平。

2012年12月初稿於上海

2017年12月修改稿於紐澤西

第八章 凝結中國科學家畢生心血的HPV疫苗

從諾貝爾醫學獎的基礎研究到製藥公司的創新產品

癌症在很多人心目中可能還是“不治之症”的代名詞，儘管近年來，隨著基礎醫學研究的不斷發展，醫藥界對於癌症的認識已經有了長足的進步，對於癌症的治療和預防也取得了突破性的進展。

2006年，「默克製藥廠」銷售市場的人類乳突病毒（Humanpapillomavirus，簡稱HPV）疫苗嘉喜(Gardasil)®（Gardasil®）就是其中一個通過抗HPV感染而預防包括子宮頸癌（Cervicalcancer）在內的多種疾病的有效疫苗，這也是一個凝結著中國科學家周健博士畢生心血的疫苗。

十年“釣魚”，豪森教授找出子宮頸癌起因大多數癌症的起因目前還不是很清楚，但女性子宮頸癌是一個例外。

 

早在1974年，德國海德堡癌症研究中心的海拉德·豪森（HaraldHausen）教授就提出了HPV長期慢性感染會導致子宮頸癌的假設。這個大膽的假設並沒有得到學術界的廣泛認同，因為當時子宮頸癌的研究主要集中在單純皰疹病毒（Herpessimplexvirus）上。

豪森教授獨闢蹊徑，率領他的研究小組，潛心尋找子宮頸癌細胞中人類乳突病毒的遺傳物質DNA。他認為這些在癌細胞中的病毒DNA很有可能處於長期的休眠狀態，並不一定會複製新的病毒體，這給他的研究工作帶來了不少困難。

豪森研究小組採用了一種俗稱“釣魚”的研究方法，把人工合成的已知DNA片斷做上標記，通過細胞內雜交，設法提取病毒的DNA。他們成功地從腳底疣的細胞中找到了HPV的DNA片斷，後來在皮膚疣的細胞中也找到了。但是，當他們將同樣的方法用於子宮頸癌細胞時卻失敗了，沒有找到HPV的DNA片斷。

豪森教授和他的同事們沒有氣餒，也沒有懷疑他們當初的設想。考慮到病毒DNA不斷變異的特性，他們改進了傳統的“釣魚”方法，擴大搜索範圍，經過十多年的艱苦努力，終於獲得了成功，釣到了“大魚”，在子宮頸癌的活體切片裡找到了HPV的DNA片斷。

1983年，豪森教授首次發表了他們的研究結果，立刻引起學術界的高度重視。隨後的研究結果表明，幾乎所有的子宮頸癌都是由於HPV的持續性感染引起的，並且其中大約有70%的病例是由HPV家族中的HPV-16和HPV-18這兩種型別的病毒感染引起的，而這兩種型別正好就是豪森研究小組最初發現並複製的型別。豪森教授的這項研究證實了HPV的構成，闡明了HPV的致癌機理，以及影響病毒存活和細胞轉化的因素，為預防和治療婦女子宮頸癌奠定了理論基礎。

2008年，瑞典皇家科學院諾貝爾獎委員會決定授予豪森教授諾貝爾生理學或醫學獎，表彰他的研究成果對於人類健康所做出的重大貢獻。

 

持續感染，人類乳突病毒危害深遠

HPV是一種屬人類乳突病毒科的人類乳突淋瘤空泡病毒A屬，是球形的DNA病毒，目前已經發現了200多個型別，其中至少有40個型別是通過性接觸在人群中傳播的。HPV病毒的其他傳播途徑包括密切接觸、醫源性感染（醫務人員在治療護理過程中防護不當，造成自身感染或通過醫務人員傳給患者）和母嬰傳播（嬰兒通過孕婦產道時的密切接觸）等。在已知的HPV型別中，大多數不會引起被感染者的任何症狀，而且感染期也相對短暫，被感染者能在1～2年之內自愈，目前尚未發現長期遺留的不良影響。但是，有少數被感染者會發展成持續性的感染，造成人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖，表現為尋常疣、生殖器疣（尖銳濕疣）等症狀，屬低危型HPV感染。低危型的HPV感染率非常普遍，關於女性生殖道HPV感染的流行病情，據2003-2004年來自美國的國家健康和營養研究課題的一個調查結果顯示，14～59歲的HPV總感染率接近27%，也就是說，在這個年齡段裡，每四個女性中就有一人被感染！而在衛生條件相對落後的發展中國家裡，HPV的感染率還會明顯高於這個數字，所以HPV感染對女性造成的危害大大超出了先前的估計。

根據2007年發表的中國HPV感染的篩查報告，在子宮頸癌高發的農村地區和大城市的5218名婦女中，20～54歲婦女的生殖道高危型HPV平均現患率相近，分別為14.6％和13.8％，顯著高於世界發達國家同年齡的現患率（5％～10％）。儘管沒有子宮頸癌的威脅，男性也同樣被HPV感染所困擾，生殖器疣會帶來生活上的諸多不便，而且HPV也是肛門癌和陰莖癌的主要感染源。

在被HPV持續性感染的女性中，有5%～10%會逐步惡化，引起子宮頸鱗形上皮不同程度的病變，發展成高危型的HPV感染，整個過程通常要10～15年時間。這些進一步的病變有可能最終導致惡性的子宮頸癌，成為危及婦女生命的惡性疾病，發病率僅次於乳腺癌，居婦科惡性癌症的第二位。著名香港藝人梅豔芳就是因患子宮頸癌英年早逝，年僅40歲，是演藝圈和眾多粉絲的巨大損失。

2002年，由HPV感染而引發的癌症新病例估計超過56萬，居所有癌症感染源的首位。宮頸癌是女性中第四大常見癌症。根據美國癌症協會（AmericanCancerSociety）官方網站的預計，2019年美國將會有1.3萬多例宮頸癌的新病例，所造成的死亡人數將超過4000人。根據世界衛生組織官方網站數據，在全球範圍內，2018年宮頸癌新發病例估計為57萬例，占所有女性癌症的6.5％，其中大約90％的宮頸癌死亡發生在中低收入的發展中國家。

《2015年中國癌症統計報告》顯示，中國每年子宮頸癌新發病例約9.89萬例，死亡人數約3.05萬，發病率和死亡率呈明顯的上升趨勢，且子宮頸癌發病年輕化，由此可以推測高危型的HPV感染在中國造成的損失也是巨大的。

精誠合作，中澳聯手構築病毒“空心湯圓”

 

既然幾乎所有的子宮頸癌都是由高危型HPV持續感染引起的，而防止病毒感染最有效的方法是接種疫苗，那麼如果能研發出預防HPV感染的疫苗，不但可以有效地降低子宮頸癌的發病率，而且還可以在很大程度上防止與HPV感染相關疾病的傳播。

本著這樣一個基本的科學理念，澳洲墨爾本沃爾特伊萊紮醫學研究所的免疫學家伊恩·弗雷澤（IanFrazer）教授與中國病毒學家周健博士合作，在20世紀90年代開始了HPV疫苗的研究。

1989年，已經小有名氣的伊恩·弗雷澤教授到英國劍橋大學學術休假。在那裡，他幸運地遇見了改變他一生的人，這就是來自中國的青年訪問學者周健博士。日後，功成名就的弗雷澤談起這段往事時非常感慨地說：“我在劍橋大學的學術休假，並沒有學到多少計劃中想學的幹細胞知識，卻幸運地遇見了周健。我們開始合作研究HPV並探討研製疫苗的可能性，周健的貢獻在病毒學，我的貢獻在免疫學。

兩人在劍橋的相遇是短暫的，弗雷澤在返回墨爾本之前，熱情邀請周健夫婦去澳洲工作。

周健博士1957年出生在杭州，中學畢業後在當地一家工廠裡做工人。1977年恢復高考，周健考入溫州醫學院，成為一名本科生，開始了他的求學生涯，並於1987年獲得河南醫科大學病理學博士學位。在北京醫科大學博士後流動站工作一年之後，他前往英國劍橋大學帝國癌症研究基金會免疫學與癌症研究中心癌症病毒實驗室做訪問學者，並與弗雷澤相識。

1990年，應弗雷澤教授的邀請，周健博士帶著妻兒來到澳洲昆士蘭大學的免疫實驗室，和弗雷澤共同研究HPV。起初的大半年裡，他們的合作研究進展甚微，提取和複製HPV基因的工作遇到了很大的困難。

堅韌不拔的周健博士在經歷了多次失敗之後突然發現，HPV的主要衣殼蛋白L1和L2在一定條件下能自動聚集，自我組裝成與病毒很相像的微粒（即病毒樣顆粒［Virus-like particle］，簡稱VLP）。

 

HPV所屬的球形DNA病毒是由遺傳物質脫氧核糖核酸（DNA）和包裹DNA的球形衣殼（Capsidprotein，又稱“衣殼蛋白”）組成的。當病毒進入宿主細胞，並將其遺傳物質DNA嵌入宿主細胞的基因後，宿主細胞即被感染。該病毒就可以利用被感染的宿主細胞的資源和功能進行自我複製，有系統地合成新的衣殼蛋白亞基，並進行組裝，然後引入遺傳物質DNA，完成複製。因為由衣殼蛋白L1和L2自動組裝成的病毒樣顆粒並不含有關鍵的病毒遺傳物質DNA，所以它們不能自我複製，也就不會造成感染。如果把病毒比作被衣殼蛋白包著的“毒藥湯圓”，那麼病毒樣顆粒就好比是不含毒藥的“空心湯圓”，看上去完全一樣，卻不會致病。

1993年，弗雷澤與周健以HPV-16為目標，通過在酵母細胞中重組和表達衣殼蛋白L1，使其自動聚合成病毒樣顆粒，並且在動物實驗中成功驗證了由此引發的對該病毒型別的免疫反應。這是一個突破性的進展，因為不同的HPV型別就是由L1編碼基因的不同而導致的，從理論上講，能表達和重組L1就能對付多種HPV的型別。

握“金剛鑽”，「默克製藥廠」勇攬多價疫苗“瓷器活”

有商業頭腦的弗雷澤立刻和昆士蘭大學一起去尋找有能力和有意願的製藥公司進行合作，開發HPV疫苗，但是大多數製藥公司對此卻有所顧慮。

一些公司認為這樣一種疫苗未必能納入國家免疫，對未來的回報沒有把握；另一些公司擔心專利註冊問題。還有一個關鍵的問題，當時已知的HPV就有120多種型別，而目前只能研發針對HPV-16這一種型別的疫苗，那麼如果想做到更大比例的預防，患者可能需要接種好幾十種疫苗，無論是從患者的依從性，還是可行性上看，幾乎都是不可能做到的。

 

“沒有金剛鑽，別攬瓷器活。”

「默克製藥廠」相信這些問題都是可以解決的，因為經過多年的積累，「默克製藥廠」已經掌握了研發多價疫苗的“金剛鑽”。

「默克製藥廠」疫苗研發部首先選擇了HPV-16作為目標，進行“概念驗證”，因為HPV-16持續性感染引起的子宮頸癌超過總數的一半。「默克製藥廠」的疫苗研究人員採用周健博士發明的實驗技術，成功地在酵母細胞中重組和表達了衣殼蛋白L1，並使其聚集成病毒樣顆粒。1993年，他們在臨床前的動物實驗中，毫無疑義地驗證了以病毒樣顆粒為基礎研製的疫苗可以有效地防止HPV-16的感染，這一步驟在業界被稱為“藥理驗證”（Pharmacologicalproofofconcept）。緊接著，漫長的臨床實驗開始了，因為臨床實驗是“隨機雙盲”的，醫生和受試者都不知道哪個是安慰劑，哪個是試驗藥物，所以在解密之前沒有人能夠根據臨床觀察而得出結論。

2001年，焦慮的等待結束了，期待中的“臨床概念驗證”（Clinicalproofofconcept）有了結果：所有41例新發現的HPV-16感染病例都來自接受安慰劑的人群組，疫苗的有效性達到了100%。

令人遺憾的是，1999年，當疫苗的臨床研究還在進行時，作為主要發明人之一的周健博士在回國進行學術訪問期間，因過度疲勞意外去世。對於科研的忘我投入，讓周健博士早早地耗盡了一生，他用生命照亮了HPV疫苗的成功之路，自己卻未能等到那一天。為此，澳洲昆士蘭州設立了周健學者基金，對周健在世界第一個HPV疫苗研發中的重大貢獻給予了正式的承認。

 

以一當四，多價疫苗嘉喜(Gardasil)安全有效

 

成功的喜悅是短暫的，臨床概念的充分驗證給「默克製藥廠」實驗室的團隊提出了更高的要求。

當時已知的HPV有120多個型別（目前已超過200個），它們各自產生的抗體並不一定相互兼容，也就是說，HPV-16的抗體不一定對HPV-18有效，反過來也是一樣。所以，針對HPV-16的疫苗只能防止大約一半的子宮頸癌，這顯然是難以被接受的。但是，從技術上講，目前還不可能對所有已知的HPV型別都進行免疫，只能選擇其中的幾個型別。我們知道，婦女子宮頸癌患者中70%的病例是由HPV家族中的16和18這兩個型別的感染引起的，

同時，這兩個型別也是引起肛門、陰唇、陰道和陰莖癌症的主要感染源。另外，在生殖器疣的患者中，有90%以上的病例是由6和11這兩個型別的感染造成的。儘管研發的難度和成本都高了許多，但為了使新研發的HPV疫苗能最大限度地保護人們的健康，「默克製藥廠」的科學家們選擇了HPV-6、HPV-11、HPV-16和HPV-18這四個型別同時作為抗原，研發4價的HPV疫苗。通俗地講，就是把四個不同的疫苗做成一個多價疫苗。

「默克製藥廠」是研發多價疫苗的先驅，目前全球最廣泛使用的MMR疫苗就是「默克製藥廠」在20世紀60年代研製的麻疹（Measles）、腮腺炎（Mumps）和風疹（Rubella）3價疫苗（簡稱“麻腮風疫苗”）。不同的病毒必須被不同對待，不同型別的病毒也有其各自的特點，用於重組和表達HPV-16的條件不一定適用於HPV-18，所以對每個型別必須分別進行優化，找到穩定的能用於大規模生產的條件。這樣一來，資源的投入和研發的週期都會大幅度提高，但是對整個社會來說，多價疫苗是能節省開支的，因為治療子宮頸癌以及其他HPV感染病症的費用是非常昂貴的。

就這樣一個接一個，「默克製藥廠」的疫苗研究人員不斷地以優化的工藝，通過遺傳工程，在酵母細胞中將HPV-6、HPV-11、HPV-16和HPV-18這四個HPV型別的衣殼蛋白L1重組表達出來，純化後自動組裝成各自的病毒樣顆粒，成功地生產出了世界上首個四價的HPV疫苗，經FDA審批通過後，於2006年6月在美國上市，商品名為嘉喜(Gardasil)®。

2006年8月28日，在澳洲昆士蘭亞歷山大公主醫院，伊恩·弗雷澤教授為一對少年姐妹注射了世界上第一支HPV疫苗。這是世界上首個能夠預防癌症的疫苗，美國國立癌症研究所（NationalCancerInstitute，簡稱NCI）的研究報告顯示，將嘉喜(Gardasil)用於未受HPV感染的女性，可以在之後許多年內100%地防止這四種HPV型別的感染和由感染引起的癌變，而且對於其他HPV型別的感染也有一定的預防作用。

截至2018年2月，嘉喜(Gardasil)®已在全球133個國家和地區獲批上市，進入71個國家和地區的政府免疫計劃，接種超過2.27億劑次，其安全性得到了充分的驗證。NCI的研究報告聲稱，如果免疫效果是長期的，那麼HPV疫苗的廣泛使用可以有效地將宮頸癌的死亡率降低三分之二。除此之外，HPV疫苗的使用還可以大大降低相關HPV型別的感染率，從而降低大量的治療和跟蹤費用，其中包括活檢和各種介入手術，免除了不必要的痛苦。包括世界衛生組織在內的國內外權威機構都明確指出，接種HPV疫苗是宮頸癌一級預防的主要措施之一，HPV疫苗的有效性和安全性已獲得認可。

助益社會，預防接種與宣傳教育並進，嘉喜(Gardasil)疫苗是預防性的，沒有治療作用，也就是說，對於已經感染HPV病毒的患者，這個疫苗無法起到清除作用。所以，嘉喜疫苗的最佳接種時間是第一次性生活之前。

年輕女性是HPV感染的主要受害者，也是最需要接受保護的群體。

至於其他年齡組的人群，不管是女性還是男性，如果還處於性生活的活躍期，也同樣面臨HPV感染的風險，所以也應該接受接種嘉喜(Gardasil)所帶來的免疫保護。

但是，嘉喜(Gardasil)疫苗的推廣並不是一帆風順的。一些宗教組織和保守派人士指出，HPV疫苗的廣泛接種有可能會使得原本在性觀念上已經很開放的年輕人在性生活方面更加放縱，更加不負責任，從而造成新的社會問題，而且會使得另一些不受保護的性病加速蔓延，最後得不償失。相關議題甚至出現在當年美國共和黨總統候選人提名的電視辯論會上，影響面之廣、受重視程度之高可見一斑。

救死扶傷、保護民眾的健康是醫藥工作者的職責。

嘉喜(Gardasil)疫苗作為當時國際市場上獲批使用的唯一的一個4價HPV疫苗，如果預防接種得當，可以使廣大青少年，尤其是年輕女性，免受HPV感染而帶來的健康危害以及病痛。至於它可能帶來的負面的社會影響，我們應該通過正面的宣傳和教育來提高下一代人的社會責任感，也可以通過社會道德加以約束，而不能把廣大青少年暴露在HPV面前，讓他們的健康受到威脅。

新藥的研發總是與社會效益密切相關的，嘉喜(Gardasil)疫苗的成功，大大降低了女性宮頸癌的發病率和死亡率，同時也大大降低了治療HPV感染的醫藥費用，其社會效益是顯而易見的。

2011年全年，嘉喜(Gardasil)全球銷售額達到12億美元。根據「默克製藥廠」的財報，2012年全年，嘉喜(Gardasil)銷售收入總計已達16.31億美元，較前一年增長了35%。2017年，嘉喜(Gardasil)全球接種高達3400萬劑次，成效顯著。

造福人類，一個科學家應該做的

憑藉對HPV疫苗發明做出的傑出貢獻，弗雷澤當選為“2006年度澳洲人”，這是澳洲公民所能獲得的最高榮譽。他在接受媒體採訪時說：“我是如此的遺憾，周健不能在這裡和我分享這份榮譽，他非常應該獲得這一殊榮，因為在這個疫苗的發明中，他的貢獻和我一樣多。”周健的早逝也讓弗雷澤意識到自己還有一份特殊的責任：“中國是周健的祖國，宮頸癌也是中國面臨的一個嚴重問題，我認為自己有責任確保中國和其他發展中國家的女性能獲得我和周健合作發明的這種疫苗。

如今，周健的母校溫州醫學院立起了他的塑像，澳洲昆士蘭州設立了周健學者基金，昆士蘭大學每年都會舉行一次紀念周健的學術報告會。

澳洲前總理陸克文為周健的紀念文集作序，向合作發明了世界上第一支預防宮頸癌疫苗的周健博士表示崇高的敬意，稱讚他“使全世界千百萬婦女，包括200萬以上的澳洲女性受益”。

2017年，這支凝結著周健博士畢生心血的疫苗，終於來到了他的祖國，千千萬萬的中國女性可以在家門口就獲得嘉喜(Gardasil)帶來的福祉。周健的遺孀，孫小依醫生，十分欣慰地說：“宮頸癌疫苗成功上市，離不開千千萬萬的科學家和為之奮鬥的人們，這十幾年的艱辛，常人很難體會。我感謝「默克製藥廠」為此默默無聞工作的科學家們，是你們讓周健的發明變得有意義。”

現在談起宮頸癌疫苗嘉喜(Gardasil)的時候，很多人喜歡想像，如果周健博士依然在世，那麼，科學院院士、大型製藥公司顧問等頭銜和榮譽必然都會屬他。但是最瞭解周健的孫小依卻是這麼說的：“如果要是周健還活到今天的話，他一定會說我只是一個科學家，這是我應該做的。”

為了能更有效、更全面地預防HPV感染，以「默克製藥廠」為首的各大製藥公司，在第一代宮頸癌疫苗上市之後，相繼開始研發並成功地將第二代9價的HPV疫苗銷售市場，使宮頸癌的預防達到了更高的水平。

我們有理由相信，在不久的將來，由HPV感染引起的子宮頸癌也會成為歷史。從這個意義上講，子宮頸癌將是人類攻克的第一個癌症，中國科學家周健用他的生命在這段重要的人類健康史上寫下了濃墨重彩的一筆。

2012年8月初稿於上海

2018年3月修改稿於紐澤西

 

第九章 挑戰新世紀的健康威脅

從2型糖尿病到西格列汀

1921年，胰島素（Insulin）的發現，首次從分子水平揭開了糖尿病的秘密，立刻引起了醫學界的高度重視，並很快將其廣泛應用於糖尿病的治療。當時有媒體宣稱：糖尿病會很快成為歷史。一個世紀即將過去，糖尿病不但沒有成為歷史，反而不斷加速蔓延，嚴重地威脅著新世紀人類的健康。

 

2型糖尿病：新世紀人類健康的嚴重威脅

2016年，世界衛生組織（WHO）首次發佈了《全球糖尿病報告》（GlobalReportonDiabetes）。據統計，全球大約有4.22億糖尿病患者。從1980年到2016年，糖尿病患者人數翻了兩番，是原來的4倍。

在過去30年中，糖尿病的發病率逐年上升，與肥胖和體重（指數）超標人群的增加基本同步，中低收入國家的糖尿病發病率增長最快。

2012年，糖尿病是造成150萬人死亡的直接原因。同年，由於血糖水平高於正常水平，心血管疾病和其他疾病的風險增加，導致另外220萬人死亡。2018年，美國糖尿病協會（ADA）發表的文章估計，2017年美國用於糖尿病治療的費用總和為3270億美元，其中直接醫療費用為2370億美元，生產力降低的損失為900億美元，對診斷為糖尿病的患者護理占醫療保健費用的四分之一，其中有一半的支出可直接歸因於糖尿病。在發達國家生活的華人糖尿病的發病率要高於其他人種的水平，已經達到10%～15%，說明中國人是具有糖尿病易感基因的人群。

在中國大陸改革開放以來的40年裡，隨著經濟的高速發展，沿海地區的城市化，生活方式和飲食結構的巨大變化，2型糖尿病的發病率也持續上升，而且發病年齡也不斷提前，已經成為嚴重威脅中國人民身體健康的一種不可忽視的疾病。

根據2010年發表的統計數據推測，中國大陸目前糖尿病患者約有9200多萬，占總人口的9.7%，與發達國家相似。該項調查還顯示，糖尿病的發病率與年齡和體重密切相關。在20～39歲的中國人中，糖尿病的發病率為3.2%，而在60歲以上的老年人中，發病率高達20.4%，平均每五人就有一個糖尿病患者。在體重指數（BMI）超過30的中國人裡，糖尿病患者高達18.5%（包括所有年齡組）。尤其值得注意的是，由於醫療條件的限制，中國大陸目前對糖尿病的診斷不到患者人數的一半。換句話說，有一半的糖尿病患者還不知道自己已經患病。如何加強對糖尿病危害的宣傳，提高民眾對糖尿病的認識，採取有力措施，積極地預防、診斷和治療糖尿病已經刻不容緩了。

葡萄糖（Glucose）是維繫生命，特別是腦細胞活動的基本物質之一，但它同時也是導致糖尿病的根源。人體血液裡葡萄糖的含量如果低於正常水平，在醫學上被稱為低血糖（Hypoglycemia），反之則是高血糖（Hyperglycemia）。低血糖會引起生理功能的紊亂，嚴重時甚至會危及生命。儘管高血糖不會像低血糖那樣立刻對身體和大腦造成直接傷害，但時間一長就會影響血糖調控系統的靈敏度，並逐漸發展成2型糖尿病，損害心血管、腎、眼和神經功能，真是“高了會生病，低了更要命”。

所以，人體對血糖具有非常嚴格和靈敏的調控體系，而胰島素就是調控血糖最主要的化學物質之一。由於遺傳上的缺陷或其他環境因素，極少數人在嬰幼兒時期胰臟會發生病變，導致其完全喪失合成與分泌胰島素的功能而患1型糖尿病（又稱“兒童糖尿病”）。1型糖尿病患者必須長期依靠注射胰島素來實現對血糖的調控。然而，對大多數成年人來說，在老齡化的過程中，參與血糖調控的各個器官的功能都會有不同程度的衰退。其中的一部分

人，尤其是那些缺乏鍛煉的肥胖症患者對胰島素的靈敏度會大大地降低，因而不能有效地調控血糖，時間長了就會發展成為2型糖尿病，最終導致胰臟合成與分泌胰島素功能的喪失。

2型糖尿病常見於成年人，早年亦被稱為“成人糖尿病”（區別於1型的“兒童糖尿病”）。隨著近年來食物結構和生活方式的改變，“成人糖尿病”的發病年齡逐漸減小，目前在兒童中也有發現，所以“成人糖尿病”一詞已不再被使用。2型糖尿病屬慢性病，其症狀在早期一般不易被察覺，大多是在例行的體檢時，通過化驗血樣和尿樣而診斷出來的，所以在醫療條件允許的情況下，定期做體檢是很有必要的。

為什麼胰島素的發現沒能使糖尿病成為歷史？

首先，正常人不能通過注射胰島素來預防糖尿病的發生。胰島素的使用必須嚴格遵守醫囑，即使糖尿病患者也只能在餐後或其他高血糖的情況下才能限量注射，使血糖降至正常範圍。濫用胰島素會造成嚴重的低血糖而危及生命。其次，胰島素用於治療糖尿病雖然有效，但無益於病人自身血糖調控系統的修復，所以1型糖尿病患者和晚期的2型糖尿病患者對胰島素的依賴是終身的，給日常生活帶來諸多不便，其生活質量也會受到嚴重的影響。所以長期以來，醫藥界為有效地控制和治療糖尿病，尤其是2型糖尿病，進行了長期不懈的努力，針對血糖調控的各個環節，研發出了許多有效的藥物，能夠在一定程度上控制糖尿病的惡化。但是，這些藥物都不是很理想，它們都有各自的副作用，例如磺胺醯脲類藥物，如果使用不當會造成低血糖，有一定的危險性。雙胍類藥物有胃腸道反應的副作用，格列酮類的藥物則有可能引起水腫，體重增加，還有可能增加心血管病的風險，等等。所以研發安全有效的糖尿病新藥目前仍舊是醫藥界所面臨的一個重大課題。

2006年，美國的「默克製藥廠」公司推出了第一個格列汀（-gliptin）類新藥

—西格列汀(Sitagliptin，商用名是捷諾維［Januvia］），為有效地控制高血糖、減緩糖尿病病程發展和預防心血管及其他併發症的發生提供了全新的途徑，給全球的糖尿病患者帶來了福音和新的希望。

 

腸促胰島激素：血糖調控中舉足輕重的“信使”

我們知道血糖主要是由胰島素來調控的，那麼胰島素又是由什麼來調控的呢？

研究結果表明，有一類胃腸道激素對調控胰島素有很重要的作用，稱為“腸促胰島激素”（Incretin），它們通過調控胰島素的合成與分泌而對血糖起作用。這些多肽類的激素在進食後幾分鐘之內就會被釋放出來，進入血液中，通過與它們各自受體的結合而促進胰島素的合成和分泌，降低胰高血糖素（Glucagon）的釋放。

根據實驗結果推測，餐後所釋放出來的胰島素至少有一半可歸結為腸促胰島激素的效應。如果說葡萄糖本身是胰島素合成和分泌的“信號源”，那麼腸促胰島激素就是“信使”。2型糖尿病患者的腸促胰島激素的效應大大弱於正常人的水平，沒有了“信使”，信號傳不出去，胰島素的合成和分泌就會有問題。反過來，在沒有了血糖上升這個“信號”的時候，信使是不工作的，所以腸促胰島激素只有在進食後的高血糖期時才會引發

胰島素分泌，低血糖時則無作用，從理論上來說，是不會引起低血糖的。上述這些發現為治療2型糖尿病開闢了一條以調控腸促胰島激素為基礎的新途徑，在20世紀90年代引起了學術界和醫藥界的廣泛關注，並且在腸促胰島激素及其類似物對2型糖尿病治療的臨床應用方面取得了突破性進展。

腸促胰島激素能在相當程度上調控胰島素的合成和分泌，那麼它們本身在體內又是如何被調控的呢？正常人進食後血液中腸促胰島激素的含量會迅速上升，但它們的作用是短暫的，體內循環中的腸促胰島激素不能維持在這個高水平上，它們在多肽酶的作用下會很快被分解並喪失活性，其中最主要的分解酶是二肽醯肽酶-4（Dipeptidylpeptidase-4，簡稱DPP-4）。實驗結果表明，由靜脈或皮下注入的腸促胰島激素會在1～3分鐘內完全被二肽醯肽酶-4分解並喪失促進胰島素分泌的活性。由此不難設想，如果能提高腸促胰島激素在體內的穩定性，把腸促胰島激素效應維持在較高的水平，那麼合成和分泌胰島素的“信號”就會被傳遞出去，血糖調控就會得到改善。要想提高腸促胰島激素在體內的穩定性，當然首先是對腸促胰島激素本身進行修飾，同時在劑型上做文章，這些努力很快就在臨床研究中取得了成效。但是，腸促胰島激素是多肽類激素，口服的生物利用度（有效性）很低。經過修飾的腸促胰島激素口服後還是不能在胃腸道中被吸收，仍須採用注射的方式，這樣就會產生較高的成本，也給用藥的患者帶來了諸多不便。另一種提高腸促胰島激素在體內穩定性的渠道是抑制二肽醯肽酶-4的活性，從而減緩腸促胰島激素的分解。如果能有效地抑制二肽醯肽酶-4的活性，就應該可以（間接地）提高腸促胰島激素的穩定性，恢復2型糖尿病患者的腸促胰島激素效應，增加胰島素的分泌，降低胰高糖素釋放，從而達到控制血糖的效果。在動物模型試驗中，我們發現長期使用二肽醯肽酶-4的抑制劑還有可能減緩甚至逆轉胰島β-細胞功能的衰變，為從根本上長期地控制2型糖尿病的惡化提供了可能，成為20世紀90年代糖尿病新藥研發的熱點。

二肽醯肽酶-4：治療2型糖尿病的新“靶點”

自20世紀90年代後半期開始，全球各大製藥公司先後投入了二肽醯肽酶-4抑制劑的研發，並取得了實質性的進展。從1999年諾華製藥公佈的一期臨床試驗結果看，健康志願者一次服藥後無明顯副作用，血漿中活性腸促胰島激素的含量有所增加，用餐或直接口服葡萄糖後，血糖的升高幅度也有明顯降低，與先前完成的動物實驗結果類似。從諾華在2002年公佈的二期臨床試驗的初步結果看，服用二肽醯肽酶-4抑制劑後，病人用餐或直接口服葡萄糖後的血糖升高幅度、空腹的血糖水平和24小時的血糖水平，與服用安慰劑的對照組相比，都有了明顯下降，首次提供了小分子二肽醯肽酶-4抑制劑用於2型糖尿病治療的直接證據。

不過，因為在同時進行的動物實驗中發現了多器官毒性，這項實驗藥物的臨床試驗不得不終止，該項目的可行性也必須重新評估。

這是一個難得的契機，因為二肽醯肽酶-4抑制劑的有效性已經在臨床試驗中得到了證實。於是各大製藥公司和生物技術公司在二肽醯肽酶-4抑制劑的研發領域裡爭先恐後，競爭之激烈前所未有。同時，這也是極具挑戰性的，能否最終研發出能成為上市藥物的關鍵是要找出引起動物實驗中發現的毒副作用的根源，分析清楚那些毒副作用是否與二肽醯肽酶-4被抑制有關。

哪一家制藥公司能在二肽醯肽酶-4抑制劑研發的競爭中脫穎而出呢？

2000年前後，「默克製藥廠」實驗室將二肽醯肽酶-4抑制劑的研發列為重點項目，投入了大量人力物力，組成了相當規模的多學科綜合性科研團隊。當時團隊裡有好幾位資深華裔科學骨幹，他們在藥物化學、前期篩選、體外及體內生物學等方面獨當一面，為二肽醯肽酶-4抑制劑研發項目的進展做出了重要貢獻。根據已知的臨床及毒性研究結果，「默克製藥廠」的團隊敏銳地抓住了藥物化學研究中一個偶然的發現，通過一系列開創性的動物實驗確立了二肽醯肽酶-4抑制劑研發過程中化合物選擇性與毒性的關聯。

這個重要的發現，為「默克製藥廠」在二肽醯肽酶-4抑制劑的研發中後來居上奠定了基礎。很快，「默克製藥廠」的團隊建立了有針對性的反篩選（Counter screen），在先導化合物的優化過程中，將尋找高選擇性的新型化合物作為主攻方向。因為有了明確的目標，整個團隊齊心協力，僅用了一年多的時間就合成出了高效、高選擇性的二肽醯肽酶-4抑制劑，也就是後來的西格列汀。通過毒理和安全評估之後，西格列汀很快也進入了臨床試驗。

為了確立「默克製藥廠」在二肽醯肽酶-4抑制劑研發項目上的領先地位，公司決定投入更多的資源，並在二期臨床試驗中創造性地採取了多項試驗齊頭並進的策略，志在必得。二期臨床是新藥研發承上啟下的關鍵步驟，它一方面要繼續臨床一期的安全評估，另一方面要確立試驗藥物的有效性，為臨床三期的大規模試驗提供劑量選擇的依據。大多數臨床試驗的失敗就發生在二期，所以一般總是按順序一項一項地做，完成一項再做下一項，從安全評估到臨床二期結束一般需要花4～4.5年時間。

 

「默克製藥廠」的多項平行二期試驗是一個非常大膽的嘗試，有相當大的風險。只要其中有一項臨床試驗失敗，整個項目就要取消，那麼對同時進行的其他臨床項目的投入就全都打了水漂。對於西格列汀全面細緻的臨床前研究給了「默克製藥廠」實驗室的項目團隊足夠的信心去做這個大膽的嘗試，結果只花了2.25年時間就完成了所有二期臨床的項目，創下了歷史新紀錄，為西格列汀早日上市贏得了寶貴的時間。

高效催化：引領工藝化學新潮流

為西格列汀早日上市贏得寶貴時間的還有「默克製藥廠」的工藝化學（Processchemistry）部門。

工藝化學的研究和開發是製藥產業鏈中容易被業外人士所忽略的環節，因為在藥物的早期研發階段，工藝化學部門一般是不怎麼參與的，除非藥物化學部門在化合物合成上遇到了很大的困難，或者是大量需要某個中間產物。只有當藥物化學部門評選出了臨床候選藥物，開始進行安全評估，為臨床試驗做準備的時候，工藝化學的研發才正式開始。

做什麼事都要講效率，藥物合成當然也要講效率。如何才能做到藥物合成的高效率呢？20世紀90年代初，美國斯坦福大學著名化學教授巴裡·特羅斯特（BarryTrost）提出了化學反應的“原子經濟學”理論，對不同化學反應的投入和產出做了系統的量化分析，他指出“高效率的催化反應是提高原子經濟最行之有效的方法”，給工藝化學的發展指明了方向。

當時的學術界在新型催化反應方面的基礎研究非常活躍，有很多新的突破，但是，如何及時地把這些基礎研究的新成果轉化為實用的化學工藝，成了當時的瓶頸。2002年，為了突破這個瓶頸，「默克製藥廠」實驗室專門組建了催化實驗室，嘗試將催化領域的最新研究成果應用到化學工藝中去。

所謂“催化反應”是指由催化劑引發的化學反應。催化劑本身不參與反應，但是它可以成千上萬倍（甚至上百萬倍）地加快某個化學反應的速度，而且需要的量可以很少，非常符合原子經濟學的理論，業界很多人士都意識到，現代催化反應將在化學工藝中發揮越來越重要的作用。

新成立的「默克製藥廠」催化實驗室以不對稱催化氫化技術為突破口，開發了製藥界第一個高度自動化的催化劑平行篩選系統，為充分發掘這項新技術在藥物合成中的潛力奠定了基礎。在2000年初，儘管不對稱氫化基礎研究取得了重大進展，例如2001年野依良治（RyojiNoyori）和威廉·諾爾斯（WilliamKnowles）就因為在不對稱氫化領域取得了突破性成就而獲得諾貝爾化學獎，但是不對稱催化氫化在原料藥生產中的應用卻非常有限。常規的化學工藝技術，如手性源、手性輔基和拆分技術，仍舊佔據主導地位，西格列汀的第一代化學合成，採用的就是手性輔基技術。

工藝部門正式接手之後，馬上就換掉了常規的低效率的手性輔基技術，引入了野依良治的手性催化氫化反應，大大提高了效率。但是，西格列汀的整個工藝流程還是不夠理想，好幾個反應試劑的價格很貴，原子經濟的效率也不高，還有很大的提升空間。工藝團隊決定採用最新的手性催化技術，在沒有保護基的情況下氫化還原，直接合成西格列汀。

這是一個十分大膽的決定。鑒於西格列汀項目的時間緊迫，新成立的默克催化實驗室加入了工藝研發團隊，協同努力，在自動化的平行催化劑篩選平臺上，一遍又一遍地篩選新型的催化劑，終於找到了可以直接不對稱氫化還原烯胺的高效催化劑，在很短的時間內，把一個沒有先例的不對稱催化反應優化到了穩定的、可以放大的生產工藝。這個突破不僅開創了不對稱催化氫化在化學工藝上的先河，也解決了不對稱氫化領域基礎研究的一個重要課題，獲得學術界的高度讚譽。從生產成本和收益上看，「默克製藥廠」的西格列汀新工藝可以回收超過95%的貴金屬銠催化劑，降低了成本；同時新工藝只有三個步驟，總體收益增加了近50％。做個最簡單的估算：生產1噸原料藥，如果改進工藝後產率增加了1%，就可以多得到10公斤原料藥，按照每片100毫克計算，這10公斤原料藥可製成10萬片捷諾維藥片，如果每片的價格是10美元，10萬片就是100萬美元。這只是增加1%的產率給公司帶來的經濟效益，已經不容忽視，那麼增加50%就相當可觀了。

再來看看新工藝對環境的影響。在使用不對稱催化氫化之前，「默克製藥廠」的第一代生產工藝已經代表了當時的世界先進水平，但是每生產1公斤西格列汀原料藥，就會產生275公斤工業廢料和75立方米的工業廢水。以不對稱催化氫化為核心的第二代生產工藝把生產西格列汀原料藥產生的工業廢料降低了80%，同時把成本降低了70%。同樣生產1公斤西格列汀原料藥，新工藝只產生44公斤工業廢料，而工業廢水則下降為0。每生產1噸西格列汀原料藥，我們的地球上就少了231噸工業廢料和7.5萬立方米廢水。

美國環境保護總署（EPA）在給「默克製藥廠」工藝部頒發2006年度“總統綠色化學挑戰獎”時預計：在捷諾維的整個生命週期中，「默克製藥廠」將減少15萬噸甚至更多的工業廢料，以及5000多萬立方米工業廢水的產生。

我們居住的星球上少了一座垃圾山，少了一個廢水湖！

西格列汀：「默克製藥廠」原創的獲獎新藥2006年10月，FDA正式批准由美國「默克製藥廠」公司研發的第一種列汀類藥物西格列汀作為新藥上市，為2型糖尿病的治療提供了一個安全、有效的全新手段，可謂“雙喜臨門”。全公司上下為之振奮，西格列汀團隊的科研人員更是擊掌相慶，因為大家的共同努力，2型糖尿病的治療從此進入了一個新的階段。

由於西格列汀沒有誘發低血糖的危險，並具有副作用少，不增加體重和用藥方便等優點，患者服藥後的回饋也很好，所以上市之後很快得到了病人和醫生的肯定，處方量直線上升，成為上市後銷售額增長最快的新藥之一，也是當時歷史上年銷售額突破10億美元最快的新藥。

西格列汀的巨大成功也獲得了醫藥科技界同仁的廣泛讚譽，各種獎項接踵而至，其中最值得一提的是2007年度的“愛迪生獎”和“蓋倫獎”。愛迪生獎是美國發明領域裡的大獎，用以表彰對美國社會和經濟做出重要貢獻的創新和發明。西格列汀的發明專利不但給2型糖尿病患者帶來了新的希望，而且在醫藥經濟領域中舉足輕重，獲得愛迪生獎乃是眾望所歸。而同年10月被授予的蓋倫獎也得到了媒體的高度關注。蓋倫獎由法國藥劑師羅蘭·梅爾（RolandMehl）於1969年創立，在國際上有很高的聲望，被譽為製藥界的“諾貝爾獎”。2007年蓋倫獎首次在美國頒發，西格列汀（捷諾維）獲此殊榮，成為「默克製藥廠」歷史上的重要事件。就像醫藥領域裡的所有科學成就一樣，真正的贏家是成千上萬的糖尿病患者。

為了更好地幫助糖尿病患者控制血糖，「默克製藥廠」在西格列汀上市前就開始了複方製劑的研發，以期獲得與其他糖尿病藥物的互補和增效。長期以來，二甲雙胍一直是2型糖尿病治療的首選藥物，但它除了前面提到的胃腸道副作用之外，長期服用的療效並不是很理想。而西格列汀在動物實驗中能減緩甚至逆轉胰臟功能的衰變，有可能長期有效地控制2型糖尿病的發展，所以將二者結合在一起使用應該是順理成章的。經過臨床驗證之後，西格列汀和二甲雙胍固定劑量的複方製劑（商品名“捷諾達”［Janumet］）於2007年4月在美國和歐盟上市，目前已經在50多個國家被批准使用。

2009年，中國批准西格列汀用於配合飲食控制和運動，改善2型糖尿病患者血糖控制的單藥治療。西格列汀和二甲雙胍固定劑量的複方製劑捷諾達於2013年初開始進入中國，為中國的糖尿病患者提供一種新的治療選擇。

2017年，西格列汀終於進入了中國的《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，可以為更多的2型糖尿病患者提供治療。

精益求精：再獲美國總統綠色化學挑戰獎

2012年，捷諾維與捷諾達的聯合年度銷售達到了57億美元，在列汀類藥物裡遙遙領先。銷售量的不斷提高意味著這兩個創新藥物的原料藥（西格列汀）的產量也在不斷提高，對生產的化學工藝的要求也達到了新的高度。

「默克製藥廠」工藝部門在2006年獲得了總統綠色化學挑戰獎之後，並沒有故步自封，而是預計到了捷諾維上市之後生產部門的需求，又開始了更新一代的工藝開發。他們認真剖析了這個獲獎的工藝流程，覺得該方法具有一些固有的缺點，例如關鍵的催化氫化反應，不對稱選擇性只能達到95%，不能滿足要求，必須經過一個游離堿的重結晶步驟，才能達到符合要求的99.7%。另外，催化氫化反應必須在高壓（15～20個大氣壓）下進行，需要造價昂貴的專門設備；回收貴金屬銠催化劑以及清除產物中殘留的痕量金屬銠，也都需要增加操作步驟，提高成本。於是他們決定，放棄貴金屬催化劑，尋找更高效、更安全易行的催化步驟，他們想到了酶催化。前面說過，一個高效率的合成工藝的反應步驟都很少，因此減少合成時產生的廢料的潛力就大，而如何巧妙地應用催化步驟常常是高效率合成路線的核心。一個高效率合成的可行性往往取決於其中一個關鍵的催化反應。假如這個催化反應可行的話，合成路線的步驟就可以大大縮短，因此催化反應的可行性就成了探索高效率合成路線的主攻方向，它的成敗決定整個合成路線的命運。

「默克製藥廠」與專攻酶催化的小公司Codexis合作，試圖開發高效的轉氨酶，通過將前體酮直接轉化成所需的手性胺來改進西格列汀的製造工藝，但是最初的幾輪對已知轉氨酶的篩選未能鑒定出它們對西格列汀酮具有任何可檢測的轉氨活性。通過計算機模擬，聯合工藝團隊用模型底物進行試驗，然後逐步靠近真實的底物，最終找到了一個對西格列汀酮有一點點活性的轉氨酶，轉化率才0.5%！

見證奇跡的時刻開始了。如果說人類的抗生素與細菌耐藥性的“軍備競賽”是演繹進化論的活劇，那麼人工指導下隨機變異的轉氨酶優化則是進化論在我們眼皮底下的“快速演示”。

以這個轉化率僅0.5%的原始轉氨酶為起點，用定位突變技術對這個轉氨酶的活性中心的氨基酸殘基進行隨機的人工變異，然後篩選出轉化率最好的突變酶，完成一個輪次的“進化”。

第二輪就以這個突變酶為起點，做活性中心氨基酸的隨機變異，再做篩選。經過11個輪次的人工隨機變異和篩選，“進化”之後的最佳轉氨酶的催化效率提高了2.5萬倍，轉化率達到了工藝要求的95%以上。

更重要的是，這個催化過程的不對稱選擇性的比率始終保持在99.9%以上，根本檢測不到另一個對映體。新的轉氨酶催化工藝取代了貴金屬催化氫化的途徑，簡化的操作過程不再需要耐高壓的設備、金屬（銠和鐵）試劑以及消耗資源的手性純化步驟。新工藝將現有設備的生產力提高了56％，總產率提高了10％～13％，整體廢物產生量又減少了19％。

再一次，西格列汀的工藝化學團隊當之無愧地獲得了2010年度的“總統綠色化學挑戰獎”。

從西格列汀的研發過程我們可以看到，新藥的研發是與基礎科學的發展密切相關的。20世紀90年代對於腸促胰島激素及其降解的研究成果，直接促使了21世紀初腸促胰島激素類似物和二肽醯肽酶-4的抑制劑這兩大類2型糖尿病新藥的發現。因此，我們也深信，對於糖尿病基礎研究的進一步深化將給新一代降血糖藥物的研發提供新的目標，製藥公司也應該在新一代糖尿病藥物的研發上有新的突破。

2012年12月初稿於紐澤西

2017年11月修改稿於紐澤西

 

第十章 默克藥廠與中國的緣分

從B型肝炎疫苗技術轉移到C型肝炎藥物共同研發

改革開放這40年，中國經濟騰飛，國民的購買力激增，老百姓的醫藥經歷了從“赤腳醫生”時代到競相使用各類進口新藥的巨大轉變，中國的醫藥市場也隨之成為各大跨國製藥企業的必爭之地。

長期以來一直走在新藥研發前列的「默克製藥廠」，雖然不像有些跨國公司那麼高調，但是它通過有競爭力的原創新藥穩步進入了中國市場。

其實，早在20世紀80年代末期，「默克製藥廠」就在各大製藥公司之前，率先進入了中國市場，和中國結下了不解之緣，為改善中國人民的健康狀況做出了不可估量的重要貢獻。如果你是“90後”，你的血液裡十有八、九帶著因接種「默克製藥廠」的基因重組B型肝炎疫苗而產生的抗體。

 

疫苗

天花和牛痘的故事婦孺皆知，英文“疫苗”（Vaccine）一詞的來源就是拉丁文的“牛痘”（Vaccinia）。疫苗技術的問世，是人類醫療史上的一個重要里程碑。18世紀肆虐一時，奪去了很多人生命的天花病毒，因牛痘的廣泛接種已經徹底成為歷史。

從20世紀60年代起，「默克製藥廠」在著名微生物專家莫裡斯·希勒曼（MauriceHilleman）博士的領導下，研發和生產了多種疫苗，包括針對麻疹、水痘、腮腺炎、腦膜炎的疫苗，其中最出名的MMR聯合疫苗在全球範圍內得到極其廣泛的使用，為希勒曼博士贏得了“現代疫苗之父”的美譽。

1963年，希勒曼博士的女兒患腮腺炎，他及時地從自己女兒的病灶上獲取了病毒樣品，研發出了首個腮腺炎疫苗，一直沿用至今，幼吾幼以及人之幼，使世界各地的孩子們免受腮腺炎的病痛，成為醫藥界的美談。

但是，疫苗的研發和生產，與小分子化學藥物以及生物藥相比，利潤率要低很多。原因之一是，疫苗非常高效，打一針即可獲得終身免疫的疫苗就有不少，大多數只需兩三次注射，或是每10年追加一次。這與每天服用的降血壓、降血糖、降膽固醇等小分子藥物有很大的區別，市場小很多。另外，每一項醫療技術都有一定的風險，疫苗技術也不例外，少數人接種後會有副作用，其中包括近年來許多有爭議的媒體報道，例如過度注射疫苗會造成兒童的自閉症，儘管這些報道沒有可靠的科學依據，但還是給創新疫苗的研發增加了很大的壓力。

從20世紀70年代開始，一些大型製藥公司，都逐步削減，甚至完全停止了對疫苗研發的投入，轉向利潤更高的慢性病藥物的研發。

面對這樣的壓力，「默克製藥廠」堅持兩條腿走路，在大規模投入慢性病藥物研發的同時，絲毫沒有放鬆疫苗的研發和生產，並在70年代末期成功地研製出了第一代B型肝炎疫苗（Heptavax）。

 

[B型肝炎病毒帶原者]

「B型肝炎病毒攜帶者」在中國大陸曾經是一個很流行的術語，但是很多人並不知道它的出典和真正的含義。因為這個術語早已完成了它的歷史使命，不再被使用，所以年輕人也聽不到了。但是「B型肝炎病毒攜帶者」對B肝病毒的發現曾經起到了突破性的作用。

 

第二次世界大戰之後，英國肝病醫生麥考倫（F.O.MacCallum）注意到肝炎有兩種不同的傳染方式，他把主要通過食物和被微量糞便污染的水源傳播的肝炎定義為「A型肝炎」（Hepatitis A），而把主要通過暴露於被污染的血液製品而傳播的肝炎定義為“B型肝炎”（HepatitisB）。從那以後，許多發達國家尋找肝炎感染源的研究工作持續了十幾年，但是進展十分緩慢。直到1966年，一個意外的發現使得美國國立健康研究院（National Institute of Health，簡稱NIH）的研究員巴魯克·布隆伯格（BaruchBlumberg）找到了B型肝炎病毒。

當時，布隆伯格博士在NIH研究血液蛋白的多樣性與傳染性疾病之間的關聯，他收集了來自世界各地不同人群的血液樣本，其中包括很多血友病患者和白血病患者的血清樣本，這些患者，在治療時，都接受過多次輸血，血液蛋白的多樣性較高。布隆伯格與輸血醫學部傳染病學研究組組長哈維·阿爾特（HarveyAlter）合作，用一種被稱為瓊脂凝膠擴散的實驗技術，試圖依賴於免疫系統對新型血液蛋白質的抗原與抗體相互作用的能力進行研究。

1963年，經過數月的實驗，布隆伯格與阿爾特發現，一位來自紐約的血友病患者的血清樣品與來自地球另一邊的一名澳洲原住民的血清樣品發生了交叉反應。

通俗地講，這名澳洲原住民和這位紐約的血友病患者的血液中存在著同一種抗原（蛋白質）。因為輸血患者的血液對其他血清的反應頻率一般都是很高的，表明患者通過輸血接觸了許多常見的抗原，所以從這一發現本身並不能直接得出任何明確的結論。但是在用這個澳洲原住民的血清進行的特定實驗中，24名血友病患者血清中只有一名與其發生反應，這就很不一樣了，因為它意味著這很可能是一種單一和很少見的抗原引起的交叉反應。由於它很少發生，所以不太可能是人類血液遺傳變異引起的抗原，更有可能來自一種病原微生物，他們把這個來自澳洲人的神秘抗原稱為“澳大利亞抗原”（Australian antigen，簡稱「B型肝炎病毒攜帶者」）。

如果是病原體，那麼患者感染前後會經過由陰性到陽性的轉變。

1966年，布隆伯格的研究團隊發現了一名患唐氏綜合症的男孩，在第一次測試時，他的[B型肝炎病毒帶原者]呈現陰性，但是幾個月後，這個男孩得了B型肝炎，再次瓊脂凝膠擴散試驗(agar gel diffusion test)顯示，他的血清[B型肝炎病毒帶原者]變成了陽性，這表明[B型肝炎病毒帶原者]與遺傳性血液蛋白的多樣性無關，很有可能與B型肝炎有關。基於這個假設，布隆伯格的研究團隊發現肝炎患者的[B型肝炎病毒帶原者]檢測陽性率遠遠高於沒有患肝炎的健康人。沒多久，布隆伯格研究團隊的一個技術人員開始感到不舒服，她測試了自己的血清是否存在[B型肝炎病毒帶原者]，發現是陽性的。後來她果然患上了肝炎，成為被[B型肝炎病毒帶原者]檢測出的第一個B型肝炎患者。很快，[B型肝炎病毒帶原者]就被確認為B肝病毒的表面抗原（HepatitisBsurfaceantigen，簡稱HBsAg），成了B型肝炎病毒的標準檢測方法，布隆伯格還提出了以HBsAg為基礎研發B型肝炎疫苗的設想，並申請了發明專利。

1976年，布隆伯格憑藉「B型肝炎病毒攜帶者」研究成果獲得諾貝爾生理學或醫學獎。2011年布隆伯格突發心臟病去世，享年85歲。為了紀念這位B型肝炎病毒表面抗原的發現者，世界衛生組織選定布隆伯格的生日——7月28日——作為世界肝炎日。

 

B型肝炎

這是一種由B型肝炎病毒（Hepatitis Bvirus，簡稱HBV）感染引起的疾病，主要在中國及其他一些亞洲國家中流行，在許多發展中國家是造成死亡人數最高的疾病。B型肝炎主要通過與攜帶病毒的人的血液和其他體液的接觸傳染，其病毒通過皮膚上的小傷口或者黏膜進入體內，危險因素包括：沒有保護的性生活、重複使用的注射針頭、接觸未經檢驗的血液製品、牙科治療和其他醫學手術（包括美容手術、刺青、穿孔等）。

日常生活中容易造成傷口的物件，例如剃鬚刀、指甲刀等，也有可能傳染B型肝炎，但並不是主要的傳染途徑。攜帶病毒的母親在生育時感染給新生兒是最常見的傳染途徑之一。

B型肝炎和A型肝炎不同，不是消化道傳染病。也就是說，含有A肝病毒的食物和水，進入沒有破損的消化道仍可引起傳染，而含有B型肝炎病毒的食物和水只能通過消化道上的黏膜創口傳染。然而，人們普遍誤以為B型肝炎可以通過消化道傳染，因而時有歧視B型肝炎病人的現象發生，值得有關方面的注意。

另外，值得慶幸的是，蚊子不能傳播B型肝炎、C型肝炎和愛滋病毒。根據定義，病人的肝臟感染炎症以及血液內病毒陽性存在時間超過6個月，就是慢性肝炎。被感染的人年齡越低，B型肝炎慢性的可能性就越高，剛出生的嬰兒被感染後慢性的可能性超過90%，4歲的幼兒被感染後慢性的可能性為50%。B型肝炎病毒的慢性感染經常會發展成肝硬化、肝細胞壞死、肝功能衰竭或肝癌，死亡率很高。根據1992年世界衛生組織的流行病學調查，中國B型肝炎患者人數估計為1.2億，占全球B型肝炎患者總人數的三分之一，是損害中國人民健康的“首惡”。

基於布隆伯格的技術專利而研發成功的「默克製藥廠」第一代B型肝炎疫苗給所有可能受B型肝炎病毒感染的人群帶來了新的希望。然而，好事多磨，正當「默克製藥廠」準備將B型肝炎疫苗銷售市場的時候，世界上出現了愛滋病，給B型肝炎疫苗蒙上了陰影。因為B型肝炎疫苗Heptavax的生產要用到從B型肝炎病人的血漿中提取的微粒，在當時還不瞭解愛滋病起因的情況下，很多醫生和病人都懷疑血漿製品的安全性，因為B型肝炎的高發人群也是愛滋病的高發人群。儘管「默克製藥廠」B型肝炎疫苗生產的純化過程經過FDA的嚴格認證，可以確保疫苗製劑中不含有任何活性的病毒，但人們內心對血漿製品的恐慌依然不能徹底消除。

在人們翹首以待的「默克製藥廠」B型肝炎疫苗眼看就要夭折時，20世紀70年代興起的基因重組技術讓它在科學家們的手裡起死回生，成為「默克製藥廠」史上又一個重要的創新產品。

 

基因重組

在20世紀70年代之前，所有疫苗都是通過以下三種方式之一製成的。

第一種方法是用已被殺死的全病毒或細菌製備的。

第二種方法是由病原微生物的弱化菌株製成的，作為疫苗注射時會引起輕微症狀，但可保護接種者免受更嚴重的野生菌株的侵害。

第三種方法是用整個病毒製成疫苗，這種病毒本身並不引起疾病，但卻與引起疾病的病毒密切相關。

基因重組技術（又稱DNA重組技術）給疫苗的研發提供了一條全新的途徑，因為它不含有任何原始病毒提取物。科學家們可以將已知的B型肝炎病毒基因植入一個安全的、不致病的微生物中，例如大腸桿菌（E.Coli），或者食用酵母菌（Baker’syeast），再由它們來表達B型肝炎病毒的表面抗原。

基因重組是70年代初期發展成型的現代分子生物學的標誌性技術之一。生物技術人員可以用限制性核酸內切酶（Restriction endonuclease）在DNA雙螺旋的兩條鏈上各產生一個切口，但是不破壞核苷酸與堿基的結構。由於被切開的DNA片段可以被另一種DNA連接酶（Ligase）重新擬合，所以鏈狀或是環形的DNA雙螺旋可以被人為地剪裁、重組和拼接。科學家可以將含有特殊基因序列的DNA片段植入載體的DNA裡，形成重組的基因，然後通過活細胞表達這個重組的基因。

約翰霍普金斯大學的丹尼爾·納森斯（DanielNathans）、漢密爾頓·史密斯（HamiltonSmith）與加州大學伯克利分校的維爾納·亞伯（WernerArber）因為限制性核酸內切酶的發現及研究，共同獲得了1978年的諾貝爾生理學或醫學獎。

基因重組在當時是生物技術最尖端的領域，超出了「默克製藥廠」的技術能力。於是，「默克製藥廠」分別與加州大學舊金山分校、西雅圖華盛頓大學的教授們合作，成功地在大腸桿菌和酵母菌裡表達出了B型肝炎病毒的表面抗原。其中大腸桿菌所表達的抗原與天然B型肝炎病毒有一點區別，而酵母菌所表達的抗原卻沒有區別，而且還引起了科學家們所希望看見的免疫反應，可以用於疫苗的研發。又經過了幾年堅持不懈的努力，在學術界的密切合作下，「默克製藥廠」終於將世界上第一個高效的基因重組B型肝炎疫苗（RecombivaxHB）成功銷售市場。

技術轉移

「默克製藥廠」公司前總裁喬治·默克先生說過：“僅僅發明一種新藥，並非已經大功告成。我們還要探索有效途徑，使「默克製藥廠」的最佳科技成果能造福於全人類。

基因重組B型肝炎疫苗，在美國的應用，很快就從高危人群擴展到了新生兒，非常成功。但是無論從人類健康的大目標還是商業角度看，B型肝炎疫苗的主要市場在亞洲，尤其是中國大陸。

1979年，中美建立了正式的外交關係。1982年，在香港地區召開的B型肝炎國際會議上，“現代疫苗之父”希勒曼博士與中國代表團進行了接觸，並邀請中國專家訪問「默克製藥廠」。當時，中國科學家也在研發B型肝炎疫苗，但由於當時中國的醫藥工業水平還很落後，根本無法實現大規模工業化生產，急需引進世界最先進的B型肝炎疫苗生產技術。因此，他們接受了希勒曼博士的邀請。1984年，中國衛生部組團訪問「默克製藥廠」，開始了與「默克製藥廠」就引進基因重組B型肝炎疫苗的談判。

現在的年輕人也許很難想像，當時中美兩國的差距有多大。

「默克製藥廠」希望向中國出口B型肝炎疫苗，但是3次注射共100美元的價格，當時中國的老百姓根本用不起。「默克製藥廠」希望通過在中國建廠生產B型肝炎疫苗來降低成本和價格，但是中國政府堅持必須技術轉移。隨後進行的技術轉移談判，因雙方期望值差距太大而無法達成協議，因為當時的中國大陸在很大程度上還處於與國際接軌的轉型過程中，醫藥工業的技術水準也遠遠落後。

研發和生產疫苗，本來已經是一項相對低利潤回報的投資，面對中國這一最大的B型肝炎疫苗市場，「默克製藥廠」卻無能為力。但是，「默克製藥廠」沒有因此放棄，而是繼續探尋為世界上最大的B型肝炎高危人群提供免疫的有效途徑，更何況B型肝炎病毒對整個人類的威脅仍在蔓延。

又一次，在大眾健康和公司利潤不能兩全的情況下，「默克製藥廠」把目光投向了未來，為有效遏制B型肝炎病毒的傳播，時任總裁羅伊·瓦傑洛斯博士毅然決定以一次性的成本價格，向中國技術轉移當時世界領先的基因重組B型肝炎疫苗技術，為中國人民的健康送上了一份大禮。

1989年，技術引進合同簽訂之後，北京和深圳兩地分別派出了各自的技術團隊到賓夕法尼亞州西點鎮「默克製藥廠」的疫苗研發基地接受培訓。在當時的情況下，一切從零開始，在中國直接搭建大規模的基因重組疫苗生產線難度很大，所以中國的團隊在西點購買了所需的儀器設備，在「默克製藥廠」專業人員的指導下，先就地搭建臨時的生產線，經過調整試營運，生產出合格的疫苗樣品之後，再拆散裝箱，分別運回北京和深圳。

「默克製藥廠」的技術人員又趕赴兩地，指導生產線的重新組裝和調試，直至穩定運行。在整個過程中，「默克製藥廠」為這個項目的付出遠遠超出了合同定的價位。

1994年，第一支由「默克製藥廠」研發的基因重組B型肝炎疫苗在北京開始生產。2014年是B型肝炎疫苗在中國生產20周年紀念，85歲高齡的瓦傑洛斯博士已退休多年，他再次訪問北京，興高采烈地參加了慶祝活動。

 

健康無價

世界上有許多東西是無法用金錢來計算的。這兩套當時最先進的基因重組疫苗生產線具有每年2000萬支B型肝炎預防針劑的生產能力，超過全中國每年新生兒的總數。

據2006年中國B型肝炎血清流行病學調查統計，除了極少數偏遠地區之外，目前中國新生兒B型肝炎疫苗的接種率已經超過95%，其中10歲以下青少年B型肝炎陽性的比例從1992年的11%下降到了2006年的2%，5歲以下幼兒的B型肝炎流行率已降至1%以下。中國衛生部疾病預防控制局2011年8月發佈的數據顯示：從1992-2010年，這18年間，由於B型肝炎疫苗免疫接種，中國B型肝炎病毒感染者減少約8000萬人，兒童B型肝炎表面抗原攜帶者減少近1900萬人，這對於提高整個中華民族健康水平的貢獻是無法估量的。

 

淵源

「默克製藥廠」與中國人的淵源，可以追溯到更早的20世紀40年代。在有機化學中，許多重要的化學反應都是以發明人的名字命名的，然而在許多正式的“人名反應”中，以中國人名字命名的反應到目前為止只有一個，即“黃鳴龍還原法”，全稱為“Wolff-Kishner-HuangMinlonReduction”，這是中國有機化學泰斗黃鳴龍先生，在20世紀40年代後期在哈佛大學化學系做訪問學者時發現的。

離開哈佛大學化學系後，黃鳴龍先生加入了「默克製藥廠」，從事腎上腺皮質激素人工合成的研究，成為「默克製藥廠」最早的華裔科學家之一。

1952年10月，黃先生辭去了「默克製藥廠」的工作，攜妻女以及一些簡單的化學儀器，經過許多周折和風險，繞道歐洲回到了祖國。黃先生回國後，先後任職於軍事醫學科學院化學系主任、中國科學院上海有機化學研究所研究員，繼續從事類固醇激素的合成研究和類固醇植物資源的調查。

1956年，黃鳴龍先生領導的研究團隊，成功地以國產的山藥皂苷元為原料，成功合成出可體松（Cortisone），並協助工業部門很快投入了生產，填補了國內的空白，獲1959年國家創造發明獎，也使中國的類固醇激素藥物從進口轉為出口。

黃先生離開「默克製藥廠」之後不久，沈宗瀛（T.Y.Shen）博士加入「默克製藥廠」實驗室，開始了歷時30年的新藥研發生涯。在20世紀60年代，沈博士與許多化學及生物學同事共同合作，特別注重消炎、鎮痛類藥物的研究與開發，並在1961年成功地發現了一個創新的非類固醇消炎止痛藥——吲哚美辛（Indomethacin，痛風常用藥品）。1965年，吲哚美辛Indomethacin，獲FDA批准銷售美國市場，很快成為應用廣泛的關節炎消炎止痛藥，而且成了消炎藥領域的一個標準參照藥物，幫助許多實驗室去發展下一代相類似的非類固醇消炎藥。同時，吲哚美辛Indomethacin，也作為一個重要的科學研究工具，被用於研究炎症過程的病理。

在過去30年出版的生物醫學文獻中，有3萬多篇科研報告與吲哚美辛Indomethacin相關。由於在吲哚美辛研發中的突出貢獻，沈宗瀛博士在1975年晉升為「默克製藥廠」實驗室副總裁，主管細胞膜及關節炎的探索研究，並開始了與中國大陸的交流合作。

幾十年之後的今天，「默克製藥廠」與中國同行的合作已經發展到了前所未有的規模。千禧年過後，「默克製藥廠」實驗室與以「藥明康德新藥開發公司」為首的多家醫藥和生物技術平臺公司建立了多種形式的合作夥伴關係，並率先在中國開啟了多個研究項目的整合服務，把最前沿的新藥研發理念和實踐帶進了中國，給新一代中國科技人員聰明才智的充分發揮提供了新的空間，這其中抗C型肝炎藥物-「擇必達」的研發成功就是一個很好的例子。

 

C型肝炎

C型肝炎從確認到現在才剛剛30年，相對來說是一個很新的疾病。

20世紀70年代初確認了B型肝炎病毒之後，美國很快就通過立法，要求對捐血進行B型肝炎病毒檢測。美國所有血「科萊」的每一份血液樣本都進行了檢測，完全清除了被B型肝炎病毒污染的樣品。從此之後，美國B型肝炎發病率驟降，變得很少見，每年節省的醫藥資源高達5億美元。

但是，到了70年代中期，對發現B型肝炎病毒也做出了重要貢獻的傳染病專家哈維·阿爾特博士和他的研究團隊發現，實施了B型肝炎檢測之後，還是會有交叉感染引起的肝炎病例，但既不是A型肝炎也不是B型肝炎，他們只好把這些原先沒有發現的肝炎病例臨時稱為“非A非B型肝炎”。

經過10多年的艱苦努力，阿爾特的研究團隊應用一種全新的生物分子測試技術，終於在1988年從非A非B型肝炎患者的血液樣本中發現了一種新的肝炎病毒，把它確認為C型肝炎病毒（Hepatitis C virus，簡稱HCV）。這項重要發現，大幅度提升了C型肝炎的診斷和治療，使得美國由輸血引發的C型肝炎發病率從1970年的30%下降到了2000年的0。因此，阿爾特博士和發明這項新型生物分子測試技術的麥克·霍頓博士共同榮獲了2000年拉斯克臨床醫學研究獎。

但是，在全球範圍內，估計可能仍有1.5億～2億的慢性C型肝炎患者，約占全球人口的3%。每年仍有300萬～400萬的人感染C型肝炎，相關的死亡人數超過35萬。僅在2010年，估計有1.6萬人死於急性HCV感染，伴隨感染而引發的肝癌也造成了大約20萬人死亡。與B型肝炎一樣，C型肝炎的主要傳染途徑也是通過與HCV病毒攜帶者的血液和其他體液的接觸。整個亞洲、北非以及中東都是感染比例較高的地區，病毒攜帶者超過總人口的3.5%，其中埃及最嚴重，感染率高達22%。根據流行病學數據，中國內地C型肝炎的感染率約占總人口的1%，雖然仍舊屬低發地區，但基於龐大的人口基數，HCV感染人群可達1400萬人。

基於HCV分離株之間的差異，C型肝炎病毒分為7種基因型，每種基因型中還有幾種亞型，其中基因1型的兩個亞型1a和1b在世界各大地區都有發現，占所有病例的60％。C型肝炎病毒會引起急性和慢性感染。急性C型肝炎的患者通常（約80%）是無症狀的，15%～45％的患者在感染後6個月內能自發清除病毒，也無須任何治療。但是其餘55%～85％的患者會發展成慢性C型肝炎。

在慢性C型肝炎患者中，20年內肝硬化的風險在15%～30％之間。中國首個C型肝炎病毒和人類基因多態性流行病學調查發現，C型肝炎患者以HCV基因1型為主（占58.2%），其中98%為基因1b型。相較於其他HCV基因型，基因1b型患者更容易快速發展為肝硬化和肝癌。根據預測模型的計算，今後15年內，中國C型肝炎引起的肝硬化和肝癌病例數分別達42萬例和25.4萬例，治療肝硬化和肝癌的成本將高達5.89億美元和6.11億美元。

在抗C型肝炎病毒標靶藥物發明之前，C型肝炎治療的標準方法是在注射長效干擾素的同時服用非特異性的抗病毒藥物利巴韋林（Ribavirin），用藥週期為24～48周，既耗時又耗資，療效也不理想，而且大多還伴有嚴重的副作用。

這個標準療法的治癒標準為可持續病毒反應（Sustainablevirologicalresponse，簡稱

SVR），即治療結束後6個月仍未發現病毒反彈，對於基因1型的患者來說僅占40%～70%。所以說在全球範圍內，HCV感染仍然存在很大的未能滿足的臨床需求，迫切需要更有療效、耐受性更好的治療方案和藥物，尤其是對於基因1b型的HCV患者。

 

攜手

2008年，「默克製藥廠」實驗室成立了一個新的研究部門——外研部，全稱為“對外合作基礎研發部”（ExternalBasicResearch，簡稱EBR），同時還喊出了一個響亮的口號——“世界是我們的實驗室”。

一開始，這是一個只有十幾個人的小部門，沒有自己的實驗室，負責推進幾個並不被公司看好的新藥研發項目，抗C型肝炎的NS5A蛋白酶抑制劑就是其中之一。作為一種全新的外部資源有效利用的嘗試，這個部門的任務就是拿著這幾個項目，到世界各地的開放性醫藥和生物技術研發平臺公司去尋找機會，根據各個公司不同的特點和專長進行有針對性的合作，NS5A蛋白酶抑制劑的研發項目就落戶到了位於上海浦東新區外高橋自貿區的「藥明康德新藥開發公司」。

「藥明康德新藥開發公司」剛成立之時，只是一家提供化學合成服務的外包公司，經過幾年的高速發展，到了2008年，公司的技術平臺和服務項目已經從化學合成擴展到了新藥研發的多個領域，具備了一站式整合服務的條件，與「默克製藥廠」外研部的全方位合作更是讓年輕的中國科學家第一次零距離接觸到了新藥研發最前沿的創新科學，獲得了難得的學習機會。

抗C型肝炎藥物NS5A蛋白酶抑制劑的研發項目由「默克製藥廠」外研部的資深科學家領導，與「藥明康德新藥開發公司」的化學、生物學、藥理學等部門的科研人員組成聯合項目團隊，共同設計化合物，然後在藥明康德進行化學合成、生物活性測試以及各種後續的藥代動力學和藥效學研究。剛開始的時候，「藥明康德新藥開發公司」年輕的科研人員沒有藥物研發的經驗，在定期的電話會和見面會上討論項目進展和方向的時候基本上插不上嘴，但是他們都聽得很認真，在公司有經驗的海歸科學家的指導下，一點一點地消化在這個項目上累積起來的各種數據。

新藥研發項目的推進過程實際上就是一個數據積累的過程，而科研人員除了用實驗創造新的數據之外，還要整理和分析這些數據，建立相關性，提出合理的假設，再根據假設去設計新的實驗。儘管「藥明康德新藥開發公司」的團隊成員都是原始數據的創造者，但是他們一開始不懂得如何解讀這些數據，更談不上建立相關性和提出假設了。漸漸地，這些好學上進的年輕人開竅了，他們參與到項目的討論中來，小心翼翼地提出相關的問題，說出自己對某些數據和決定的疑惑，最終開始怯生生地提出建議……

在「默克製藥廠」老一代藥物研發專家的帶領下，新一代中國科技人員的聰明才智終於在新藥研發領域找到了發揮的空間。在較短的時間內，「默克製藥廠」外研部與「藥明康德新藥開發公司」整合服務部就攜手打造出了抗C型肝炎創新藥物組合—「擇必達」（Zepatier）。

 

化學英雄

「擇必達」是一款固定劑量的組合藥物，它的兩個有效成分分別是NS5A蛋白酶抑制劑Elbasvir和NS3/4A蛋白酶抑制劑Grazoprevir，其中NS5A蛋白酶抑制劑Elbasvir就是由「默克製藥廠」與藥明康德聯合團隊研發成功的。

在多項臨床試驗中，這款新藥組合都顯示出了很好的抗病毒療效——94%～97%的1型C型肝炎患者、97%～100%的4型C型肝炎患者在結束治療的12周之後，C型肝炎病毒的水平低於閾值，等同於治癒。

由於對C型肝炎患者具有優異療效，這款新藥組合在研發期間獲得兩項由FDA頒發的“突破性療法認定”，並於2016年1月獲批上市，是FDA在2016年批准上市的首款新藥。

2017年8月，在哥倫比亞特區舉行的第245屆美國化學學會年會上，「默克製藥廠」與「藥明康德新藥開發公司」的「擇必達」聯合研發團隊的15名化學家（包括3名「藥明康德新藥開發公司」的化學家），和另外5支世界一流的研發團隊一道，榮獲了2017年度美國化學學會的“化學英雄獎”。

這是化學領域裡很有影響力的年度獎項之一，表彰通過不懈努力開發成功化學新產品，讓全人類都從中受益的傑出化學家。

美國化學學會首席執行官在頒獎晚宴上致辭：“這些英雄勇於承擔風險，不斷驅動創新，為人類進步做出了傑出的貢獻。他們帶來的發現在人類健康、通信技術、食物供給以及環境保護上有著重要的推動作用。我們表彰這些英雄富有創造性的精神、追求卓越的態度以及技術上的天賦。同時，我們也感謝這些團隊所屬公司的領導層，是他們不斷提升和支持這些團隊在科學上的好奇心，將發現轉化為創新。這很好地反映了美國化學學會‘通過化學的變革性力量改善人類生活’的願景。”

在製藥界科研人員的共同努力下，一種新的疾病從確認到研發出能夠治癒的藥物只用了30年時間，包括第一代的「默克製藥廠」波普瑞韋（Boceprevir）和福泰製藥的特拉匹韋（Telaprevir），第二代治癒率很高的吉利德索非布韋（Sofosbuvir），以及最新的各種組合藥物，例如「默克製藥廠」的澤必達、吉利德的丙通沙等，都是實實在在的英雄創舉和非常了不起的科學成就，在這個造就英雄的過程中，「默克製藥廠」與中國科研人員的合作也達到了前所未有的新高度。

 

2011年7月初稿於紐澤西

2017年9月修改稿於紐澤西

 

第十一章“不抗癌”的抗癌新藥

從癌症免疫療法到可瑞達 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)

2011年4月，美國南加州59歲的凱瑟琳女士，得知自己被確診為惡性黑色素瘤末期時，感覺就像是聽到了自己的“死亡判決”。

手術和化療之後，她的病情並不見好轉，反而體重銳減，行動困難，不得不依靠輪椅生活。2012年下半年，凱瑟琳成為「默克製藥廠」 PD-1抗體藥物——可瑞達 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)（Pembrolizumab，商品名Keytruda）臨床試驗的受試者之一，開始在醫院接受試驗性治療。

轉機出現了，除了自我感覺和精神狀態的明顯改善之外，凱瑟琳的體重和氣力也逐漸恢復，漸漸不再需要輪椅了。影像學檢查顯示，凱瑟琳體內已擴散的癌症大部分都穩定下來，其中一些正在縮小，還有一些甚至已經完全消失了！

在「默克製藥廠」的「可瑞達」(Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)臨床試驗中，像凱瑟琳女士這樣的故事還有不少。

根據美國癌症學會提供的數據，美國每年大約有7.6萬人被確診為惡性黑色素瘤患者，每年因此而死亡的人數大約是1萬人。在此之前，絕大多數晚期患者經確診後生命持續不超過1年。

2017年發表的一項臨床試驗數據顯示，在655例接受「可瑞達」 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)治療的患者中，105例（16.0％）在中位隨訪43個月後達到完全緩解（Complete response，簡稱CR）。在數據截止時，92名患者（87.6％）有完全緩解，中位隨訪時間為30個月。

14名（13.3％）患者繼續接受中位治療40個月。91例患者（86.7％）停用「可瑞達」 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)，其中67例（63.8％）在沒有接受進一步抗癌治療的情況下繼續觀察。所有105名患者在觀察到完全響應後的24個月無病生存率為90.9％，其中67名完全緩解患者在停用「可瑞達」 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)後的24個月無病生存率為89.9％，療效十分顯著。

 

對於那些正在與病魔頑強抗爭的惡性黑色素瘤患者，以及相關癌症的患者來說，這無疑是一個令人鼓舞的好消息，一道希望的曙光；對於那些工作在抗癌藥物研究第一線的專家與學者來說，這是癌症免疫治療的又一次突破性進展，是業界同行們經過多年不懈的艱苦努力而達到的又一個非常重要的里程碑。

「科萊」醫生：癌症免疫療法之父

癌症免疫療法並不是一個新概念。早在1891年，也就是醫學

界對人體免疫系統剛剛有了初步認識之後不久，美國醫生威廉·「科萊」（William Coley）就最先嘗試了癌症的免疫療法。

「科萊」當時是紐約癌症醫院的外科醫生，在查閱醫院記錄時，他發現了1例奇特的肉瘤病例，患者弗裡德·斯坦的癌癌症在丹毒（丹毒是一種細菌感染皮膚甚至蜂窩組織炎，化膿性鏈球菌）感染高燒後消失了。這引起了「科萊」的好奇，並驅使他找到以前類似的癌症治療病例，結果發現包括巴斯德在內的其他幾位醫學先驅也記錄了丹毒感染與癌症消退相吻合的觀察結果。

「科萊」醫生認為，這很有可能是因為細菌感染，引起患者自身的免疫反應，而免疫細胞在殺死細菌的同時，也殺死了癌細胞，幫助患者得到更好的恢復。

於是，勇於創新的「科萊」醫生開始嘗試給他的癌症病人直接注射鏈球菌，人為地造成感染，後來因為造成感染而帶來的嚴重副作用，他轉而使用兩種滅活細菌，即化膿性鏈球菌和沙雷靈桿菌製成的疫苗，被稱為「科萊毒素」。

「科萊」醫生把他的工作成果作為一個系列的案例公佈，而不是系統的臨床研究報告，使同行們很難解讀。美國癌症協會當時的報告稱：“需要做更多的研究，才能確定這種治療方法對癌症患者有何益處。”

英國癌症研究機構則表示：“現有的科學證據並不支持「科萊毒素」可以治療或預防癌症的說法”，以此作為替代治療方法有可能會嚴重危害癌症患者的健康。

100多年過去了，「科萊」醫生這種大膽且不無風險的癌症免疫療法，除了個別的成功病例之外，對大多數癌症患者收效甚微，根本無法大規模推廣。但是，癌症免疫療法這個新概念卻在醫藥學基礎研究領域裡獲得了同行的廣泛關注。

1953年，「科萊」醫生的女兒「海倫」創立了非營利性的癌症研究所，進一步推動癌症免疫學的基礎研究，並於1975年設立了一年一度的“「科萊基礎和癌症免疫學傑出研究獎」。

第一批獲獎者是一個由16位科學家組成的名叫“癌症免疫學奠基人”的團隊，而「科萊」醫生則被譽為“癌症免疫治療之父”。

 

免疫系統：堅決清除入侵者

免疫系統對於人體健康是至關重要的，免疫細胞無時無刻不在搜索著身體的每一個角落，及時有效地清除各種對自身有害的外來入侵物，這是一條“看不見的戰線”。

每天，我們都不可避免地會接觸到大量的細菌、病毒等病原體和各種其他污染源，是免疫系統把它們一一識別出來，然後“掃地出門”。只有在我們自身的抵抗力下降時，某些“入侵者”才有可能突破第一道防線，偶爾露一下“猙獰的面目”，給人體造成一定的傷害。但隨之引發的免疫反應，在絕大多數情況下還是能夠及時地、有針對性地實施反擊，清除入侵之敵，恢復人體健康。而且免疫系統還有長期（甚至終身）的“記憶力”，使這些入侵者的下一次企圖無法得逞（這就是疫苗的原理）。

這個強大的防禦體系的關鍵是它的識別系統，只有準確無誤地分清了敵友，才能有效地打擊入侵者，保護自身的健康。在人類的生存環境裡，入侵者種類繁多，面目各異，所以人體免疫系統也相應地進化出了一整套相當複雜但極其有效的識別系統，像一面巨大的“照妖鏡”，讓各類入侵者無處藏身。

然而，人體免疫系統的“照妖鏡”再強大，還是會有狡猾的“漏網之魚”。不斷變異中的原始癌細胞就有可能產生出能逃避免疫系統識別的“異形”，在“照妖鏡”的死角裡潛滋暗長，直至在人體內建立“根據地”，成為惡性癌症，隨之擴散到身體其他部位，最終耗盡患者的生命。

 

漏網之魚：癌細胞誤打誤撞走“後門”

現在流行的醫學理論認為，人的身體裡幾乎每時每刻都會有零星的原始癌細胞產生，但它們大多成不了氣候，因為人體免疫系統能有效地識別這些原始的癌細胞，並及時地將它們清除掉。

免疫系統之所以能識別癌細胞，是因為癌細胞表面有區別於正常人體細胞的特徵性標記分子。早期的癌症免疫療法，採用非選擇性的方法（例如「科萊」醫生的人為細菌感染）來增強人體的免疫反應，所以效果並不理想。後來科學家們採用癌細胞表面的特徵性標記分子作為人工抗原，培養有針對性的抗體，再注射給患者，療效有一定的提高，但仍舊離期望值甚遠。

為什麼呢？

最近的研究顯示，有些癌細胞找到了躲避免疫系統搜捕的“後門”。

本應“鐵面無私”的免疫系統怎麼也會“開後門”呢？

這就要回到前面說過的免疫識別了。

免疫系統只有準確無誤地分清了敵友，才能有效地打擊入侵者，保護自身的健康。但是再精準的識別系統也有犯錯誤的時候，一旦出現了錯誤，“不分敵友，認友為敵”，其結果就是“自身免疫性疾病”（Autoimmune diseases）。

所謂自身免疫性疾病，就是指人體的免疫系統對自身的正常細胞或器官發起攻擊，後果是很嚴重的。

在這種情況下，為了能及時糾錯，受到無端攻擊的自身正常細胞可以通過釋放針對性的信號配體，回饋到免疫系統，讓它們停止對自身的攻擊。由此可見，這個“後門”——免疫系統的信號回饋迴路——是非常重要的。

既然免疫系統有這麼一扇應急用的後門，那麼擅長“誤打誤撞”的癌細胞就有可能“撞開”這扇後門。

癌細胞的最大特徵之一，是它快速和多異性的基因突變。在變異過程中，儘管癌細胞表面

的特徵性標記分子依然存在，但是它也有可能在其表面“誤打誤撞”地產生能打開人體免疫系統後門的“鑰匙”——功能性標記分子。

一旦免疫系統接觸到了這些標記分子，就好像是被灌了迷魂湯，即使能確認癌細胞表面的其他特徵性標記分子，也會對它們網開一面，讓這些癌細胞從“後門”溜走。這樣一來，這些癌細胞就進入了免疫“照妖鏡”的死角，有機會在人體內站穩腳跟，伺機發展。

鑰匙開鎖：程序細胞死亡因子配體

在目前已知的癌細胞“走後門”的機理之中，癌細胞表面的程序細胞死亡因子配體1（Programmed cell death-ligand1，簡稱PD-L1）是被研究得最透徹的一種。

2002年，耶魯大學著名華裔科學家陳列平教授的研究團隊首先發現了PD-L1配體，其他研究團隊隨後發現，小鼠體內的癌細胞過量表達PD-L1，就能躲過免疫系統的圍剿；而多數人體癌細胞的PD-L1的基因表達都有所提高，首次闡明了癌細胞逃避免疫攻擊的主要機理之一。陳列平教授也因此與1992年發現免疫T-細胞表面程序細胞死亡因子（Programmed cell death-1，簡稱PD-1）的日本科學家本庶佑（TasukuHonjo），以及另外兩位美國科學家於2014年一道榮獲了癌症免疫學界頂級大獎——威廉·科利獎。

程序細胞死亡因子PD-1是免疫系統中的“巡邏兵”—T細胞表面的調控受體之一，它的主要任務是防止自身免疫性疾病的爆發，這些調控受體被稱為“免疫檢驗點”（Checkpoint）。擔任巡邏兵的T-細胞，在正常情況下只是處於“警戒”狀態，只有發現敵情時才進入“戰鬥”狀態，這個過程被稱為T-細胞的活化。有些癌細胞正是利用免疫系統裡這個重要的信號回饋迴路躲過了T-細胞的識別，程序細胞死亡因子配體PD-L1就是癌細胞打開免疫系統後門的“鑰匙”。當癌細胞表面的PD-L1與免疫T-細胞表面的調控受體PD-1結合時，就好像鑰匙插進了鎖眼，免疫系統的後門被打開，免疫T-細胞的活化被抑制了，不能進入“戰鬥”狀態，所以就停止了對癌細胞的攻擊。

值得一提的是，這一系列看似“十分精準”的生物過程，並不是任何“超自然”的“設計”，它們仍舊是進化論原則下隨機變異、“物競天擇”的結果。沒有自身免疫回饋迴路的個體或是物種，肯定都逃不過自身免疫性疾病的困擾，都已經成了遺留在歷史長河裡的零星化石碎片；沒有有效“逃逸機制”的癌細胞，也肯定躲不過免疫系統的剿殺，就不能發展成為癌症。正因為癌細胞只有“誤打誤撞”這點本事，我們大多數人才能倖免於癌症，要不然我們這個物種恐怕也早就成了歷史。

杜絕後門：“不抗癌”的抗癌新藥

在癌症的免疫療法出現之前，所有的抗癌藥物都是針對癌細胞本身的。

抗癌藥嘛，不抗癌怎麼能行？這些藥物通過直接殺死癌細胞而達到治療效果。但是手術之後傳統的化療和放療都沒有多少選擇性，它們在殺死癌細胞的同時，也會不可避免地殺死人體的正常細胞。因此，完成一個療程的化療對患者的身體會有很大的損傷，需要相當長的時間才能恢復。更重要的是，除了快速變異之外，癌細胞的另一個顯著特徵是，它有異常活躍的增殖能力，往往超過正常細胞，所以化療對癌細胞的殺傷往往不夠徹底，不能將其根除，會有捲土重來的可能性。近年來發展很快的標靶藥物在這個基礎上進了一步，可以有選擇性地殺死癌細胞，對身體正常細胞的損傷大大降低。但是跟前面講過的細菌耐藥性一樣，癌細胞早晚也會出現耐藥性，因為它們跟細菌一樣，基因類型的分佈很廣，而且能快速變異。

現在，我們弄清楚了癌細胞“走後門”的機理之一，就可以換一種思路對症下藥了：癌細胞你不是利用程序細胞死亡因子的回饋迴路嗎？那我就想辦法用藥把這個迴路切斷，把你暴露在免疫細胞面前，讓你無處躲藏。

以「默克製藥廠」的抗癌新藥「可瑞達」 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)為代表的PD-1單抗藥物就是這樣一類“免疫檢驗點抑制劑”，從全新的角度，通過幫助免疫系統有效識別癌細胞，達到一舉剿滅癌細胞的目的。

從這個意義上講，這些單抗藥物其實是不抗癌的，因為它們並不是針對癌細胞本身的。離開了人體的免疫系統，這些抗癌藥物在體外的試管裡是殺不死癌細胞的，它們在人體內起到的作用是阻斷免疫系統裡的一個信號回饋迴路（“堵死後門上的鑰匙孔”），讓癌細胞沒有空子可鑽。

暴露在免疫系統下的癌細胞所面臨的是一場有針對性的殲滅戰。因為免疫細胞能識別癌細胞與正常人體細胞，所以能在正常細胞不受損失的情況下，將癌細胞徹底清除出去。同時我們還有理由相信，免疫系統的長期記憶能力將會有效地阻止漏網的癌細胞捲土重來。

順理成章？幾次三番不招待見

現在聽起來，這一切是那麼的順理成章。可是就在十幾年前，除了幾個異想天開的學者，沒有人會相信PD-1抗體治療癌症效益大於風險。

2003年，總部位於荷蘭的歐加農（Organon）製藥公司，開始尋找PD-1受體的激動劑，希望通過活化PD-1受體而鈍化免疫T-細胞，從而達到治療自身免疫性疾病的目的。這個項目的初衷不僅與癌症治療沒有任何關係，而且還是相反的思路。

到了2005年，項目團隊沒有得到任何好的激動劑，卻意外得到了活性很高的拮抗劑，但是當時歐加農上下沒有人清楚地知道PD-1受體的拮抗劑能有什麼潛在的臨床應用。他們考慮了各種各樣的可能性之後，勉強決定在當時充滿爭議的癌症免疫療法上進行嘗試。

歐加農手裡的這個抗體來自小鼠，與人體沒有兼容性，除了做臨床前研究外，不能用於進一步開發。於是他們找到了英國著名的醫學研究委員會（MedicalResearchCouncil，簡稱MRC），跟它下屬的研究部門簽署了包含階段性授權金和市場利潤的合作協議，希望得到該抗體的人源化版本，為進一步開發做準備。首創抗體人源化技術的MRC的分子生物學實驗室不負眾望，在2007年成功地向歐加農團隊交付了高活性、高專一性的人源化單複製抗體，也就是後來成為「可瑞達」 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)的抗體分子。但是，歐加農還沒來得及對這個人源化的PD-1抗體做任何實質性的研究，先靈葆雅製藥就在當年以140億美元併購了歐加農，將PD-1抗體項目歸入了自己的名下。在整合這兩家公司的時候，公司高層對所有的在研項目都進行了重新的評估和排序，但遺憾的是，當時先靈葆雅也沒有什麼人看好PD-1抗體項目，先靈葆雅癌症研究部的領導認為，調節T-細胞活性的風險太大，一旦觸發了患者的細胞因子風暴（Cytokine storm），後果將是致命的，這不是個別專家的偏見，它其實代表了當時癌症免疫學領域的主流觀點。

雖然不是重點項目，但是公司還是專門組織了團隊，按照正常的開發流程設計了PD-1抗體臨床研究的計劃，並開始討論如何實施。

也許是冥冥之中自有定數，就在先靈葆雅猶猶豫豫，拿不定主意是不是應該大筆砸錢，把這個項目推上臨床的時候，自己就被「默克製藥廠」兼併了。

2009年，又一次兼併後的整合，又一輪項目評估和排序。這次PD-1抗體就沒那麼幸運了：該項目的前期開發團隊被解散，抗體分子被束之高閣，而且還貼上了“可認領”的標簽，哪家公司願意出個價就可以領走。

近幾十年來，在前任總裁瓦傑洛斯的領導下，「默克製藥廠」從以研發抗感染藥物為主成功轉型為以研發慢性病藥物（降血壓的依那普利、降血脂的辛伐他汀、降血糖的西格列汀等）為主的製藥巨頭，抗癌症藥物的研發一直都不是「默克製藥廠」的主攻方向。

所以說，「默克製藥廠」決定終止這個當時還有很大爭議的抗癌症項目並不出人意料，反倒是那些以研發抗癌症藥物為主攻方向的製藥公司，對這個在不久的將來馬上就要價值連城的抗體分子視而不見，眼看著它靜靜地擺在貨架上等著被賤賣，痛失良機。

 

彎道超車，看誰贏在終點線上

時機決定了一切。不早不晚，就在2010年，施貴寶製藥在《新英格蘭醫學雜誌》上首次發表了重組人類單株抗體（Ipilimumab，商品名：Yervoy、益伏）安全有效的臨床研究結果。

重組人類單株抗體是另一個免疫檢驗點（T-細胞活性調控受體）CTLA-4的抑制劑，與PD-1抗體有些類似。這一結果預示了“檢驗點抑制劑”的可行性，改變了當時癌症免疫治療領域的主流觀點。同時，有消息指稱，施貴寶製藥的另一個檢驗點抑制劑PD-1抗體在臨床一期也已初見成效。

「默克製藥廠」決策層及時調整策略，把貨架上還沒有被賤賣的PD-1抗體拿回來，迅速重組了項目團隊，在2010年底向FDA提交新藥申請（IND），並在2011年初開始為第一項臨床試驗招募患者。

一架高效的新藥研發機器轉眼之間又開始轉動了起來。

「默克製藥廠」面臨的挑戰是十分嚴峻的。根據當時的信息推斷，施貴寶的PD-1抗體在2006年已提交新藥申請，比「默克製藥廠」領先4年，想要趕超幾乎是“不可能的使命”。但「默克製藥廠」的團隊沒有輕言放棄，他們制訂了一個積極的臨床開發計劃，試圖把握時機彎道超車，一場你追我趕的競爭開始了。

2011年，「可瑞達」 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)如期進入一期臨床試驗，令人驚喜的初期結果，大大增強了「默克製藥廠」趕超施貴寶的信心。他們開始擴大一

期臨床的規模，最終增長到包括655例轉移性黑色素瘤患者和相似數量的肺癌患者，成為有史以來癌症學最大的一期臨床試驗。

「默克製藥廠」專注於轉移性黑色素瘤是經過深思熟慮的，想要縮小與施貴寶的差距，這也許是最好的機會。如果「默克製藥廠」能夠證明帕博利珠單抗對所有標準療法失敗，包括重組人類單株抗體治療失敗的患者仍舊有效，則可以在單臂試驗中開發該藥物，而無須比較組，很有可能會獲得快速的批准。

想要完成不可能的任務，沒有一點運氣是不行的。2012年，FDA計劃實施了一種稱為“突破性療法認定”（Break through designation，簡稱BTD）的政策，旨在使新藥的批准更加合理和快速，而「默克製藥廠」研發部在第一時間就獲得了這個非常重要的信息，在這項新政策被廣為宣傳之前，憑藉其在晚期黑色素瘤方面的出色成果，率先申請並於2013年1月獲得了「可瑞達」 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)的BTD資格，成為BTD政策推出以來，第二個獲此殊榮的實驗藥物。「默克製藥廠」沒有立即公佈這一事實，因為它不想過早地提醒自己的競爭對手。

占盡了天時地利人和的「可瑞達」 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)終於成功實現了彎道超車，於2014年9月4日被FDA批准上市，成為在美國第一個被批准用於晚期黑色素瘤治療的PD-1抗體原研新藥，比施貴寶的同類抗體納武單抗（Opdivo）早了3個多月，贏在了終點線上。

 

初見成效，有望對抗多種癌症

在這種快速有效的監管機制下，擁有強大臨床開發團隊的默克可以放手一搏了。2013年新上任的研發負責人羅傑·佩爾穆特（RogerPerlmutter）博士充分意識到了「可瑞達」 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)的巨大潛力，指示大家停下手裡的其他工作，不計成本，全力以赴做好帕博利珠單抗的所有臨床研究。原來應該按時間順序進行的臨床試驗，現在改成了同時進行的平行試驗。

根據「默克製藥廠」2017年6月在美國臨床癌症學會（ASCO）會議上的報告，「可瑞達」 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)已在80多個國家獲批，正在進行的臨床試驗超過500項，其中包括300多項聯合用藥的試驗，涵蓋30多種不同的癌症。

巨大的投入，伴隨著巨大的風險，帶來的則是巨大的回報：

2014年9月4日，獲批用於晚期黑色素瘤患者；

2015年10月2日，獲批用於晚期非小細胞肺癌患者的二線治療；

2015年12月18日，獲批用於治療晚期黑色素瘤患者的擴大適應症；

2016年8月5日，獲批用於治療復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌；

2016年10月24日，獲批用於某些轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療；

2017年3月15日，獲批用於治療經典霍奇金淋巴瘤；

2017年5月10日，獲批用於轉移性非鱗非小細胞肺癌的一線聯合治療；

2017年5月18日，獲批用於局部晚期或轉移性尿路上皮癌的某些患者；

2017年9月22日，獲批用於治療復發性局部晚期或轉移性胃或胃食管連接癌；

2018年6月12日，獲批用於治療復發或轉移性子宮頸癌；

2017年6月13日，獲批用於治療原發縱隔大B細胞淋巴瘤；

2017年5月23日是一個特殊的日子。這一天，FDA批准帕博利珠單抗可用於具有特定遺傳特徵的任何實體癌症的治療，成為首個可以治療多種癌症的藥物。

因為「可瑞達」 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)不是針對癌細胞本身的，所以從理論上講，只要是能被免疫T-細胞有效識別的癌細胞，而且這些癌細胞用於逃脫免疫反應的“障眼法”主要是通過PD-L1與PD-1的結合，那麼「可瑞達」 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)就應該是有效的。

雖然「可瑞達」 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)這一類“檢驗點抑制劑”藥物並不是對所有癌症病人都有效的，但是它肯定能被更廣泛地用於多種癌症的治療，而「可瑞達」 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)與其他抗癌藥物的聯合治療更是被業界普遍看好。

 

嚴格把控：利害兼備的“雙刃劍”

我們必須清醒地認識到，通過調節人體的免疫系統來殺死癌細胞，非但不是萬全之策，而且有相當大的風險，實屬利害兼備的“雙刃劍”。除了上文提到的細胞因子風暴的風險之外，還有其他可能的副作用。

前面提到，免疫系統裡存在這個信號回饋迴路（“後門”）一定有它的道理，PD-1在免疫T-細胞的表達也絕不可能僅僅是為了給可能出現的癌細胞留一條活路。當免疫系統被PD-1抗體人為地激活後，很有可能帶來一系列免疫和內分泌系統的失調，這是癌症免疫療法所面臨的普遍問題。

動物實驗顯示，PD-1基因敲除的小鼠，很容易出現自身免疫性疾病，腦下垂體分泌失調等不良反應。

在人體臨床試驗中，這些與免疫系統相關的副作用在少數病人身上也有出現，如不及時治療，後果是非常嚴重的。

好在，現代醫學對免疫系統失調已經有了相當程度的認識。通過嚴密的跟蹤監控，醫護人員可以儘早發現少數患者因免疫療法而產生的副作用，及時調整免疫治療的強度與週期，並通過藥物緩解患者因免疫失調而引起的不良反應。

儘管免疫療法將在癌症治療中發揮越來越重要的作用，但它絕不是打幾針就解決問題的靈丹妙藥，“檢驗點抑制劑”藥物的使用必須在專業醫師嚴格的控制之下進行，否則後果難料。

 

共同努力，我們一起對癌症說“不”

根據美國癌症協會發佈的《癌症事實與數字》（2019）預計，2019年美國將診斷出1762450例新的癌症，死亡人數可達606880例！根據美國國立癌症研究所提供的數據，美國癌症協會對2013-2015年的數據進行了統計分析，結果顯示：一個成年人在一生中的某個時候會被診斷為癌症的可能性已經接近40％。

2015年8月12日，九十高齡的美國前總統吉米·卡特對外界透露：在接受肝臟手術時，醫生在他體內發現了癌症。進一步的消息是，前總統卡特的黑色素瘤已經轉移到了大腦和肝臟。

美國第39任總統卡特自1981年卸任以來，一直活躍在世界政壇。他創立的卡特中心長期致力於提高發展中國家的公共衛生和健康水平，其中就包括與「默克製藥廠」合作的伊維菌素捐贈項目，對徹底根除河盲症做出了很大的貢獻。

不幸的是，卡特家族有癌症的病史，他的父親和三個兄弟姐妹都死於胰腺癌，他的母親則死於乳腺癌，因此他本人屬癌症的高危人群。

值得慶倖的是，「可瑞達」 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)已經被批准用於黑色素瘤的治療，所以他的醫生在進行手術和放療的同時，也使用了「可瑞達」 (Pembrolizumab 癌症免疫療法單株抗體)。

奇跡出現了，僅僅幾個月後，卡特總統在2015年12月6日對外聲稱，最近一次的磁共振腦部掃描“沒有顯示任何原始癌症斑點的跡象，也沒有任何新的斑點”。

在全社會的大力支持下，在醫藥界科研人員的共同努力下，我們有理由期待在不久的將來，越來越多的癌症患者都能像卡特總統一樣，對癌症說“不”。

2014年10月初稿於上海

2018年1月修改稿於紐澤西

 

後記

《新藥研發的故事》出版後，兩次印刷均已售罄。讀者的熱烈回饋讓我看到了中國新藥研發的希望，也注意到了中國醫藥學科普與國外存在的差距。人類的健康事業是一項偉大的事業，縱觀歷史，我們已經取得了無與倫比的進步。千百年來，我們的前輩在與疾病的抗爭中不斷地積累經驗，砥礪前行，給我們留下了寶貴的醫藥知識遺產。現代科學的到來，尤其是分子科學的發展，把我們的視野擴展到了從未有過的深度和廣度。

醫藥工業的“聖杯”從第二次世界大戰結束後的“抗生素”，到20世紀七八十年代的“抗三高（高血壓、高血脂和高血糖）”，到90年代的“抗病毒”，再到眼下的“抗癌症”，相信在不久的將來，醫藥工業的“聖杯”幾乎肯定會轉向以研究老年退行性疾病為主的“抗衰老”。

曾經殺人無數的“瘟神”在顯微鏡下原形畢露，抗生素的發明使我們對這些無孔不入的“小東西”從勉強有“招架之功”轉變為有“還手之力”；曾經肆虐的天花病毒在牛痘疫苗面前一敗塗地，成了特殊病毒實驗室裡才有的“瀕危物種”；30年前還聞所未聞，只能臨時標記為“非A非B”的C型肝炎，如今已有了不止一種治癒率接近100%的“神藥”……

而談到癌症，這個如今還會給很多人帶來恐懼的“眾病之王”正在逐漸轉變為可預防、可治療、可維持的慢性疾病。近幾十年來，致癌機理的研究成果為研發可以預防女性子宮頸癌的HPV疫苗奠定了理論基礎。在發達國家和地區，內窺鏡和影像篩查把某些癌症的早期發現與治療提升到了新的高度；一代又一代標靶治療藥物的相繼上市，癌症免疫療法的突破性進展，細胞療法的日趨成熟與便捷……除了少數幾種惡性癌症之外，大部分癌症患者的死亡率都在持續下降。我們有理由相信，談癌色變的日子正在離我們遠去。

人類的健康事業是一項艱巨的事業，我們所面臨的挑戰也是前所未有的。據聯合國統計，2011年10月31日，世界人口達到了70億，養育我們的地球母親不堪重負，糧食、水、電、燃料及多種能源都已經或將要面臨短缺。人口密度的不斷增加，持續大面積的工業化（包括農業現代化），不可逆轉地改變著我們的生活，影響著人類的健康。與以往的任何一個時期相比，我們全人類的集體智慧正在經受著從未有過的嚴峻考驗。

2002年11月，中國南方發生了非典型性肺炎疫情，並迅速蔓延至全國各地，也波及其他國家和地區，引起各國衛生組織的高度重視。據世界衛生組織的不完全統計，全球範圍內共有1萬多個病例，造成了37個國家的774人死亡，死亡率接近10%，中國的患者和死亡人數占絕大多數。

2014年8月，剛果民主共和國爆發了衣波拉病毒疫情。這次西非衣波拉疫情是歷史上最嚴重的一次，影響到多個國家。新幾內亞、利比亞和獅子山共和國等幾個主要國家共記錄了近3萬個確診、可能和疑似病例，死亡人數超過1萬。

在全球化人口流動日益加快的情況下，局部控制這樣的疫情爆發已經變得非常困難。只要有幾天的潛伏期，致病源就很可能流入各大洲的人口稠密地區，沒有哪個國家可以靠閉關自守而幸免。

“後抗生素災難”的說法已經提出10多年了，很多人也許已經淡忘了，但它正在悄悄地降臨，而中國極有可能是這場“災難”的主戰場之一。我們中國製藥人對這場漸漸逼近的“後抗生素災難”應該有怎樣的擔當？中國的製藥人難道仍舊只能是旁觀者或者快速跟進的後續部隊？我們能否站在第一線，為全人類的健康做出應有的貢獻？

中國的新藥研發才剛剛起步，肯定會有誤區，難免要走彎路，但是我們占盡了天時、地利、人和。經過40年的改革開放，中國製藥界的人力、財力和物力都有了巨大的積累。基於目前中國一線城市的人才與物資儲備，國內研發型製藥企業完全可以組建世界一流的研發團隊，各種先進的儀器設備也是應有盡有。風險投資市場儘管還不完善，但發展迅速，活躍異常，政府的支持力度也在不斷加大，監管部門與國際接軌指日可待。再加上世界領先的開放型製藥技術平臺公司，中國新藥走向世界只是時間問題。

在與同行的交流中，我看到越來越多的年輕人投身到醫藥健康行業中來，帶來了高漲的學習熱情和大膽的創新精神，但是，關於新藥和新藥研發的書籍卻很少，遠遠不能滿足行業和廣大讀者的需求。與英文媒體相比，中文媒體在科普方面的差距是非常明顯的。我自己能在這方面為中文讀者做一點小小的貢獻，甚感欣慰。

科普大致可以分成大眾科普和高級科普兩類。大眾科普面向受過基本教育的讀者，高級科普則是寫給受過高等教育但非本專業的讀者。

《新藥研發的故事》第一版屬高級科普讀物，寫給醫藥界同仁和有志於醫藥事業的工作人員，讓進入醫藥健康領域的專業人員更多地瞭解新藥和新藥研發。您面前的這本新版《新藥的故事》在大眾科普的方向上做了一些努力，添加了人文故事，希望能有更多的讀者關心和瞭解新藥的來之不易，以及新藥研發對於人類健康未來的重要性。

我的初衷沒有變，那就是希望更多的讀者能從這些成功的故事裡，學到貫穿始終的“以人為本”的理念和嚴謹的科學思想，對創新藥物研發的風險、週期和社會效益有一個全面的認識。

新版《新藥的故事》跟大家見面，同樣離不開家人、朋友和同事的鼓勵、幫助和支持，譯林出版社的編輯們為此書的出版付出了辛勤的勞動，在此一併鳴謝。

梁貴柏

2019年3月於上海

注釋

總部位於美國紐澤西州的「默克製藥廠」（MerckSharp&DohmeInc.）的前身，是德國著名化學公司默克（Merck）1891年在美國創立的分公司，第一次世界大戰之後被美國政府作為敵方資產沒收，1919年成為獨立的美國化學與製藥公司。

1953年，美國的默克公司與沙東（Sharp&Dohme）製藥公司合併，拓展海外業務。

為了避免混淆，該公司與德國的默克公司協商決定，在美國和加拿大，美國公司以

默克 Merck為名，但在世界其他各地，均以默沙東 MerckSharp&Dohme為名。而德國公司在其本國也以Merck為名，在其他各國則以MerckKGaA為名。此慣例沿用至今。

 

*甲基的化學符號為-CH3，表示一個碳原子（C）上連接著三個氫原子（H）。甲基不能獨立存在，必須連接到另一個原子上。如果另一個連接的原子也是氫原子，那就是甲烷，天然氣的主要成分。在化學結構式中，甲基經常被簡略為一個端點（不分虛、實，或粗體）。

*美國每一類藥名的詞根都是由FDA確定的，例如白三烯受體拮抗劑類的藥物，都必須以“-lukast”（魯司特）作為詞根，每個製藥公司只能在這個詞根上加前綴，作為藥物的名稱，例如Montelukast（孟魯司特）、Zafirlukast（紮魯司特）等。藥物的商品名稱則不受FDA的限制，公司可根據市場情況和文化背景來命名自己的產品，是註冊的商標（加有TM上標）。在中國，大多數藥物的商品名稱會含有“寧”“舒”“息”“安”等字樣，例如孟魯司特的中文商品名為“順爾寧”，紮魯司特的中文商品名為“安可來”。

*相傳，黃鳴龍先生當年在哈佛大學化學系做Wolff-Kishner實驗時，臨時有事要去紐約，便委託同一實驗室的黎巴嫩籍學生幫忙照看反應。黃走後，處在回流中的燒瓶軟木塞逐漸鬆開，黎巴嫩籍學生只答應照看反應，並沒有把軟木塞重新塞緊。幾天後黃回到實驗室，發現揮發性的反應物和生成的水全部揮發了，但是反應的產率卻很高。黃重複實驗時發現，在燒瓶敞口的情況下，原本需要50個小時才能完成的反應現在3個小時就夠了，產率也從原來的40%提高到了90%，論文發表後迅速成為標準方法，“黃鳴龍改良還原法”就此誕生了。

END