新藥的故事 第二冊
序言（一）
1978年我高考時，父親不幸得了癌症，這是促使我報考醫學院的一個很重要的原因，我想研究癌症，探索生命的秘密。我很快就喜歡上了生命科學。從人體解剖學和組織胚胎學中，我看到了人體的結構和生命的發生；從生物學、生物化學、分子生物學、遺傳學、微生物學和免疫學中，我看到了生命的多樣性、特異性、選擇性以及它的奧妙；從病理學和臨床醫學中，我感受到了生命的痛苦。我從未忘記對父親的承諾——要把癌症搞清楚。
從1985年到2012年，我拜師走天涯，從中國、英國、法國再到美國。2002年，我受邀出任美國安德森癌症中心（MDAndersonCancerCenter）免疫系主任，並創立癌症免疫研究中心，圓了我在大學時代要做癌症研究的夢，也實現了對父親的承諾。我在這裡工作了近10年，一邊做免疫的基礎研究，一邊和癌症臨床醫生合作，共同探索癌症免疫治療。此後，我回到製藥界，2016年成為一家跨國製藥廠的全球研究總裁。
站在21世紀20年代的入口，回望過去，我的個人經歷其實是很多人的縮影：我們關注生活質量，關注健康，關注疾病的防治，進而關注醫藥領域的最新發展。對很多中國人來說，接觸到生物醫藥領域的最新成果、接受創新藥物的治療也是最近幾十年才開始的事，大家自然而然地就會關心這些治病救人的創新藥物都是從哪裡來的。
所以當我收到本書樣稿的時候，我花了一個晚上，一口氣讀完了這10個創新藥物背後的故事。它們吸引我的原因在於，作者把我們帶出實驗室和辦公室，走進發生在我們周圍的，有關疾病與醫藥的悲歡離合的故事，無論是英年早逝的英國天才大提琴家，還是時時提防不測的美國副總統。疾病離我們很近，生物醫藥也離我們很近。科學創新沒有固定的模式，生物醫藥也是一樣，每一個成功的新藥都有自己獨特的成功軌跡，包涵了科學家的執著和艱辛、科學發現的偶然和機遇、大自然的多樣性和統一性。作者將通俗易懂的語言、科幻小說的筆調和大自然探險的畫面結合在一起，把這10個創新藥的故事獻給了讀者。
本書作者梁貴柏博士曾經在默沙東新藥研究院工作多年，是新藥研發第一線的優秀科學家，同時也是勤於思考、筆耕不輟的科普作家。繼暢銷書《新藥的故事》之後，梁博士在業界同行的協助下，又深入挖掘了從癌症化療藥物到新興的單複製抗體生物藥等重磅大藥的研發故事，以流暢的筆觸深入淺出地講述了它們的來龍去脈，以及對人類健康的重大影響。
健康事業是全人類共同關心的事業。過去的半個多世紀裡，在廣大醫藥研究人員的共同努力下，新藥研發取得了非常了不起的成就，許多嚴重危害人類健康的疾病已經基本得到了控制。但是在新的世紀裡，我們面臨的挑戰也是前所未有的。隨著人口密度的不斷上升，人口流動性的日益增高，各種工業污染源的出現和累積，抗藥病原體的演變，都使我們的健康面臨新的威脅。創新藥物的研發仍將需要更多和更理性的投入，仍將需要全社會的關心和支持，需要像《新藥的故事》這樣的好書。
看完這10個新藥研發的故事，我想很多讀者也許會問：中國創新藥物的新紀元何時來到？我個人的看法是：中國基礎科學近10年來有很大的飛躍，創新藥物的研發和引進也受到政策的積極鼓舞，可以說，目前中國製藥的能量、投資和人才聚集效應已經到了一個新的臨界點。但我們也不要忘記，一個好的創新藥物研發最少需要10年時間，最少10億美元的投資。所以，我認為中國創新藥物時代即將到來，“靜待花開”還需要一點時間。
最後我想說，科學需要宣傳，科學家甚至應該像好萊塢明星那樣被崇拜和尊敬，這樣才能更有力地激勵年輕一代做科學。
劉勇軍2020年1月
序言（二）
梁貴柏博士在《研發客》聯合創始人戴佳淩先生的邀請下，開設《老梁說藥》專欄已經四年多了。《研發客》是行業內專注於報導新藥研發、製藥創新的微信公眾號，做新藥的人都愛看我們的文章，《老梁說藥》是其中最受歡迎的欄目之一。
貴柏博士勤於寫作，筆耕不輟。從一篇篇小文章到《新藥的故事》一書的出版，他希望能有更多讀者關心和瞭解新藥的來之不易，以及新藥研發對於人類健康未來的重要性。
在製藥領域，中國一直處在仿製國外新藥的階段，長期落後。在與同行的交流中，貴柏看到越來越多的年輕人投身到醫藥健康行業中來，帶來了高漲的學習熱情和大膽的創新精神，但是關於新藥和新藥研發的文章卻很少，遠遠不能滿足行業和廣大讀者的需求。於是，他像一位佈道者，把發達國家的製藥理念通過他的專欄告訴國內同行和公眾。
貴柏對跨國製藥廠（尤其是他工作的第一家公司默沙東）的研發模式有很深刻的理解。他的上一本書匯總的便是默沙東的故事。貴柏在美國默沙東工作的時候，會抓住各種機會向老同事們請教，琢磨新藥研發的成功經驗。久而久之，那些藥物研發的故事就在他腦海裡積攢起來。
機緣巧合，時任默沙東（中國）傳播部的張詠晴女士十分有心，讓他把這些故事帶給國內讀者，於是就有了《新藥的故事》。該書講述了擁有眾多一流科學家和製藥情懷的默沙東最輝煌的時刻。“我們應該記住，醫藥是用於病人的。我們永遠不應該忘記，製藥是為了人而不是利潤，利潤是隨之而來的。”這正是其公司創始人喬治·W.默克的名言。不少讀者和他們的家人也許因健康問題正在服用貴柏筆下介紹的藥物，國內讀者是何等的幸運！
2020年新年伊始，貴柏、詠晴（現任《研發客》副總裁）和譯林出版社的編輯們為第二本書而忙碌，《新藥的故事2》集合了《研發客》刊登的法國著名大藥廠賽諾菲研製的10種新藥背後的故事，與讀者見面了。
在《新藥的故事2》裡，貴柏延續上一部的科普風，從疾病入手，先介紹臨床醫學知識，如糖尿病、深靜脈栓塞、高膽固醇血症、罕見疾病高雪氏症（Gaucher’s
disesase）、流感疫苗等，再講解複雜的藥物概念。光是從每一章的標題，如《“「漸凍人」”與「歐博捷」》、《上帝的改造基因與創新降脂藥「保脂通」(Praluent.-注射劑)》、《四次心肌梗塞的副總統與脫穎而出的「保栓通膜衣錠Plavix」》等，讀者就可以想像每一個故事是多麼扣人心弦。有很多細膩的描寫都是來自他日常細緻的觀察和縝密的思考。由此可見，貴柏情感豐富，始終把讀者和患者放在心上。
貴柏寫得最投入的一章是《太平洋紫杉、歐洲紅豆杉與癌症化療藥的故事》。當年貴柏在美國開始尋找博士後工作站時，正值有機化學界“三句不離紫杉醇”之際，他投簡歷的幾個點都圍繞紫杉醇人工合成的研究，最後他選擇了康乃爾大學，潛心研究其中一個特殊的關環反應，一做就是2年。其間，如貴柏文中所述，“需要用‘慢鏡頭回放’才能分出勝負的”一幕發生了。當時他做了簡略的估算，完成首個紫杉醇的全合成用了大約100人年，也就是100個博士做一年，或者1個博士做100年！
進入21世紀之後，賽諾菲與安萬特完成了合併，資源重組後的製藥巨頭猶如鳳凰涅槃，研發實力也得到很大的釋放。這也是貴柏在本次寫作中體會最深的一點。為搜集最真實的素材，他與賽諾菲的研發團隊直接接觸，通過大量的訪談，搜集到第一手素材，體會到賽諾菲研發模式的靈活性和外向性，這種借助內外聯合交易的研發模式對當下的中國生物醫藥行業，有很好的借鑒意義。
在《新藥的故事2》中，10個故事情節設計曲折，體現出做新藥九死一生的艱險與浪漫，凸顯了賽諾菲“綻放生命”的企業理念，希望本書為當下中國生物醫藥科普教育再添一筆。
貴柏出身於科學家庭。1977年，在恢復高考的同時，上海也恢復了高中入學考試。這時候有一位啟蒙英語老師，對他有很深的影響。這位英語老師除了教英語文法，還介紹英美文學、詩歌和好萊塢電影，有一次講到當時美國流行的歌舞，還在課堂裡跳起了迪斯可。在那個封閉已久、剛剛開放的年代，這給青年貴柏帶來了巨大的衝擊，讓他開始瞭解外面的精彩世界，同時也激發了貴柏的學習熱情，他英語水平迅速提高，在大學入學後就通過了資格考試，免修全部英語課程。
大學畢業後，貴柏來到美國留學，在威斯康辛大學跟一位年輕的教授做博士論文。這是另一位對他的職業生涯有重要影響的導師。那時候，跟博導做研究仿佛是做他的徒弟，一日為師，終身為友。就在前不久，貴柏還特地趕去威斯康辛大學參加了他導師60歲生日的學術聚會，介紹自己的科研成果。後來貴柏回國講課教學，面對莘莘學子，他仿佛看到了當年的自己。導師教會他最重要的一件事是邏輯思維的科學素養，這也深深體現在他的文章裡。到現在，他還會常常翻看導師給他的一篇發表於1964年《科學》雜誌、由物理學家約翰·R.普拉特（JohnR.Platt）撰寫的題為《極強推理》（StrongInference）的論文。該文提出，掌握了系統的科學思維方法論，會比不掌握這種方法的人進步得更快。“科學家始終要有理性思維，尊重數據。”貴柏說，這也體現在他著作的嚴密結構和邏輯之中。
因此，貴柏也是理性之人，尤其在做藥時，儘量避免情緒干擾工作判斷，所有推論都基於嚴密的分析及數據。貴柏首先是一個製藥人，用他自己的話說，寫書只是業餘愛好。隨著創業大潮，他組建了自己的公司和團隊，希望能做出滿足老百姓需求的好藥，即便只有一些臨床效應上的進步，也是製藥人最開心的事。
貴柏覺得自己首先是一名科學家，其次才是一名科普作家，這兩者之間有必然聯繫，那就是都要持之以恆地學習和思考，秉承真實誠懇的準則做學問和寫作，兩者都需要源源不斷的創意和激情——下一篇寫什麼？讀者想看什麼？希望您在讀完《新藥的故事2》之後，能給貴柏一些建議。在肆虐全球的新型冠狀病毒肺炎發生期間，貴柏在《研發客》連續發表了5篇與疫情有關的文章，提出了戰勝疫情必須依靠全人類的集體智慧這一具有大愛的觀點。衷心祝願世界沒有病毒，共享太平！
最後，衷心感謝賽諾菲團隊、詠晴女士和譯林出版社編輯的邀請，以及《研發客》團隊的付出，感謝小潔編輯，姚嘉編輯，是以為序。
毛冬蕾
2020年1月18日
第一章「漸凍症」與「歐博捷」（Aubagio）
因為患有「漸凍症」，天才大提琴家傑奎琳·杜普蕾（Jacqueline duPré）28歲便不得不離開心愛的音樂舞臺，42歲溘然辭世，她的故事後來被改編成電影《她比煙花還寂寞》（HilaryandJackie）。
「漸凍症」是一種因自身免疫系統病變引起的大腦神經髓鞘的破損和剝落，患者表現出多種神經性疾病的症狀，如肢體麻木、肌肉痙攣和抽搐等，嚴重影響正常的生活與工作。因為患者人群中20～40歲年輕女性的人數遠遠高於男性，所以它又被稱為「漸凍症」。
小分子口服藥物「歐博捷」（Aubagio）於2012年獲得FDA（美國食品藥品監督管理局）批准，2013年獲得歐盟批准，它通過對患者免疫系統的調控，延緩和阻止神經髓鞘的進一步衰變。
天才大提琴家的最後一躬
1973年2月11日，倫敦泰晤士河畔的皇家節日音樂廳座無虛席，在著名指揮家祖賓·梅塔（ZubinMehta）的指揮下，新愛樂樂團正在演出埃爾加的《E小調大提琴協奏曲》，獨奏演員是英國大提琴家傑奎琳·杜普蕾。
1959年，年僅14歲的音樂天才杜普蕾開始了她的演奏生涯，首次登臺就演奏了這首協奏曲，轟動一時，好評如潮。從此以後，埃爾加的《E小調大提琴協奏曲》成了杜普蕾經常演奏的保留節目，為這位天才少女贏得獎項無數。她1965年與倫敦交響樂團錄製的埃爾加的《E小調大提琴協奏曲》是眾多音樂愛好者的熱門收藏。在許多行家的眼裡，杜普蕾傾注心血的激情演奏，精準嫺熟的行弓和指法，完美詮釋了埃爾加的《E小調大提琴協奏曲》，至今無出其右者。著名音樂評論人雷蒙德·埃裡克森（RaymondEricson）在為《紐約時報》撰寫的評論中驚歎道：“杜普蕾小姐與這首協奏曲彼此成就，因為她的演奏是如此完全地充滿了浪漫的精神。她的音樂氣場宏大，優美動聽。無論是演奏協奏曲開頭的大和絃時表現出令人陶醉的輕柔，還是演奏詼諧曲中反覆出現的快速音符時保持著的均勻節奏，她的技巧幾乎都是完美無缺的。”
然而今晚，挑剔的音樂評論人與老資格的交響樂愛好者們卻注意到了一些細微的變化，杜普蕾的行弓似乎不再像先前那般收放自如，力度的把控略微有點生硬；她的觸弦也不再似往日那樣精準嫺熟，流暢的滑動略微有些滯澀；她的神情似乎不再如過去那般忘我投入，凝重的面色略顯痛楚……
埃爾加的《E小調大提琴協奏曲》在第一主題的高潮中結束，現場聽眾全體起立，報以長時間的熱烈掌聲，而杜普蕾卻癱坐在演奏椅上，顯得筋疲力盡。指揮家梅塔示意她和樂隊成員一起向聽眾致謝，杜普蕾這才艱難地扶著椅子站起來，緩緩地向熱愛她的聽眾深深地鞠了一躬。這是杜普蕾在倫敦音樂舞臺上的最後一躬，那一年她才28歲。
在這場音樂會之前，杜普蕾已經感覺到自己對肢體的控制出現了異常。
這是一些常人難以發覺的細微變化，但對於一個每天花很多時間行弓揉弦，靠拉琴過日子的演奏家來說，手指敏感度的細微變化是不可能被忽略的。據杜普蕾後來回憶，那時她發現自己“手指的敏感度正在逐步喪失，甚至感覺不出琴弓的分量，最後連打開琴盒都很困難了”。
大提琴的指板上沒有琴格，演奏家全憑聽覺和觸覺的協同工作來發出準確的音調，而右手的琴弓則是通過壓力和關節動作來表現樂感。但是，在她的最後一場音樂會中，杜普蕾不得不使用視覺來定位手指並判斷要施加在琴弓上的分量，從而彌補正在削弱的敏感度。
從那以後，杜普蕾不能再演出了。她離開了音樂舞臺，開始從事音樂教學，但健康狀況仍在進一步惡化，讓她不得不放棄了音樂教學。此後不久，她失去了行走和生活自理的能力，只能在輪椅上過日子。
1987年，天才杜普蕾的生命猶如夜空中的煙花，在短暫絢麗的綻放之後，永遠消失了。她那令人扼腕的淒慘故事後來被改編成電影《她比煙花還寂寞》，於1999年獲奧斯卡、金球獎等10項電影獎提名。
奪走這位天才大提琴家生命的惡疾正是被稱為「漸凍症」（multiple sclerosis，簡稱“MS”）。
痛苦不堪的典型症狀
「漸凍症」不是遺傳性疾病，但遺傳上的特徵所帶來的風險是不一樣的，有性別、人種和生活環境上的差異，比如患者人群中20～40歲年輕女性的人數遠遠高於男性。此外，北歐白種人的後裔也是高發人群，而黃種人、黑人和北美印第安人的發病率就相對比較低。從氣候上講，相對溫和的地區，比如紐西蘭，就是「漸凍症」的高發地區。
另外，研究人員還發現，悲傷過度也會增加「漸凍症」的風險。據《紐約時報》轉載，在意外事故中失去子女的家長，在其後十年裡，患上「漸凍症」的風險幾乎增加了一倍。可見悲傷的心情對大腦是有傷害的，而保持良好和樂觀的情緒則有利於腦健康。
隨著診療水平的提高，越來越多的神經性疾病患者被確診為「漸凍症」，這些患者的臨床表現包括許多很典型的症狀，比如肢體（尤其是手臂和腿腳）麻木。「漸凍症」的其他症狀還包括（但是不限於）視力退化、長期疲勞、大小便失禁、記憶力衰退、性功能喪失，等等。大家不難想像，「漸凍症」會給患者帶來諸多不便和痛苦，生活質量會受到嚴重影響。接近半數的患者在被確診後認為自己前景黯淡，疾病對他們的職業生涯打擊很大，他們甚至不能保持正常的工作能力；超過半數的患者會因此感到孤獨，以至於長期受到抑鬱症或焦慮症的困擾；三分之一左右的患者會對周圍的人隱瞞病情，生怕他們的病情會給親友帶來負面的影響，或者害怕受到歧視或者其他不公的待遇。與此同時，差不多半數患者的家屬認為外界很難理解照顧「漸凍症」患者所需的精力和付出。
「漸凍症」是法國神經科醫生讓-馬丁·沙可（Jean-Martin Charcot）在1868年首次提出的。在他之前，已經有病理解剖專家注意到了一些神經性疾病患者的神經髓鞘（myelinsheath）遭到了嚴重破壞，但是沒有把它看成一種獨立的疾病。沙可總結了這些病理解剖的結果，結合自己在這個領域裡多年的臨床實踐，認為這種病症應該被列為一種新的疾病，把它稱為“硬化斑塊”（sclérose en plaques），特指神經纖維上的硬化斑塊，所以這種疾病準確的中文翻譯應該是「多發性硬化症」，俗稱漸凍症）”。
當時科學家對大腦的研究才剛剛開始，人體的免疫系統也沒有被發現，所以對「漸凍症」的認識停留在病理解剖的形態學層面，治療手段更是不著邊際，比如沙可就給他的患者注射過金離子和銀離子，因為它們似乎對其他某種神經性疾病有點效果。在其後的150多年裡，隨著腦研究的不斷深入，科學家們發現了神經傳導（nerve conduction）和動作電位（action potential），知道了大腦接收的信息和發出的指令都是通過電信號傳輸的。
與此同時，科學研究也逐步揭示了，那一層包裹在神經纖維外面的髓鞘的結構與功能，發現了神經髓鞘對於神經傳導的重要作用。
與此同時，醫學界對「漸凍症」的認識也在不斷深入，對它的致病機理也有了很多新的瞭解。一開始，大家以為是外來的有害物質（毒素、細菌、病毒等）造成的神經髓鞘病變，但是找來找去也沒有發現“入侵者”。
後來，人體的免疫系統被發現了，有的科學家就開始懷疑有沒有可能是出了“家賊”（內源性的有害物質）。果然，1935年的動物實驗證實了對免疫細胞的刺激能引起非常類似於多發性硬化的症狀。
1947年，哥倫比亞大學的研究人員首次從「漸凍症」患者的脊髓液裡提取出了異常的免疫蛋白，將免疫系統跟「漸凍症」聯系了起來，而這種異常的免疫蛋白就成了確診「漸凍症」最重要的生物標記物。
後來，各種新型的無創影像學技術，尤其是20世紀80年代磁共振造影技術的發明，使得科學家在臨床症狀出現之前就可以檢測到神經髓鞘的早期病變，「漸凍症」早期診斷有了突破性進展。
神經纖維的“絕緣層”被破壞
我們的大腦就好像是一台非常非常複雜的精密儀器。如果你看到過精密儀器的內部，就知道裡面一定會有好多好多電線。腦科學家的研究發現，大腦的裡面也有好多好多“電線”，他們把這些“電線”稱為“神經纖維”（nerve fiber）。
像普通的電線一樣，這些神經纖維也是用來傳輸電信號的。它們把我們的感官從外界接收到的信息，以電信號的方式傳輸到大腦，經過大腦的分析和處理之後，再發出指令，同樣以電信號的方式，通過神經纖維發送到身體的各個部位，指揮和控制著我們的一舉一動，哪怕是極其細微的舉動。
如果你對精密儀器內部的結構觀察得比較仔細，你還會發現，除了少數“裸線”之外，儀器裡的大部分電線外邊都是包裹著塑料或橡膠材質的絕緣層。電學常識告訴我們，如果電線沒有絕緣層，它們之間很容易發生短路，一根電線裡的電流會“竄”到另一根電線裡去，儀器就無法正常工作了，嚴重的短路還會燒壞儀器（如果沒有保險絲的話），所以電線絕緣層的完好對於精密儀器的正常工作是至關重要的。在正常發育成熟的大腦裡，除了少數“裸露”的無髓鞘神經纖維，大多數神經纖維的外邊也都包裹了一個絕緣層，科學家把這個絕緣層稱為“神經髓鞘”。與電線絕緣層一樣，它起到了保護神經纖維、加快信號傳導速度和減少信號衰減的作用，更重要的是，這個絕緣層能有效地防止不同神經纖維之間的干擾，保證信號傳遞的準確性。由此可見，就像電線的絕緣層一樣，神經髓鞘的形成和維護對於大腦的正常工作是至關重要的。
當神經髓鞘因病變而遭到破壞時，神經纖維就失去了保護層。大腦發出的信號在失去保護層的神經纖維中傳輸時就很會發生嚴重的衰減，而且還很有可能出現紊亂（正如我們平時戲稱的“神經搭錯了”），患者就會表現出多種神經性疾病的症狀，比如肢體麻木、肌肉痙攣和抽搐等，嚴重影響正常的生活與工作。
儘管致病的機理尚不完全明確，「漸凍症」就是一種因自身免疫系統病變而引起的神經髓鞘的破損和剝落，並最終導致神經纖維本身的病變。
在過去的100多年裡，醫藥學的進步是巨大的，不少「漸凍症」的症狀現在都可以得到有效的控制，如劇烈的肌肉痙攣和抽搐，可以通過直接對脊髓用藥而得到有效的緩解。其他症狀，如大小便失禁、性功能喪失，也有相應的藥物可以進行一定的調解。但是，如何對神經髓鞘的損傷進行修復仍舊是醫學界的一個難題。
1993年，第一個針對「漸凍症」本身（而不是症狀）的新型注射生物藥上市了，臨床研究顯示它能夠延緩和阻止神經髓鞘的進一步衰變，從而緩解「漸凍症」發展。在之後的十幾年裡，更方便的小分子口服藥物也研發成功了，其中就包括賽諾菲製藥的「歐博捷」。
前面提到，「漸凍症」是自身免疫性疾病，是因為免疫系統“不分敵友”，攻擊自身的神經髓鞘造成了傷害。為了阻止這個生物過程的持續發生，就需要對患者的免疫系統進行調控，儘管作用機理還不是十分明確，但是有多項研究結果表明「歐博捷」就是這樣一款免疫系統的“調節劑”。
當免疫細胞出現「自體免疫反應」（auto reactivity-指免疫細胞攻擊自己），對自體組織（如神經髓鞘）造成損害時，這些免疫細胞的數量也會快速製造，因此對製造所需要的某些化學物質，例如嘧啶（pyrimidine）的需求也會隨之增加。「歐博捷」則是嘧啶生物合成的阻斷劑，通過抑制雙氫乳清酸（合成嘧啶的前體）脫氫酶（dihydroorotatedehydrogenase，簡稱“DHODH”）降低中樞神經系統嘧啶的貯存，進而減緩自反應活性免疫細胞的擴增，阻止它們對神經髓鞘的損害。在多種動物疾病模型的實驗中，「歐博捷」顯示了良好的耐受性和藥效，包括提高肢體敏感度和活動能力。
在人體臨床試驗中，服用「歐博捷」的患者，在多項典型症狀上得到緩解。比如，早期「漸凍症」引起的各種視神經炎症（optic neuritis），經「歐博捷」治療後繼續惡化的比例有明顯下降。
就整體而言，新確診的「漸凍症」患者，如果能及時獲得「歐博捷」的治療，繼續惡化和復發的可能性也有顯著的降低。
儘管我們現在還不能治癒「漸凍症」，但是隨著這些革命性藥物在中國市場的出現，我們可以期待中國的「漸凍症」患者可以走出陰影，獲得更好的治療，過上有尊嚴的生活。
2017年12月初稿於上海
2019年11月修改稿於紐澤西
「保脂通」(Praluent-注射劑)®
在高膽固醇血症患者人群中，有相當一部分人，僅靠服用他汀類藥物不足以降低膽固醇，或者因為副作用而不能服用他汀類藥物。幸運的是，科學家在法國一個家族中，找到一個特殊的“上帝的改造基因”，由此確立了一個名為PCSK9的藥物靶標，從而研發出創新單複製抗體藥物「保脂通」(Praluent.-注射劑)®。
人到中年，在進行年度例行體檢的時候，醫生說你的膽固醇高了，你成了膽固醇指標不正常的眾多成年人之一。據世界衛生組織（WHO）的統計，2008年全球成年人中高膽固醇（≥5.0mmol/L）患病率為39%，其中女性患者的比例略高於男性（男性為37%，女性為40%），也許跟成年女性的肌脂比普遍略高於男性有關。
你是一個很重視健康的人。於是你聽從醫生的建議，開始戒除不良習慣，嘗試營養均衡的地中海飲食，選擇包裝上印著非常醒目的“不含膽固醇”字樣的食品；你開始鍛煉身體，每天堅持步行或瑜伽。朋友們都說你瘦了，精神也好多了，可是半年後驗血的結果顯示，膽固醇還是居高不下。
醫生說你是高膽固醇血症（hypercholesterolemia）患者，應該吃藥了，否則心肌梗塞的風險就會增加。醫生給你開了一種他汀類藥物，告訴你這個藥很有效，一直都是世界上賣得最好的藥。在這種藥物出現前，高膽固醇血症患者其實是無藥可治的。雖然在療效上還有一定的局限性，但是他汀類藥物可以顯著降低低密度脂蛋白膽固醇水平，從而將心血管事件（不穩定心絞痛、心絞痛發作和心臟病死亡等）的風險大大降低。它們好像還可以降低中風的風險，甚至還有可能保護你免受骨質疏鬆症和老年癡呆症的侵害。
他汀類藥物的副作用大都是輕微和可逆的，嚴重副作用出現的機率很小，你總應該放心了吧。不幸的是，你又中招了。在高膽固醇血症患者人群中，有相當一部分的人，僅靠服用他汀類藥物不足以降低膽固醇，還有一些患者因副作用而不能服用有效劑量的他汀類藥物。其中最常見的副作用是肝功能受損、肝酶異常，有些患者會出現腹部窘迫、食欲不振或其他症狀。另一個主要副作用是肌肉酸痛，嚴重時還有可能引起痙攣。這兩個主要副作用都可以通過血檢來確認。
不管是哪一個原因，你的膽固醇還是不能得到安全有效的控制。
怎麼辦？難道你就只能在醫院的心肌梗塞監護室裡替自己預留一個床位了嗎？
事實上，你的情況沒有那麼糟糕，現在已經有了一類全新的抗體藥物，對某些膽固醇問題，特別是對高密度脂蛋白膽固醇偏低的問題，比他汀類藥物更有效，這就是本章要講的PCSK9抗體藥物。
2003年，一條新的控制低密度脂蛋白受體表達和功能的主要細胞調控途徑被發現了。
一篇來自加拿大蒙特利爾臨床研究所的報告稱，他們在1號染色體上發現了一個新的前蛋白轉化酶（proproteinconvertase）的基因編碼，這個新發現的基因所表達的蛋白質叫前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9），這個名字太長，也不好記，業界就把它簡稱為PCSK9。找到了PCSK9基因，我們就可以研究PCSK9蛋白質的功能。經典的做法是用實驗動物（最常用的是小鼠）做基因移除（knockout）和基因植入（knockin），然後研究這些基因改造動物的各種生理指標的變化和表觀的異常。
果不其然，這些科學家的想法很快就在動物模型中得到了概念上的驗證。在PCSK9基因移除的小鼠體內，因為沒有了PCSK9基因，也就不會表達相應的蛋白質，其結果是膽固醇在主動脈壁上的沉積顯著減少，說明PCSK9基因與膽固醇的調控是有相關性的。
反過來，我們也可以人為地提高PCSK9基因在小鼠體內的表達，與其相應的蛋白質就會過量表達，而這些PCSK9蛋白質過量表達的小鼠就出現了明顯的動脈粥樣硬化。
如果我們進一步移除低密度脂蛋白受體的基因，使得小鼠的低密度脂蛋白受體缺失，那麼PCSK9功能的變化對於膽固醇沉積和斑塊大小就不會造成顯著的差異。
這一系列實驗結果說明，PCSK9基因很可能對動脈粥樣硬化有很強的雙向調節作用，而且必須通過低密度脂蛋白受體才能起作用。
雖然這些移除和植入的小鼠基因調控實驗結果很說明問題，但小鼠畢竟不是人，這些在基因改造小鼠身上觀察到的現象在人的身上並不一定也會出現，我們還需要更直接的證據。
提起“基因改造”，有人擁護，有人反對，爭議非常之大，但是有一點大家是有共識的，那就是不能用人體做基因編輯實驗，絕無例外。
在這樣的情況下，科研人員只能依靠“上帝的改造基因”—天然的遺傳基因突變來研究某個基因和它所表達的蛋白質的生物調節作用。
任何一個物種生存的必要條件是這個物種的基因池（gene pool）的多樣性，只有這樣才能適應不可預知的環境變化。我們知道兩性生殖是保持和增加多樣性的重要途徑，而天然基因突變則是產生多樣性的源頭，它始終存在於包括我們人類在內的所有物種之中。
雖然有些基因突變會影響我們的健康，給我們帶來很嚴重的疾病，我們平時所說的罕見疾病幾乎都是因為基因突變造成某個關鍵生物功能的缺失，或某個關鍵生物調控迴路的亢進。但是，絕大部分基因變異並不會造成直接和顯著的表觀變化，只有在我們的生存環境發生巨大變化時，這些基因突變所帶來的生存優勢（如果有的話）才會顯示出來。因為在新的環境下生存率高，帶有這種變異的個體就會越來越多，最終在新的環境下成為這個物種的主流。
在過去的幾十年裡，基因測序技術有了突破性的進展，科學家們不但完成了人類基因組項目（Human Genome Project），測定了人類基因的全序列，而且還開發了各種簡單易行的尋找和鑒定基因突變的技術，可以用於各種罕見疾病的診斷，同時對於基礎醫學研究和新藥開發有著不可替代的重要作用。
加拿大蒙特利爾臨床研究所的科研人員在高膽固醇血症患者中做基因檢測，尋找這個特殊的“上帝的改造基因”，結果在法國還真的就發現了這樣一個族群：某地區家族性高膽固醇血症（familial hypercholesterolemia，簡稱“FH”）患者的家庭成員中存在該基因的功能獲得性突變。
兩個族群的對比
也就是說，在這個法國家族成員的身上，有一個共同的遺傳性突變基因，這個特殊功能突變基因，使得他們體內PCSK9基因的功能特別強，同時他們又都患有高膽固醇血症。
這是一個很重要的信息，它表明，不僅在小鼠中，而且在人體內，PCSK9的功能很有可能跟膽固醇的生物調控相關。
如果PCSK9功能的增強（相當於小鼠基因的植入）真的會引起高膽固醇血症，那麼我們反過來想：PCSK9功能的減弱或阻斷是不是就有可能會降低膽固醇呢？於是這個領域的科研人員又開始在人群中尋找另一種上帝的改造基因：PCSK9基因的功能喪失性突變（相當於小鼠基因的移除）。
功夫不負有心人。此後不久，美國心臟協會的研究結果顯示，在非裔美國人群中，有一些成員帶有PCSK9基因的功能缺失性突變。這個共同的基因突變使得他們體內PCSK9基因的功能喪失了，相應的蛋白質得不到表達，這個族群成員的膽固醇水平都非常低，病史記錄顯示他們的心血管疾病發病率也很低。
這是逆向的相關性：相反的功能性突變帶來了相反的表觀特徵。這兩個“截然相反”的發現提供了直接的遺傳學證據，表明PCSK9功能的獲得和缺失與膽固醇的調節有很強的相關性。
一夜之間，PCSK9就成了一個很有吸引力的藥物靶標，引起了製藥界極大的興趣，PCSK9抑制劑的研發轟轟烈烈地全方位展開了。在包括反義寡核苷酸基因沉默、小段RNA干擾、PCSK9合成抑制、單複製抗體和小分子抑制劑PCSK9自催化等多種抑制方法的競爭中，PCSK9單複製抗體藥物一枝獨秀，率先成功進入了市場。
單複製抗體藥物
要說清楚什麼是“單複製抗體藥物”，就要先說說什麼是“單複製抗體”。
我們知道，抗體是一種特殊的蛋白質，是人類和哺乳類動物免疫反應的產物。為了能將外來的“入侵者（抗原）”徹底清除出去，對應於同一個抗原，人體會產生高達1000萬種不同的抗體分子，我們把這種未經分離的抗體混合物稱為“多複製抗體”（poly clonal antibody）。
我們不難想像，用常規的方法分離和純化1000萬種不同的抗體分子是沒有實際可操作性的。20世紀70年代中期，科學家發明了融合瘤生物技術（hybrid oma technique），通過細胞工程，可以讓融合瘤細胞複製單一的抗體分子，單複製抗體（mono clonal antibody，簡稱“mAb”）問世了。這是分子生物學和生物技術工程劃時代的重大突破，很快就被廣泛地應用於分子生物學基礎研究和生物技術工程的各個領域，對此做出主要貢獻的科學家尼爾斯·K.傑尼（NielsK.Jerne）、喬治斯·J.F.克勒（GeorgesJ.F.Köhler）和色薩·米爾斯坦（CésarMilstein）共同獲得了1984年度諾貝爾生理學或醫學獎。
※ 1975年兩位科學家發表了單株抗體的融合瘤技術，融合瘤是指兩個細胞的結合體，一種是免疫細胞(B細胞)，另一種是癌症細胞，免疫細胞能製造抗體，而癌症細胞具有無限增值的能力，藉由結合兩者的特性，形成融合瘤細胞，也具備兩個細胞的特性，其可以產生抗體，又具備無限生長的能力，故可形成量產的抗體，也就是所謂的單株抗體，此一發明成果，同時獲得1984年諾貝爾醫學獎的殊榮。
融合瘤生物技術使單複製抗體作為治療藥物成為可能，因為從理論上講，該技術可以無限量地生產任何一個明確特異性和類別的單複製抗體。
1986年，第一個單複製抗體藥物就上市了，用於腎移植後的急性排異反應。但是，早期的抗體技術還不是很成熟，非人源抗體可能引起的免疫反應是很大的安全隱患，另外生產和純化抗體的成本也還是相當高的。
近年來，隨著基因測序的迅速發展、基礎醫學科學研究向臨床醫學的轉化，尤其是癌症免疫治療的突破，單複製抗體已經成為目前臨床試驗中增長最快的生物藥（biologics，通過生物工程技術生產的藥物，而不是化學合成的藥物），全球抗體藥物市場的年銷售呈現指數式的上升趨勢。
新型的抗體技術使我們從第一代的「鼠源抗體」發展到了第二代基因工程之後的「嵌合抗體」、第三代的「人類化單株抗體」和最新的第四代「全人源抗體」。它們在大多數方面的特性就像天然存在的人體免疫蛋白一樣，一般不會引起宿主免疫系統的反應。這些新型的單複製抗體還具有與天然人免疫蛋白類似的半衰期，用藥間隔可延長至每週或每月一次，有的甚至更長。它們與人體自身的免疫系統一般也有很好的協同作用。
※鼠源性抗體（murine mAb）：100%是老鼠來源，藥名結尾是momab，例如治療非何杰金氏淋巴瘤的Tositumomab
（Bexxar），不過因來源都是鼠類，故會產生人類抗鼠抗體，引起不良免疫反應，會影響臨床的療效。
※嵌合單株抗體（chimeric mAb）：由30%老鼠和70%人類所組成，藥名結尾是ximab，如治療轉移性大腸直腸癌的Cetuximab （Erbitux）、治療B-細胞非何杰金氏淋巴瘤的Rituximab（Mabthera）。
※人類化單株抗體（humanized mAb）：由5%~10%老鼠和90%~95%人類所組成，藥名結尾是zumab，例如治療轉移性大腸直腸癌的Bevacizumab（Avastin）、治療乳癌的Trastuzumab（Herceptin）。
※完全人類單株抗體（fully human mAb）：100%是人類來源，藥名結尾是mumab，像是治療類風濕性關節炎的adalimumab（Humira）、治療轉移性大腸直腸癌的Panitumumab
（Vectibix），相對來講，因來源都是人類細胞，比較不會產生不良免疫反應。
早期的單複製抗體藥物主要用於治療風濕病和癌症，但許多其他治療領域正在取得進展，目前FDA批准上市的單複製抗體藥物已經被用於治療多種疾病，包括感染性疾病和心血管疾病。
“升級換代”的降脂藥「保脂通」(Praluent.-注射劑)®
2015年7月24日，美國FDA批准了賽諾菲和再生元公司研發的PCSK9單複製抗體藥物Praluent®
保脂通（Alirocumab） 注射液（Alirocumab，商品名「保脂通」(Praluent.-注射劑)®，用於「同合子家族性高膽固醇血症患者」(Homozygous Familial Hypercholesterolemia,簡稱HoFH，由於成對的基因兩者皆出現突變所造成)以及臨床顯著動脈粥樣硬化的心肌梗塞患者，在飲食控制和最大耐受劑量的他汀治療後，仍需要額外降低低密度脂蛋白的患者。
歐盟委員會也於稍後批准。Praluent®
保脂通（Alirocumab） 是第一個獲得FDA批准的PCSK9抑制劑。它通過結合PCSK9並抑制循環型PCSK9與低密度脂蛋白受體（LDLR）的結合，從而阻止PCSK9介導的低密度脂蛋白受體降解(大分子分解成小分子)。該藥用於治療「同合子家族性高膽固醇血症患者」和臨床動脈粥樣硬化心血管疾病（例如，需降低低密度膽固醇的心臟病或中風）。
Praluent® 保脂通（Alirocumab）
是一類全新的降脂藥物，以每週兩次的皮下注射方式給藥，可以非常有效地降低低密度脂蛋白膽固醇，尤其是為心血管疾病高風險或患有家族遺傳性高脂血症且無法依賴他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇水平的患者提供了新的治療方法。目前正在進行的臨床試驗和上市後跟蹤研究的數據將提供更多關於如何將這些藥物用於治療血脂異常和預防心血管疾病的信息。
在2018年3月10日召開的美國心臟病學會年會上，賽諾菲公佈了一項名為“ODYSSEYOutcomes”的長期臨床研究結果，總共評估了18924名患者。與單獨使用最大耐受劑量的他汀類藥物相比，接受最大耐受劑量他汀基礎上合用Praluent®
保脂通（Alirocumab） 的心血管高危患者，其主要不良心血管事件明顯減少。分析結果顯示，低密度脂蛋白膽固醇的進一步減少也與一系列心血管事件的複合終點的下降有關，包括冠狀動脈疾病、非致死性心肌梗死、致命或非致命缺血性中風、或需要住院治療的不穩定心絞痛等，其中急性冠脈綜合症患者的主要不良心血管事件（majoradversecardiovascularevents，簡稱“MACE”）降低15%，相關的全因死亡風險也降低15%，療效顯著。
值得一提的是，本次研究還入組了614例中國患者。負責中國區研究的專家表示：這一研究既能反映藥物在總體心血管事件終點獲益中的作用，也能反映不同終點事件降低的幅度，同時還能顯示中國受試者的有效性和安全性數據。受益於中國審評部門的改革舉措，「保脂通」(Praluent.-注射劑)®
獲得加速審評審批，迎來了在中國的上市許可，同時獲批了2個適應症，其中心血管事件預防適應症的批准時間只比美國晚了8個月。成為歷史的高血脂又到了進行年度例行體檢的時候。
醫生鎖著眉頭，一頁一頁地翻看著你的血檢報告。你不安地坐在醫生的對面，不停地輕輕搓著雙手，把已經到嘴邊的問題咽了回去，有點緊張地觀察著醫生表情的變化，醫生終於看完了報告，緊鎖的眉頭是舒展了，但完全沒有開口說話的意思。他合上文件夾，推到一邊，然後戴上聽診器，開始聽你的心肺……
你終於忍不住了：“醫生，我的膽固醇？……”
醫生打個靜音手勢，繼續專注地聽著，你沒有辦法，只好再繼續忍著，心想：“沒有心臟病也要被你弄出來了。”
“膽固醇嘛，”醫生拿下聽診器，“一點問題都沒有啊。看來這個藥很適合你，今年要繼續用。”
你長舒一口氣道：“幫我量量血壓吧，我好像覺得現在血壓有點高。”
醫生一臉問號……
2018年3月初稿於上海
2019年11月定稿於紐澤西
《2019年歐洲心臟病學會指南》更新後的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達標需滿足兩點：降幅達50%，且小於70mg/dL。目前僅少數高劑量他汀可以做到降幅大於50%。
目前《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》中建議提供中等強度他汀治療。
第三章四次心肌梗塞的副總統與脫穎而出的「保栓通膜衣錠Plavix」迪克·錢尼（DickCheney），小布希（GeorgeWalkerBush）總統的副手，曾發生過4次心肌梗塞。誰能想到，以「保栓通膜衣錠Plavix」為主的心肌梗塞手術後治療用藥，讓這位美國前副總統帶著一顆傷痕累累的心臟，成功在任上度過了8年“多事之秋”。用他自己的話說是“一個不小的奇跡”。
以「保栓通膜衣錠Plavix」為代表的抗血小板凝聚藥物的出現，使得心血管疾病尤其是缺血性心臟病(冠狀動脈阻塞)的治療發生了根本性的改變，像錢尼這樣的“奇跡”正越來越多地發生在我們的周圍。
2001年，小布希當選美國總統，成為美國歷史上第一個父親也當選過總統的“總二代”。他的競選夥伴，出任副總統的是共和黨的老牌政治家迪克·錢尼。
錢尼曾在老布什（GeorgeHerbertWalkerBush）總統的內閣中出任國防部長，主持策劃了著名的“沙漠風暴”和在巴拿馬捉拿諾列加將軍等重大軍事行動，深受老布什的賞識。如今強勢重返美國政壇，出任副總統，全力輔佐資歷尚淺的小布希，經受了震驚世界的“9·11”重大危機性事件的考驗，並在次屆大選中協助小布希連任成功，這對搭檔再次出任總統和副總統。在任副總統的8年期間，錢尼給公眾留下了老謀深算、強硬保守的印象，被輿論界評為美國歷史上最有影響力的副總統。但鮮為人知的是，任職副總統這8年，錢尼一直懷揣著一封上任之前就寫好了的辭職信。這是怎麼回事？難道說錢尼隨時準備撂挑子？
當然不是。原來在當選之後，行事縝密的錢尼在就職之前發現了美國憲法中的一個漏洞。如果副總統還活著，但失去了工作能力（incapacitated），憲法中沒有任何規定，允許該人離職。因為自己有過4次心肌梗塞的病史，錢尼擔心這件事有可能會發生在自己的身上，所以寫下了這封前所未有的辭職信，簽封之後委託他的律師保管。
1978年，37歲的錢尼辭去了福特總統班子中的白宮辦公廳主任一職，回到懷俄明州競選國會議員。競選期間的緊張節奏和巨大壓力、不規律的作息、不健康的飲食，再加上家族遺傳的風險因素，錢尼不幸發生了第一次心肌梗塞。還好不太嚴重，錢尼經救治恢復後繼續競選，而且最終贏得了競選的勝利，成功當選國會議員，從1979年連任至1989年，成為美國政治舞臺上的風雲人物。
但是，心肌梗塞卻一直困擾著錢尼。就任國會議員期間，錢尼在1984年和1988年又兩次發生心肌梗塞，做了心臟搭橋手術，健康狀況令人擔憂。2000年總統大選，小布希宣佈錢尼為競選夥伴後，他的健康問題更是成了競選期間輿論界的熱門話題。
2000年大選日當晚，非官方的初步統計結果顯示小布希和錢尼以微小的選舉團票領先。眼看大勢已去，高爾（AlbertArnoldGoreJr.）按慣例給小布希打電話表示祝賀。剛打完電話，消息傳來，佛羅裡達州計票出現異常，一時間無法確定結果。高爾馬上再次打電話給小布希，收回他的祝賀，說這事還沒完呢。
美國總統大選是選舉團票制，以州為單位，按人口決定選舉團票數的多少，贏者通吃。佛羅裡達州是美國的大州，占25票。其他州的結果當晚都已揭曉，小布希與高爾，誰贏了佛羅裡達州的25票，誰就贏了大選。但是因為兩人在佛羅裡達州的總票數太接近了，而頭幾次機器自動唱票的結果又不一致，所以得不出確切的答案。對此，佛羅裡達州最高法院緊急開庭，裁決重新進行一輪人工計票。這個決定對於暫時領先的小布希和錢尼是不利的，因為高爾有可能翻盤。
壞消息傳出不久，錢尼發生了第四次心肌梗塞，緊急住院治療。醫生給錢尼的心血管安裝了支架，兩天後出院時，錢尼在醫院門口向媒體表示很快就可以恢復日常工作，同時還透露了他將繼續服用「保栓通膜衣錠Plavix」，降低未來心肌梗塞的風險。
佛羅裡達州的人工唱票終於結束了，聯邦最高法院的裁定確認結果：小布希，2912790票，高爾，2912253票，差別僅537票，不到千分之一！就這樣，小布希成了美國的第43位總統。
剛剛發生了第四次心肌梗塞的錢尼不敢大意，仔細研究了美國憲法中有關副總統的各項條款，在出任之前寫下了上面提到的那封秘密的辭職信。
以「保栓通膜衣錠Plavix」為主的心肌梗塞手術後治療用藥，讓錢尼帶著一顆有過4次梗塞、傷痕累累的心臟，成功做了8年的美國副總統，用他自己的話說，
這是“一個不小的奇跡”。
毫無疑問，以「保栓通膜衣錠Plavix」為代表的抗血小板凝聚藥物的出現，使得心血管疾病，尤其是缺血性心臟病(冠狀動脈阻塞)的治療發生了根本性的改變，像錢尼這樣的“奇跡”正越來越多地發生在我們的周圍。
1972年，賽諾菲決定立項做鎮痛抗炎藥物「「朗利得寧純末Tinoridine」的後續專利藥，千萬別以為大公司就不做後續專利藥。「朗利得寧純末Tinoridine」屬於一類被稱為(噻吩並吡啶-Thienopyridine）的化合物，代謝的穩定性不好，所以賽諾菲項目組認為有改進的空間。
他們合成了一大堆(噻吩並吡啶-Thienopyridine）的衍生物，因為當時還沒有微型化的高通量篩選，連細胞水平的篩選都很少見，所以這些衍生物的合成都要放大到至少1克，費工費時。與現在不同的是，做好之後幾乎所有衍生物都可以直接在小鼠或大鼠的疾病模型上進行體內（invivo）或離體（exvivo）的測試，而且只要手頭上有的動物疾病模型都可以去試試看（當時整個醫藥圈一共沒幾個）。
現在回頭去看，也真是夠奇葩的，當時那個項目團隊合成的一大堆(噻吩並吡啶-Thienopyridine）衍生物裡，竟然沒有一個顯示出了有意義的消炎或鎮痛作用，但是陰差陽錯，其中有幾個意外地顯示出了抗血小板凝聚的效果。這在當時充其量只能算是一個小小的驚喜，因為血小板凝聚還沒有跟血栓形成及心血管事件掛上鉤，醫學界的主流意見認為血管痙攣是動脈粥樣硬化臨床併發症的主要原因，所以當時也沒有製藥公司專門去尋找新的抗血小板凝聚的藥物。
既然歪打正著地發現了，抗血小板藥物在當時也還是有一定開發價值的，比如患者在接受體外循環的心臟手術中或在進行血液透析時，他們的血液與一些人造表面（各種塑料管道）的接觸有可能會導致血小板凝聚，產生血栓併發症。所以項目組挑選出了其中最好的一個進行了臨床開發，它於1978年在法國以噻氯匹定（Ticlopidine）的藥品名上市，成為限制性臨床適應症的小眾新藥。
「保栓通膜衣錠Plavix」的研發是基礎研究和臨床試驗之間相互推動的範例，與
我們對血小板凝聚的分子機制以及它跟心血管事件相關性的認識大致是同步的。
噻氯匹定（Ticlopidine）被提名為臨床候選藥物之後，賽諾菲的項目組還在繼續合成噻吩並吡啶衍生物，試圖在動物實驗中獲得活性/毒性比安全窗口更高的第二代抗血小板藥物，因為有少數患者在服用噻氯匹定後出現了嚴重的血液疾病，包括白細胞降低、血小板減少、粒細胞缺乏和全血細胞減少等症狀，這些可能危及生命的不良反應在隨後的大型臨床試驗和上市後的藥物跟蹤研究中得到確認和量化。
與此同時，醫藥學界對血小板和血小板抑制劑在動脈粥樣硬化性疾病中的作用產生了濃厚興趣，原因是阿司匹靈對心血管的保護作用在臨床研究得到了初步的證實，而阿司匹靈可能的靶點之一很可能就是血小板！
賽諾菲的項目組總共合成了1000多個噻氯匹定的類似物，在動物模型中測試其抗血小板和抗血栓形成的作用，其中有8個化合物進入了臨床Ⅰ期，在健康志願者身上進行了測試，只有最後一個代號為PCR4099的試驗藥物顯示出了比噻氯匹定更高的藥效、更好的安全性，進一步的Ⅱ期臨床研究證實，它對先前已經發生過血栓事件的患者有很強的抗血小板凝聚作用。
與此同時，血小板凝聚在動脈血栓形成中的作用已被業界廣泛接受，為許多抑制血小板功能的藥物提供了理論基礎。在各種動脈血栓形成模型中，PCR4099表現出了與服用劑量相關的抗血栓活性，比噻氯匹定更有效，是阿司匹靈有效性的100倍左右。
PCR4099是外消旋體（化學名詞，特指一對鏡像對映體的等量混合物），將兩者拆分之後，其中右旋的對映體顯示了抗血小板和抗血栓形成作用，而左旋的對映體則沒有活性，而且在動物實驗中的耐受性較差。因此，他們終止了對PCR4099的進一步開發，從1987年開始轉向右旋對映體的開發，經過10年的臨床研究之後，這個右旋對映體被命名為Clopidogrel，商品名「保栓通膜衣錠Plavix」，1998年在全球上市，用於缺血性心血管事件的二級預防。
在一項名為“CAPRIE”的III期臨床試驗中，對超過19000例動脈粥樣硬化症患者的研究結果顯示，「保栓通膜衣錠Plavix」在降低冠狀動脈阻塞、心肌梗塞或血管阻塞風險方面比阿司匹靈更有效，可廣泛用於預防致命或非致命的全身性缺血事件。
CAPRIE研究結果還顯示，「保栓通膜衣錠Plavix」的整體安全性至少與中劑量阿司匹靈相當，這為它成為重磅大藥鋪平了道路。
如果你認為「保栓通膜衣錠Plavix」一出世就是個重磅大藥，那可就大錯特錯了。它還在臨床前開發階段，就出現了一大堆可能的問題，並不被看好。首先，它的作用機理還不清楚，但是肯定跟已知的抗血小板藥物（如阿司匹靈）不同，這種不確定性增加了臨床開發的盲目性和風險；其次，「保栓通膜衣錠Plavix」在體外是沒有活性的，幾乎可以肯定是一個前藥（prodrug），必須經過肝臟的代謝才能生效，但是哪一個代謝酶在起
作用，代謝產物又是什麼結構，都還不得而知，這又增加了藥物相互作用的風險和患者人群的多樣性對藥效的影響；最後，「保栓通膜衣錠Plavix」對血小板的抑制是不可逆的。雖然也有成功的例子，但是許多藥物開發團隊還是不願意開發不可逆的“共價藥物”，其中的一個原因是如果由於過度的藥理作用而發生嚴重不良反應（例如，服用抗血小板藥物引起的出血）並且沒有辦法（例如，解毒劑）可以立即中和藥物的作用，持續的效應也許會對身體造成永久性的破壞。更令人不安的是，這些活性代謝物大多數是非選擇性的，很有可能跟其他細胞和/或循環大分子（例如，DNA或蛋白質）發生反應，從而導致特發的毒性。
如果用今天的評判標準，「保栓通膜衣錠Plavix」大概連成為臨床候選藥物的資格也沒有，但是當年沒有這麼多“規則”，「保栓通膜衣錠Plavix」不但成為候選藥物，還進入了臨床，表現出很好的藥效和耐受性。2000年，在項目團隊的不懈努力下，那個產生藥效的神秘代謝產物終於浮出水面，被分離和表徵。2001年，其血小板靶標被複製並確認為ADP的P2Y12受體，而涉及「保栓通膜衣錠Plavix」活性的代謝酶一直到2011年才被確認。換句話說，在小眾的噻氯匹定發現30年、大牌的「保栓通膜衣錠Plavix」合成10多年之後，這兩個有代表性的抗血小板藥物的作用機制才得以闡明。
在臨床研究的指導下，「保栓通膜衣錠Plavix」的應用一方面證實了血小板在冠狀動脈血栓形成中的關鍵作用，另一方面也證明了抗血小板藥物在治療急性冠狀動脈綜合症中的益處，以及作為冠狀動脈介入治療和冠狀動脈溶栓的輔助用藥的作用。進一步的臨床研究還顯示，「保栓通膜衣錠Plavix」與阿司匹靈的聯合用藥有很好的協同作用。
累積起來的臨床數據最終在醫藥界達成了共識，充分肯定了以氯吡格雷為代表的抗血小板藥物的積極作用。多年來，它一直是世界第二暢銷藥物，僅在2010年就有超過90億美元的全球銷售額，挽救了無數心肌梗塞患者的生命。
遠離心臟病的健康生活
長期以來，缺血性心臟病(冠狀動脈阻塞)一直是人類的“頭號殺手”。在廣大醫藥科研人員的不懈努力下，在過去的20多年裡，發達國家和地區的心肌梗塞死亡率是持續下降的。但是根據《中國心血管病報告2016》，我國城鄉急性心肌梗塞患者的死亡率卻仍呈上升趨勢，這應當引起大家的重視。
2001年，原廠的「保栓通膜衣錠Plavix」獲批在中國上市，和阿司匹靈實現雙抗治療，解決了支架植入後引起的急性血栓問題，助力中國介入治療進一步走向成熟。而如今，中國的介入手術已經達到了國際一流的水平。據估算，約600萬以上的中國急性冠脈綜合症（acutecoronarysyndrome，簡稱“ACS”）患者和300萬中風患者因「保栓通膜衣錠Plavix」而獲益。
2012年，「保栓通膜衣錠Plavix」的化合物發明專利到期，從原來獨家生產的波立維，進入到多家仿製競爭的新階段。競爭無疑會給消費者帶來益處，仿製藥的出現能讓更多的患者獲得及時的治療，同時也在很大程度上減輕了醫保環節的經濟負擔。從1998年上市到2012年專利到期，非常廣泛和長期的臨床使用為原研的「保栓通膜衣錠Plavix」積累了大量的數據，醫藥人員對其藥性、劑量、適用人群以及可能發生的副作用等重要參數都有了相當全面的瞭解，所以用起來更放心一些。
原研藥物儘管在價格上要貴一些，但經常還是會得到醫生的推薦，許多患者在經濟條件允許的情況下也有這個傾向。此外，儘管「保栓通膜衣錠Plavix」的化合物發明專利到期了，但是原研藥「保栓通膜衣錠Plavix」的特殊晶型依然在專利保護之下。製藥廠申請專利保護一種特殊的晶型肯定有它的道理，例如，相較於其他非專利的晶型，原研「保栓通膜衣錠Plavix」的正交專利晶型在穩定性和吸濕性上有比較顯著的優勢。
像「保栓通膜衣錠Plavix」這樣有預防作用的創新藥物正在讓心臟病離我們遠去。遠離了心臟病，更多的人可以盡情享受健康生活帶來的快樂。遠離了心肌梗塞的風險，我們的生命一定會綻放出更絢麗的色彩。
2018年4月初稿於紐澤西
2019年11月定稿於紐澤西
第四章 太平洋紫杉、歐洲紅豆杉與
癌症化療藥的故事
從太平洋紫杉樹皮中，科研人員分離出一種結構非常複雜的天然產物紫杉醇，它不僅成了很重要的癌症化療藥物，同時也是20世紀90年代有機合成的熱門靶點；從歐洲紅豆杉樹葉中，科學家意外發現了一種類似於紫杉醇的天然產物，又陰差陽錯地合成出了抗癌症活性更高的化合物剋癌易注射劑Docetaxel，成了迄今為止最好的植物來源的癌症化療藥物之一。
1993年，全球化學界目睹了一場十分罕見的、需要用“慢鏡頭回放”才能分出勝負的有機合成競賽。在“最後一圈”交替領跑的兩個團隊，一個是佛羅裡達州立大學名不見經傳的羅伯特·霍爾頓（RobertHolton）教授的研究團隊，另一個是加利福尼亞州斯克裡普斯研究所大名鼎鼎的K.C.尼古勞（K.C.Nicolaou）教授的研究團隊，緊隨其後的還有全世界超過30個高等學府和研究所，包括了有機合成領域幾乎所有著名教授的研究團隊。
所有這些團隊的共同目標都是：天然產物“紫杉醇”（Taxol）的人工全合成。
自然恩賜：能抑制癌細胞生長的太平洋紫杉樹皮
1962年，炎熱8月的一天，在美國農業部工作的植物學家亞瑟·巴克萊（ArthurBarclay）來到華盛頓州的國家森林，搜尋和採集多樣性的植物樣本。這是農業部與國立癌症研究所（NationalCancerInstitute,簡稱“NCI”）的一個合作項目，目的是尋找能抑制癌細胞生長的新型天然產物。
巴克萊是哈佛大學畢業的植物學家，對太平洋西岸的植被非常了解。在海拔1500英尺處的高地上，巴克萊發現了一小片尖刺的針葉樹，他認出這是太平洋紫杉樹（pacificyew，拉丁文名taxusbrevifolia），於是採集了一些樣本。太平洋紫杉樹是生長在北美洲太平洋沿岸一種相對矮小的常綠植物，樹皮呈紅褐色，樹葉呈扁平而略微彎曲的針狀，長2～3公分。這種樹木質堅硬，但因為生長緩慢，作為木料的用處很有限。太平洋紫杉樹的天然害蟲很少，因為它的針葉、樹皮和果實都是有毒的。
和往常一樣，巴克萊把他採集的太平洋紫杉樣本送到威斯康辛大學校友研究基金會下屬的實驗室，在那裡進行初步提取和測試。但是這次檢測的結果與往常大不一樣，太平洋紫杉樹皮的提取物中出現了抑制癌細胞生長的生物活性。
這引起了NCI的注意，他們希望獲得更多的樣品，做進一步的研究。於是，巴克萊又回到原來採集的地點，用口袋裝了30磅太平洋紫杉樹皮，運到了NCI的另一個協作單位，位於北卡羅來納州的三角研究院（ResearchTriangleInstitute，簡稱“RTI”）。
1966年9月，在經歷了多次失敗之後，RTI的研究人員終於從太平洋紫杉樹皮中分離出了一種結晶物質，確認是抑制癌細胞生長活性的主要來源，把它命名為紫杉醇。紫杉醇的化學結構非常複雜，RTI的研究人員花了整整4年多時間，使用了質譜、X射線晶體學和核磁共振譜等當時處於起步階段的高級技術，才準確無誤地將其確定下來。它包含了一個由多元碳環構成的核心結構，還連著一條像小尾巴似的側鏈。
1971年，紫杉醇化學結構被發表，在當時對有機合成化學家提出了很大的挑戰，很多人躍躍欲試，卻又不敢貿然開啟這個合成項目，從太平洋紫杉樹皮中提取天然產物仍然是當時獲得紫杉醇的唯一途徑。
但問題是太平洋紫杉樹皮中紫杉醇的含量很低，提取1克紫杉醇需要消耗10公斤樹皮，大概要砍伐3棵成年的太平洋紫杉樹。由於太平洋紫杉樹生長很緩慢，又不能過度砍伐，紫杉醇的天然來源就變得非常有限，進一步開發進展緩慢。
儘管1克難求，但NCI的研究仍在繼續。
進一步的動物實驗表明，將紫杉醇用於移植到小鼠體內的乳腺癌症時效果顯著，能夠引起相當大的癌症縮減，同時在針對LX-1肺癌細胞和CX-1結腸癌細胞的動物模型中也觀察到了抑制活性。
醫藥界對紫杉醇的關注開始升溫了。1977年，紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的藥理學家蘇珊·霍維茨（SusanHorwitz）教授獲得了NCI的研究經費，同時也得到了少量非常寶貴的紫杉醇樣品，開始了紫杉醇作用機理的研究。以前大部分的抗癌症藥物都是通過抑制癌細胞的分裂而起作用的，但霍維茨教授的研究表明紫杉醇的作用與那些藥物不同，它能夠與細胞微管組裝結合，通過穩定微管蛋白來抑制細胞分裂和生長，阻止染色體的分離，從而殺死癌細胞。
細胞微管它們也組成纖毛和鞭毛的內部結構。它們提供了用於胞內運輸平台和參與了多種細胞過程
同一年，NCI在確認了紫杉醇在小鼠黑色素瘤B16模型中的抗癌症活性之後，決定把它選作臨床開發的候選藥物。但是，紫杉醇的來源問題還是沒能得到解決。如果要啟動治療乳腺癌的臨床研究，國立癌症研究所需要想辦法獲得100公斤紫杉醇，這就意味著要砍伐36萬棵太平洋紫杉樹，根本沒有實際操作的可能性。
到了20世紀80年代，終於有一位名不見經傳的化學家勇敢地站了出來，開始了紫杉醇人工全合成的探索，他就是霍爾頓教授。他選擇了一個相對容易的目標：紫杉素（紫杉醇的類似物）。“十年寒窗”，霍爾頓帶領他的團隊螞蟻啃骨頭般地向前推進，一步一步地接近目標，最終在80年代末完成了紫杉素的合成。但是很多專家在看了他發表的論文之後，認為霍爾頓的團隊走進了死胡同，很難跨越從紫杉素到紫杉醇那道門檻。
到底能不能實現跨越呢？大家拭目以待。但是很顯然，想要靠人工合成來滿足紫杉醇臨床試驗的需求看來還遙遙無期，而可持續的紫杉醇量產需求又十分緊迫。出路在哪裡呢？
1979年底，在大西洋另一邊，法國伊維特河畔吉夫市正在進行城市改造。市政府與市內的國家科學研究中心（Centrenationaldelarecherchescientifique，簡稱“CNRS”）談判，希望研究中心允許一條新修的道路從研究中心的園區裡通過。雖然不太情願，研究中心還是以市政大局為重，同意了修路的方案。聖誕節前，修路的施工隊放倒了園區內上百棵老樹——歐洲紅豆杉（Europeanyew,拉丁文名taxusbaccata），對於在CNRS工作的天然產物專家皮埃爾·波蒂埃（PierrePotier）教授來說，這可是上帝送來的聖誕禮物！他組織在研究中心工作的科研人員採集了針狀的樹葉，研磨枝幹，搗碎果實，剖析根須，製作出了各種提取物，並從中尋找可能的活性物質。
因為當時紫杉醇已經受到普遍關注，所以他們有的放矢，很快就在紅豆杉針狀的樹葉裡找到了一個後來被稱為10-DAB的紫杉醇類似物，它有著與紫杉醇同樣的核心結構。波蒂埃教授的團隊嘗試對10-DAB進行化學加工，希望能將它轉化成紫杉醇，但是他們的努力沒有成功，只是意外地合成出了另一個新的紫杉醇類似物——N-二苯甲醯基-N-叔丁氧基羰基-10-脫乙醯紫杉醇，跟天然紫杉醇相比還是差了兩個官能團。
當時在研究中心工作的另一位教授丹尼爾·蓋納爾（DanielGuénard）是抗癌症活性研究，尤其是微管蛋白研究的專家，這些天來一直在測試波蒂埃團隊送來的各種歐洲紅豆杉提取物，一直也沒有獲得什麼值得進一步研究的結果。所以他收到這個意外的類似物時也沒有抱太大的希望，但是測試結果卻是意外的驚喜：比起紫杉醇，這個新化合物的抗癌症活性高了兩倍！
剋癌易注射劑(商品名Docetaxel；Taxotere）就此誕生了，並且成了迄今為止最好的癌症化療藥物之一。
特殊製劑：亞穩態的微球束膠注射劑
紫杉醇的來源是樹皮，大量採集後樹木不能存活，再加上太平洋紫杉樹生長緩慢，再生週期很長，不可能滿足長期需求。新發現的Docetaxel的起始原料10-DAB來自樹葉，每年可以採集兩次（就像採茶葉一樣），用不著砍樹，是可再生資源，經過波蒂埃團隊的努力，從10-DAB到剋癌易注射劑Docetaxel半合成的化學工藝很快也取得了突破，終於改變了供不應求的狀況。後來，波蒂埃團隊又完成了將10-DAB轉化成紫杉醇的工藝研究，實現了紫杉醇的實用半合成，那是後話。
得到了足夠量的剋癌易注射劑Docetaxel之後，CNRS與法國製藥廠—賽諾菲製藥的前身羅納-普朗克（Rhône-Poulenc）合作，進行了工藝開發、體內試驗評估和毒理學測試。儘管試驗的結果十分亮眼，但從理化性質看，無論剋癌易注射劑Docetaxel還是紫杉醇都不是理想的藥物分子，它們的水溶性很小，口服基本無法吸收，即使做成靜脈注射液也相當難以吸收。
羅納-普朗克的研究人員絞盡腦汁，終於研究出了獨家的先進微球膠束技術，在剋癌易注射劑Docetaxel的注射製劑中加入了聚山梨醇酯（polysorbate）。
聚山梨醇酯可以將不溶於水的剋癌易注射劑包裹起來，形成一種亞穩態的均勻溶液，適合於靜脈注射。這種製劑的工藝及質量控制對於確保注射液中有效成分的濃度和微觀形態的精確控制至關重要。
基於微球膠束系統的特殊性，歐美監管部門對於剋癌易注射劑Docetaxel仿製藥的上市審批都採取了非常審慎的態度，除了要求確保生產工藝的高度穩定性外，還要求必須提供生物等效性實驗數據。
1990年，羅納-普朗克實現了剋癌易注射劑Docetaxel的工業化生產，開始了全球同步的臨床試驗。臨床試驗的結果顯示，剋癌易注射劑Docetaxel有良好的抗癌活性。1995年，在對紅豆杉進行首次研究15年後，剋癌易注射劑Docetaxel的原研藥Taxotere在歐洲和美國上市，成為抗癌症藥物裡的一個“重磅炸彈”，是世界上最暢銷的5種抗癌藥物之一，行銷超過86個國家。它曾是羅納-普朗克的明星藥物，經過幾次兼併後，現在是賽諾菲的明星藥物，它的銷售額一度超過15億歐元。
抗癌症藥物的開發與其他慢性病藥物的開發在理念上有些很重要的區別。在現代醫藥學理念中，“不造成傷害”（Donoharm）是首要的，所以新藥研發的安全性也是首要的，是臨床試驗必須回答的第一個問題。只有在安全的基礎上，才可以考慮如何將療效最大化。但癌症是一個死亡率很高的惡疾，目前大部分情況下還沒有有效的治療方法，所以在安全性允許的條件下，如何提高療效，延長和挽救癌症患者的生命變得十分緊迫。
剋癌易注射劑Docetaxel是一個療效顯著的化療藥物，而且臨床試驗數據也顯示其安全可靠，但是根據美國FDA的定義，它仍舊屬治療窗口十分狹窄的藥物。所謂治療窗口，是指“最低起效濃度”與“最高無副作用濃度”之間的差別，一般用比值來表示，例如3倍、5倍等。剋癌易注射劑Docetaxel的最高無副作用濃度小於最低起效濃度的2倍，根據FDA的定義屬治療窗口十分狹窄的藥物，FDA明文規定，治療窗口狹窄藥物在生產和使用時必須嚴格控制，以免發生意外。因為治療窗口狹窄，製備工藝的差異可能對療效和安全性產生重大影響，若生產質量控制不精準嚴格，產品的微觀形態或含量變化可能導致治療失敗或嚴重不良反應。因此，剋癌易注射劑Docetaxel的原研製劑使用了特殊微膠束技術，穩健全面的工藝和質量控制確保了對其體內濃度的精確控制，為安全性保駕護航。
由於療效顯著，風險可控，如今剋癌易注射劑Docetaxel仍然是最好的植物來源的癌症化療藥物之一，仍在為患者延續生命保駕護航。
人工合成：挑戰馬拉松般的極限
就在紫杉醇和剋癌易注射劑Docetaxel的臨床試驗不斷傳出好消息的同時，紫杉醇的人工全合成也成了十分熱門的話題，尤其是在霍爾頓教授完成了紫杉素的全合成之後。一時間，有機合成化學家在學術會議上見面，幾乎到了“三句不離紫杉醇”的程度。
這時，擺在大家面前的問題已經不再是滿足臨床試驗的需求，而是挑戰人工合成的邊界，因為紫杉醇核心結構的複雜性超出了以前人工合成的天然產物。由於合成線路很長，除了十分嚴謹的線路設計之外，每一步反應的優化也非常重要。通常，一步反應的產率能達到80%就相當不錯了，但如果以這個產率重複20步，那麼之後剩下的產物只有起始原料的1%，很難實際操作，而根據當時的推算，紫杉醇的全合成大概至少需要40步！
除了對每一步反應的產率有很高的要求之外，合成化學家對不同反應條件下各種可能結果的預判，更是會直接影響到項目的推進速度和成功率。一般來說，從頭到尾做一步化學反應最多也就2～3天時間；做40步反應，6個月怎麼也夠了。但是為什麼40多步的紫杉醇合成一做就是10年呢？可想而知，大部分反應都失敗了，只有經過反覆嘗試才能找到適合的反應條件和相應的試劑，做出成功的反應，把全合成向前推進一步。
1993年，霍爾頓教授的研究團隊經過10多年的艱苦努力，把紫杉醇的全合成推進到了最後階段，就好像奧林匹克馬拉松比賽的領跑者重新回到了主體育場，在萬眾矚目下，跑完最後一圈。
終點衝刺：兩個團隊幾乎同時“撞線”
霍爾頓團隊之所以領先進入最後衝刺是因為開始得早，“贏在了起跑線上”。相比之下，大名鼎鼎的合成巨頭尼古勞教授則是“後發制人”。在充足的科研經費支持下，尼古勞組建了由來自世界各地的優秀博士後組成的大型團隊，以更高效的合成線路設計多管齊下，在比賽達到高潮時斜刺裡殺出，在衝刺階段快速接近霍爾頓團隊，大有後來居上之勢。
最終，兩個團隊幾乎同時“撞線”。霍爾頓團隊的結果發表在《美國化學會雜誌》（JournalofAmericanChemicalSociety），時間是1994年2月；尼古勞團隊的結果發表在《自然》雜誌，時間也是1994年2月，一時間難分勝負。
大家只好求助於“慢鏡頭回放”：霍爾頓的稿件是1993年12月21日收到的，而尼古勞的稿件則是1994年1月24日，晚了一個月！
2018年12月初稿於紐澤西
2019年11月定稿於紐澤西
第五章 低分子量肝素(Enoxaparin)Enoxaparin的前世和今生
隨著國際越洋航班的普及，長時間肢體不活動所引發的經濟艙綜合症引發公眾關注，其正式的醫學名稱是“深靜脈栓塞”。除了長途飛行以外，十月懷胎、外科手術或癌症，都可能會增加凝血塊形成的風險，並導致很嚴重的後果。
肝素（Heparin）被廣泛用於各種條件下的抗凝血治療和預防，但如何把動物來源的生物產品，變為一支安全和有效的低分子量肝素(Enoxaparin)，其實是一個任重道遠的過程。
世界這麼大，我想去看看
在經濟騰飛之後，出國旅遊成了越來越多的中國人生活的一部分，從“新馬泰”到“澳美歐”，中國遊客的足跡已經遍及世界的各個角落。根據《精旅傳媒》的統計，2018年中國的航空公司運載的旅客超過了6億人次！
隨著越來越多的遊客飛上天空，搭乘長時間的國際越洋航班，一個對很多人來說非常陌生的醫學名詞—經濟艙綜合症（economy class syndrome）—也越來越多地出現在各種媒體上，開始引起大家的關注。
經濟艙綜合症
經濟艙綜合症正式的醫學名稱是“深靜脈栓塞”（deep vein thrombosis，簡稱“DVT”）。第二次世界大戰結束之後，全球民用航空業呈現爆發式增長，乘客在長途飛行後發生DVT的案例自20世紀50年代以來就已經有記錄了，因為經濟艙乘客發病的案例較多，所以被冠以經濟艙綜合症的別稱。
所有長途飛行的旅行者，都容易因為飛機上狹窄的座位（缺少肢體活動）、乾燥的空氣（可能脫水）和艙壓較低（可能缺氧）等因素而引起血流淤滯，再加上旅客自身的風險因素，如肥胖、高齡、懷孕和遺傳性血栓形成傾向等，深靜脈栓塞的發生率會有所升高。根據英國東南部阿什福德醫院的一項研究報導，在過去三年中，倫敦希思羅機場至少有30人在長途飛行之後死於血栓。就在2018年10月，有媒體報導稱，一名從澳大利亞悉尼飛往倫敦的婦女在到達希思羅機場（全程接近24小時）後發生了深靜脈栓塞後癱倒，經搶救無效身亡。
其實，經濟艙綜合症並不只限於乘坐經濟艙長途飛行的旅客，對於高危人群，即使坐在家裡或辦公室裡，或在看電影時，都有可能出現深靜脈栓塞的症狀而需要救治。因此，我們不僅要進行靜脈血栓的形成和併發症的風險等方面的普及教育，醫學界還應該向高危人群推薦基於證據的預防策略，比如注射肝素（Heparin）（heparin）或低分子量的低分子量肝素(Enoxaparin)Enoxaparin（enoxaparin）。
肝素（Heparin），對很多人來說又是一個陌生的醫學名詞。
但是隨著經濟艙綜合症(深靜脈血栓)等醫學名稱成為常見詞，古老的肝素（Heparin）也一定會越來越頻繁地出現在我們的視野裡。說它古老，是因為肝素（Heparin）的發現已經是100多年前的事了。
1916年，在著名科學家威廉·豪威爾（WilliamHowell）的指導下，約翰斯·霍普金斯大學醫學院二年級醫學生傑伊·麥克萊恩（JayMcLean）在研究凝血物質時，在狗的肝臟裡意外地發現了一種抗凝血的物質，豪威爾教授把它命名為“肝素（Heparin）”。然而，用他們的製備方法獲得的肝素（Heparin）儘管可以抗凝血，卻有很大的毒性副作用，無法安全有效地用於臨床。直到20多年之後，加拿大科學家查爾斯·貝斯特（Charles Best，胰島素的主要發現人）的研究團隊建立了從牛的肝臟裡提取和純化肝素（Heparin）的新方法，能夠除去絕大多數引起各種副作用的雜質和毒性物質，才為肝素（Heparin）作為抗凝血藥物在臨床上的廣泛應用掃除了障礙。
1937年4月16日，這種更純淨的新型肝素（Heparin）的生理食鹽水溶液製劑首次在人體內使用，表現出了顯著的抗凝血作用，為治療下肢創傷後深靜脈血栓提供了安全有效的新方法。
從那時起，肝素（Heparin）被越來越廣泛地用於各種條件下的抗凝血治療和預防，包括前文提到的深靜脈血栓和肺栓塞、急性冠狀動脈綜合症、心房纖維性顫動(不規律)、心臟手術時的體外循環、血液透析、器官移植等。作為抗凝血劑，肝素（Heparin）本身雖然不能分解已形成的凝血塊，但是它可以有效地防止凝血塊的形成和延伸，同時依靠患者自身的凝血塊溶解機制正常工作，分解已形成的凝血塊。
1935年，瑞典科學家埃裡克·約爾佩斯（ErikJorpes）的研究團隊首次揭示了肝素（Heparin）的化學結構。天然肝素（Heparin）是一種糖胺聚合物，根據製備的方法不同，得到的肝素（Heparin）的分子量可以從3000到30000個原子單位不等，由此可見，天然的肝素（Heparin）不是一種單一的分子，而是成分相當複雜的混合物。而且，肝素（Heparin）的三維空間結構也非常複雜。近年來，應用最先進的光譜成像技術和計算機模擬，科學家建立起了肝素（Heparin）大致（並不十分精準）的三維結構，用以研究肝素（Heparin）的作用機理。我們有理由相信，隨著結構的進一步精細化、作用機理的進一步闡明，肝素（Heparin）的應用還將更加寬泛和深化。
肝素（Heparin）的降解(大分子分解成小分子)：升級換代
因為天然肝素（Heparin）的成分很複雜，而且在已知的各種雜質裡不少是有嚴重毒副作用的，所以發達國家的藥品監管部門對藥用肝素（Heparin）的製備工藝提出了十分嚴格的要求，比如平均分子量要控制在1.2萬～1.5萬個原子單位之間，給成品的質量控制帶來了巨大的挑戰。
為了提高肝素（Heparin）製備的穩定性，減少各種毒副作用，長期以來，許多製藥廠一直在尋求天然肝素（Heparin）的降解(大分子分解成小分子)方法，希望在保持抗凝血效果的前提下，獲得成分更加均一、更加純淨、雜質更加少的肝素（Heparin）新產品。
用化學方法降解(大分子分解成小分子)天然肝素（Heparin），把高分子量（1.2萬～1.5萬個原子單位）的聚胺糖變成低分子量的聚胺糖並不是很難，但是降解(大分子分解成小分子)之後的產物還要保持天然肝素（Heparin）的生物活性就不那麼容易了。經過反覆實踐，製藥界的科學家們找到了幾種有效降解(大分子分解成小分子)方法，獲得了安全有效的低分子量肝素(Enoxaparin)（low mole cular weight heparin，簡稱“LMWH”），成為天然肝素（Heparin）的升級換代產品。
20世紀80年代研發成功，1993年批准上市的低分子量肝素(Enoxaparin)Enoxaparin(克立生注射劑)就是這樣一款高質量的低分子量肝素(Enoxaparin)，它被列入世界衛生組織基本藥物標準清單，能列入這個清單的，都是被認定為健康醫療系統中最安全與最有效的藥物。
低分子量肝素(Enoxaparin)Enoxaparin的製造工藝使用的是很成熟的“鹼性消除降解(大分子分解成小分子)法”。在鹼性條件下，通過間位的消除反應（β-eliminationreaction）而使天然肝素（Heparin）發生裂解，獲得平均分子量為4500原子單位的低分子量肝素。與其他的肝素（Heparin）降解方法，比如氧化性的過氧化氫降解法、去胺化的亞硝酸降解法等相比，鹼性消除降解過程中，產品質量受化學試劑用量、降解反應溫度、降解溶液酸鹼度及降解時間的影響較小，質量比較穩定。
即便如此，包括Enoxaparin在內的所有低分子量肝素(Enoxaparin)仍舊不是成分均一的化學藥物，而是包含一定異質性的生物醫藥產品。
對於每個低分子量肝素(Enoxaparin)產品，需要嚴格定義降解程序，以保證最終產品的生物等效性和臨床結果的可預測性。
克立生注射劑(Clexane)的精益求精
在長達30年的研發歷程中，低分子量肝素(Enoxaparin)Enoxaparin原研藥物克立生注射劑研發團隊精益求精，完善了生產工藝的每一個環節。對於天然來源，尤其是動物來源的生物產品，保證做到來源的可靠和可追溯是至關重要的。
克立生注射劑Clexane的原料，100%來源於豬小腸，從屠宰場到產品上市，需經過74道嚴格的檢測程序，每一支Clexane都可以追溯到生豬屠宰場，任何其他來源的肝素（Heparin）都不可能進入克立生注射劑(Clexane)的工藝流程。
目前國家藥典委員會規定肝素（Heparin）的原料是豬源，因為牛來源的肝素（Heparin）有朊病毒(Prion)風險，也就是狂牛病的病原。
*狂牛病的病原就是朊病毒，這是一種突變性蛋白質，朊病毒它不具有核酸，即不是細菌，也不是病毒；在發病的牛腦中可以發現有朊病毒存在，這種朊病毒(Prion)對熱、輻射、紫外線及消毒劑均有很強的耐抗性，一般的物理或化學方法很難加以破壞。
2008年引起轟動的肝素（Heparin）鈉事件，也直接與原材料的質量控制有關。從2008年開始，克立生注射劑(Clexane)的生產工藝，首先採用qPCR（quantitative Poly merase Chain Reaction，一種快速測定微量DNA序列的生物技術）進行物種鑒定，進行了約5000批次的分析，並向FDA推薦了這種檢測方法。
從2012年底開始，FDA也要求低分子量肝素(Enoxaparin)生產商進行物種檢查。在最終產品的特徵上，克立生注射劑(Clexane)的團隊也下了很大的功夫。能被檢測和特徵的結構已經達到了70%，處於行業領先水平。低分子量肝素(Enoxaparin)作為生物來源，尤其是動物來源的產品，必須依靠嚴格的質控來保證不存在生物或化學污染。因此，通過嚴格質量保證步驟、採用嚴格製造規範，確保從原料收集到最終的產品的最高質量，才能保證患者使用的產品安全有效。
低分子量肝素(Enoxaparin)仍舊是一類分子結構非常複雜的低聚糖。目前的研究結果表明，在它們的糖鏈結構中，大約有70%的糖鏈組分是沒有抗凝血活性的。正因為如此，對最終產品的藥效檢測就變得十分重要，否則臨床醫生就不能很好地把握其療效。比如歐美藥典對不同抗凝血因子活性的比值有明確的規定，所有低分子量肝素(Enoxaparin)都必須符合這個活性要求。另外對低分子肝素（Heparin）的分子量及分佈、游離硫酸根的含量也有一定的要求，因為這些指標都會影響到產品的抗凝血活性。
目前歐美藥典的標準其實只是克立生注射劑(Clexane)質量控制的最低標準。
為了達到這些指標，保證產品的安全性、有效性和一致性，克立生注射劑(Clexane)的生產工藝實現了高度自動化和一體化，質量嚴格把關，超過一頭生豬的原材料只能生產一支合格的克立生注射劑(Clexane)，30年的精心守護和嚴格把關，確立了克立生注射劑(Clexane 學名 Enoxaparin Sodium)抗凝血的經典地位，它在醫藥界有良好的口碑，被廣泛用於多個與凝血相關的適應症，造福全球患者迄今已超過7億人次。
暢通的血脈：遠離栓塞
大部分情況下，人體的凝血會有連鎖反應，這是正常的生理過程，目的在於防止血管損傷後的大量失血。但不幸的是，有時候凝血塊會在不需要的時候形成（血栓），一些特定的條件，例如長時間肢體不活動（經濟艙長途飛行）、外科手術或癌症，都會增加凝血塊形成的風險，有可能導致很嚴重的後果。
深受網球愛好者喜愛的網壇姊妹花威廉斯姊妹［大威（VenusWiuiams）和小威（SerenaWiuiams）］馳騁賽場20多年，獲得冠軍頭銜無數。尤其是妹妹小威，在懷有身孕的情況下，勇奪2017年澳網冠軍，創下了又一個體壇新奇跡。同年9月1日，小威剖腹產下女兒奧林匹亞，但是產後不久的一天，小威突然感覺胸悶和呼吸困難，發生了產後的栓塞。有過血栓病史的小威獲得了及時的抗凝血治療，轉危為安。相比之下，文章開頭提到的那位澳大利亞婦女就沒有那麼幸運了。
由此可見，栓塞離我們並不遙遠，它是一個很現實的健康威脅。1994年，時任美國副總統丹·奎爾（DanQuayle）在結束一系列飛機旅行後不久，腿部出現一個凝血塊，美國前第一夫人、前國務卿希拉蕊（Hillary Clinton）女士，韓國前總統金大中（KimDae-Jung）先生都曾有過血栓的病史。有研究表明，深靜脈栓塞高風險人群包括患有靜脈曲張或癌症患者、吸煙者、做過腿部或盆腔手術的患者、有腿部凝血塊或腿部損傷史的患者、孕婦、正在服用避孕藥或激素替代療法的婦女、超重或超高的個體、老年人等。
近年來，孕期和產後的栓塞受到了越來越多的關注。十月懷胎是件大事，其間會給你帶來很多期盼，但你一定不希望它帶來有生命危險的血栓。如果你有過血栓的歷史或屬高風險人群，並且你正在計劃懷孕或已經懷孕，那麼儘早讓你的醫生知道，並主動詢問有關栓塞的預防是很重要的。這樣你在懷孕期間就可以得到醫生或護理人員的密切監管，及早發現可能正在形成凝血塊的跡象，及時救治，確保你孕期的安全和健康的分娩。
※低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH）例如Enoxaparin
低分子量肝素(Enoxaparin)在中國：新的開始
肝素（Heparin）和低分子量肝素(Enoxaparin)在中國也有許多年歷史了，但是中國老百姓對肝素（Heparin）、低分子量肝素(Enoxaparin)和血栓病的瞭解卻遠遠落後於時代。更可悲的是，我們對肝素（Heparin）及低分子量肝素(Enoxaparin)僅有的認識，也僅僅是關於國產低分子量肝素(Enoxaparin)質量不過關，甚至故意造假的負面新聞。
撇開2008年的重大事件不說，就在剛剛過去的2018年，還發生了歐盟藥檢機構取消對某個中國低分子量肝素(Enoxaparin)生產商資格認證的事件，再次引起了不該有的關注。
2011年對國產低分子量肝素(Enoxaparin)抽檢的結果顯示，許多批次的分子量分佈和活性指標不合格，與國外原研產品存在較大差距。
中國的醫藥界，除了應該加強對低分子量肝素(Enoxaparin)生產的嚴格管控之外，更應該大力宣傳生物製品工藝研發和質量控制的重要性。低分子量肝素(Enoxaparin)不是一個產品，而是一類生物製品，不同來源和不同工藝生產得到的肝素（Heparin），其組成肯定是有區別的，所以建立、健全低分子量肝素(Enoxaparin)產品的檢測指標急待規範，保證它們在臨床使用上的安全和療效。每一個生產廠商和每一條生產線上的操作人員都應該意識到，他們是在為自己的親友和子孫後代製藥，他們的產品將直接關係到大眾的健康和福祉。
根據美國疾病控制中心官網的統計數據，美國每年可能有多達90萬人受到深靜脈血栓和肺血栓（PE）的影響（每1000人中有1～2人），並造成其中6萬～10萬名患者的死亡。在倖存者中，約有一半患者會伴有長期的併發症（血栓後綜合症），例如腫脹、疼痛、變色和受累肢體出現鱗屑等，約有三分之一的患者會在10年內復發。遺傳學研究顯示，5%～8%的美國人口具有一種或幾種已知的血栓風險因子，因此具有遺傳性血栓形成的傾向，屬高風險人群。
2017年，在中國公立醫療機構中，抗血栓形成藥物市場約為260億元，2018年估計可達290億元，同比增長約11%。這表明中國醫學界和老百姓對於血栓病的認知正在迅速提升，而低分子量肝素(Enoxaparin)類產品作為抗血栓的主要產品之一，也一定會在中國有越來越廣泛的臨床應用和巨大的市場。但是我們不能忘記，只有確保安全和療效，低分子量肝素(Enoxaparin)在中國才會有一個新的開始。
2019年3月初稿於紐澤西
第六章 第2型糖尿病新藥：從蜥蜴毒液到「俐速美注射劑(Lyxumia)」
腸促胰島激素，如GLP-1（Glucagon-likepeptide-1），是一類腸胃道激素，它們以血糖依賴性的方式增進胰島素分泌，可以用來緩解第2型糖尿病患者的餐後血糖升高。
但GLP-1在人體血液中的半衰期只有幾分鐘，如何延長其半衰期成為糖尿病藥物研發的大熱門。第一個有足夠半衰期的GLP-1類似物來源於一種美洲毒蜥蜴，科學家通過對GLP-1的進一步化學加工，增強了其在人體內的穩定性，新藥「俐速美注射劑(Lyxumia)」最終簡化到患者每天只需注射1次。
阿甘的煩惱
銀幕上的阿甘，總是能逢凶化吉；現實生活中的“阿甘”雖然也功成名就，卻自有他的煩惱。2013年，阿甘的扮演者，歷史上第二個連續兩年獲得奧斯卡最佳男演員獎的美國著名影星湯姆·漢克斯（TomHanks）在一檔晚間脫口秀電視節目上坦誠地告訴主持人和觀眾：我去看醫生的時候， 醫生對我說：還記得你36歲以後一直在設法應對的高血糖吧？好了，年輕人，你畢業了！你得了第2型糖尿病。
一開始的時候，“阿甘”試圖通過調節飲食來降低血糖，但並未取得足夠的效果。“我原先以為只要把麵包從我的芝士漢堡中拿掉就沒問題了，”他告訴主持人，“但是，這還不夠。我的醫生說，如果我能達到目標體重，就能控制住第2型糖尿病。”但這位已經60歲出頭的影星隨後無奈地表示，自己無法回到他青少年時才有的目標體重了，
他笑著說：“因為我不可能回到我讀高中時的體重，那我只好跟第2型糖尿病共處了。”
不幸的“阿甘”成了世界上逾4億糖尿病患者中的一個，不得不為有效控制血糖付出更大的努力。第2型糖尿病雖然嚴重影響患者的生活質量，有著巨大的健康風險，但在廣大醫藥科研人員的努力下，雖然不能治癒，卻是可以有效控制的。因此，全面瞭解糖尿病的來龍去脈，可以讓我們樹立戰勝高血糖、恢復健康生活的信心。
不該領先的項目
2016年，世界衛生組織首次發佈了《全球糖尿病報告》。在這份報告的序言中，當時擔任世界衛生組織總幹事、來自香港的陳馮富珍醫生寫道：“糖尿病正在蔓延，它已不再
是主要發生在發達國家的疾病。世界各地糖尿病的患病率都在不斷上升，中等收入的國家尤為明顯。”
中國的糖尿病，無論是患者絕對人數還是發病率都已領先世界。根據《美國醫學會雜誌》於2013年發表的，由寧光院士等中國科研人員獨立完成的一項調查研究顯示，中國有大約1.14億糖尿病患者，超過排名第二的印度（0.73億）；中國成年人糖尿病的發病率接近12%，超過美國成年人糖尿病的發病率（約11.3%）。文章指出：“近幾十年來，中國糖尿病發病率急劇上升，目前已達到流行病的程度。”1980年，改革開放的初期，中國人口中糖尿病患者還不到1%，但這一數字在2001年便上升到了5.5%，2007年上升到9.7%，如今已高達12%。每10個成年人中就會有1個糖尿病患者。目前全球糖尿病患者中有一半生活在這五個國家：中國、印度、美國、巴西和印度。
據《華爾街日報》估計，中國每年治療糖尿病和相關疾病的花費在全國醫保支出中所占的份額已經高達13%，並呈現出加速上升的趨勢，已經成為中國醫保最沉重的負擔之一。隨著糖尿病發病率的持續增高，我們對有效、便捷和經濟的糖尿病診斷、護理方法和藥物的需求也變得十分緊迫。
一說起糖尿病的治療，大家首先想到的肯定是胰島素。因為第1型糖尿病的特徵在於產生胰島素的功能喪失，所以注射胰島素可以緩解因胰島素缺乏而引起的餐後血糖升高，以及其他相應的併發症。而第2型糖尿病則是由於身體對胰島素的敏感度降低造成的，一般來說，患者的胰臟功能開始衰退，但是合成與分泌胰島素（β-細胞）和胰高血糖素（α-細胞）的功能並沒有完全喪失，因此還可以通過藥物干預，促進胰島素的合成與分泌，或者減緩胰高血糖素的合成與分泌，達到降糖的效果。
想要促進胰島素的合成與分泌，就要搞清楚胰島素的調節機制。科學家們很早就發現，除了血糖升高直接引起的胰島素分泌之外，口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)還可以通過另一條途徑引起胰島素的分泌。口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)能在胃腸道引起一組多肽類激素的分泌，這些激素作用到它們各自的受體上，就能促進胰島素的合成與分泌，所以科學家把這些激素稱為“腸促胰島激素”（incretin），而這些激素引起的胰島素分泌就被稱為腸促胰島激素效應（incretineffect）。
你也許會說：“聽上去，腸促胰島激素好像也可以緩解第2型糖尿病患者餐後血糖升高的情況。”聽上去應該如此，事實也確實如此。科學家通過打點滴的方法，將最主要的腸促胰島激素GLP-1注入2型糖尿病患者的靜脈，人為地把這個腸促胰島激素控制在較高的水平，就可以有效控制患者的餐後血糖。為什麼非要打點滴？因為GLP-1在人體血液中的半衰期只有幾分鐘，一次性注射後很快就會被降解(大分子分解成小分子)失效，然後排出體外，不足以顯示藥效，只能通過連續滴注才能起效。
可想而知，通過各種方法延長GLP-1的半衰期，使其適合於臨床應用是21世紀初糖尿病藥物研發的大熱門。但是人算不如天算，在各顯神通的競爭中，第一個有足夠半衰期的GLP-1類似物出自“上帝之手”，來源於一種美洲毒蜥蜴。
毒蜥蜴垂涎入藥
這種蜥蜴叫吉拉怪獸（Gila Monster），生活在美國西南部和墨西哥北部的沙漠地帶，成年時體長40～60公分，體重可達2公斤，是北美洲最大的蜥蜴，也是世界上少數幾種有毒的蜥蜴之一。
在早期的西部開拓者心中，吉拉怪獸是一種可怕的怪物，傳說它呼出的氣體很難聞而且有毒，如果被它咬一口足以致命。其實吉拉怪獸並沒有那麼可怕，因為它行動遲緩，對人畜基本不構成威脅。它的唾液雖然有毒，會引起劇痛、紅腫和渾身無力等嚴重症狀，但是不足以殺死一個成年人。
科學家經過多年研究，從吉拉怪獸的毒液裡找到了許多活性物質，包括超過10種的多肽類的活性物質，其中一些會引起疼痛，一些會引起紅腫，還有不少作用於血管和胃腸道。就是從這些多肽類的活性物質中，科學家不但找到了有抗癌作用的新型化合物，也找到了幾個與上文提到的腸促胰島激素GLP-1很類似的化合物。
其中一個多肽類物質Exendin-4的氨基酸順序有50%與GLP-1是一樣的，在人體內能起到GLP-1的降糖作用，而且不太容易被降解(大分子分解成小分子)，半衰期（3～4小時）比GLP-1長很多。2005年，人工合成的Exendin-4在美國上市，用於第2型糖尿病治療。
「俐速美注射劑(Lyxumia)」一天一次
除了出自“上帝之手”的Exendin-4，人工延長多肽類藥物半衰期的方法還有好幾種，可以是緩釋配方製劑的應用，也可以是化學結構的加工，等等。比如賽諾菲的利西那肽Lixisenatide(短效型)(Lixisenatide，商品名 俐速美注射劑 Lyxumia），就是通過對GLP-1進行化學加工來增強它體內穩定性的。「俐速美注射劑(Lyxumia)」在血液中的半衰期也是3～4小時，雖然相比天然GLP-1提高了很多，但與來自蜥蜴毒素的Exendin-4相比好像沒有什麼優勢。
剛開始做臨床試驗的時候，研究人員特意安排了兩組患者，其中一組接受一天兩次的利西那肽Lixisenatide(短效型)治療，另一組則接受一天一次的治療。儘管一天兩次的治療給患者帶來了更高的藥物血漿暴露量，但是與療效相關的幾個關鍵指標，比如糖化血紅蛋白降低，與一天一次的治療相比卻沒有什麼提高。這是怎麼回事呢？研究人員提出了可能的合理解釋。
通過體外的活性測試我們知道，利西那肽Lixisenatide(短效型)與靶點（GLP-1受體）的結合非常牢固，只要很少一點點就可以佔據大部分靶點。在這種情況下，熟悉“滴定曲線”的人都知道，超過臨界點之後，增加利西那肽Lixisenatide(短效型)的血液濃度並不能有效增加靶點的佔有率。
另外，利西那肽Lixisenatide(短效型)從靶點上，解離下來的速度也會影響到「俐速美注射劑(Lyxumia)」的有效時間。如果解離的速度很慢，在血液中游離藥物的含量已經很低的時候它還能繼續佔據靶點，發揮作用。就這樣，嚴謹的科學研究獲得了意想不到的好結果，把原先的每餐後60分鐘之內皮下的注射，簡化到了每天只需注射1次。
胃排空與餐後血糖
利西那肽Lixisenatide(短效型)的作用靶點GLP-1受體，除了調控胰島素的分泌之外，還有其他的生物調節功能，比如降低胰高血糖素分泌，減緩胃排空，這些效應也都和血糖調控緊密相關。根據臨床結果，研究人員認為，利西那肽對於餐前血糖的作用主要通過刺激胰島素分泌來實現，而對於餐後血糖的作用則主要通過延遲胃排空而實現，對整體血糖控制來說是有價值的選擇。
利西那肽Lixisenatide(短效型)於2016年7月28日獲得FDA批准在美國上市。到目前為止，它是唯一在中國獲批准的基礎胰島素適應症的GLP-1受體激動劑。有鑒於利西那肽Lixisenatide(短效型)對餐後血糖水平的有利影響以及基礎胰島素針對空腹血糖的控制，利西那肽Lixisenatide(短效型)與基礎胰島素的作用機制相輔相成。對於那些基礎胰島素治療下不達標的第2型糖尿病患者，利西那肽Lixisenatide(短效型)也應該是有效治療選擇，並且可能成為優於基礎強化治療的首選療法。
研究結果顯示，在具有不同背景療法的各種第2型糖尿病患者群體中，利西那肽Lixisenatide(短效型)改善了患者的血糖控制，表現出良好的安全性，低血糖的發生率很低，並且沒有增加心血管事件的風險。
早在2013年，利西那肽Lixisenatide(短效型)就獲得了歐盟監管部門的批准，但在美國的上市卻好事多磨。2008年之後，美國FDA要求對新的抗糖尿病藥物提供具體的心血管安全性數據。賽諾菲決定撤銷上市申請，計劃2015年在完成臨床研究結果之後再重新申報。2015年9月，FDA重新受理了賽諾菲的申請，並最終予以批准。
中國科研人員關於糖尿病的調查研究顯示，由於醫療條件的限制，中國很多地區目前對糖尿病的診斷不到患者人數的一半。換句話說，在很多地方有一半的患者還不知道自己已經患了糖尿病，或正在發展成為糖尿病。如何加強對糖尿病危害的宣傳，提高民眾對糖尿病的認識，採取有力的措施，積極地預防、診斷和治療糖尿病已經刻不容緩。
正如世界衛生組織在《全球糖尿病報告》中指出的那樣，糖尿病患者得到及時治療和妥善管理後仍舊可以過上長壽健康的生活。我們應該相信，通過一系列經濟有效的干預措施，第2型糖尿病患者的病情可以得到緩解，這些干預措施包括：通過飲食、運動和必要的藥物治療來控制血糖。利西那肽Lixisenatide(短效型)等新型糖尿病藥物的上市，給第2型糖尿病患者提供了更多治療選擇，尤其是那些用基礎胰島素還不能有效控制血糖的患者。
絕大部分糖尿病專家認為，跑步對於第2型糖尿病患者來說是一種控制糖尿病的好方法，因為運動可以使身體對胰島素的作用更敏感。銀幕上的阿甘毅然決然地去跑步，沒日沒夜地跑，漫無目的地跑，他的身後就有了越來越多的追隨者，你是其中之一嗎？
2018年10月於紐澤西
附錄 糖尿病真相
2016年，世界衛生組織首次發佈了《全球糖尿病報告》，總結了有關糖尿病的10個關鍵事實。
1.全球有大約4.22億糖尿病患者。從1980年到2016年，糖尿病患者人數成長了兩倍，是原來的4倍。在過去30年中，糖尿病的發病率一直在逐年上升，與肥胖和體重（指數）超標人群的增加基本同步，中低收入國家的糖尿病發病率增長最快。
2.糖尿病是世界人口死亡的主要原因之一。2012年，糖尿病是造成150萬人死亡的直接原因。同年，由於心血管疾病和其他疾病的風險增加，血糖水平高於正常水平，導致另外220萬人死亡。即使血糖水平還沒有高到確診糖尿病水平，身體也可能受到損害，心血管疾病的風險隨著血糖的升高而升高。
3.糖尿病主要有兩種形式。第1型糖尿病的特徵在於缺乏胰島素產生，而第2型糖尿病則是由於身體對胰島素的敏感度降低造成的。引起第1型糖尿病的原因和風險因素仍然未知，也沒有有效的預防措施。
4.第三種類型的糖尿病是妊娠糖尿病。妊娠期糖尿病的特徵是血糖高於正常值，但低於糖尿病的診斷值。患有妊娠糖尿病的女性在懷孕和分娩期間發生併發症的風險增加。她們及其孩子將來患糖尿病的風險也會增加。
5.第2型糖尿病比第1型糖尿病更為常見，占全球糖尿病病例的絕大多數。較粗的腰圍和較高的體重指數會增加患第2型糖尿病的風險，儘管這種關係可能在不同的人群中有所不同。以前罕見的兒童糖尿病在世界範圍內有所增加。
6.糖尿病患者在得到及時治療和妥善管理後，仍舊可以過上健康長壽的生活。一系列經濟有效的干預措施可以幫助糖尿病患緩解他們的病情，這些干預措施包括：通過飲食、運動和必要的藥物治療來控制血糖、血壓和血脂，以減少心血管病的風險和其他併發症，並定期檢查眼睛、腎臟和腳部的損傷情況，以便及時治療。
7.早期診斷和干預是糖尿病患者健康生活的關鍵。診斷和治療得越晚，糖尿病患者的健康狀況就越差。血糖測量等基本技術在初級衛生保健機構中都已經隨時可用了。
8.大多數糖尿病死亡發生在中低收入的發展中國家。一般來說，低收入國家的初級衛生保健從業人員無法獲得治療和護理糖尿病患者所需的基本藥物和技術，中收入國家獲得基本藥物（包括拯救生命的胰島素）和技術的機會也是有限的。
9.糖尿病是失明、截肢和腎衰竭的重要原因。所有類型的糖尿病都可能導致身體許多部位的併發症，並增加死亡的總體風險。可能的併發症包括心臟病、中風、腎衰竭、腿部截肢（因感染不癒合的足部潰瘍）、視力喪失和神經損傷。
10.第2型糖尿病是可以預防的。經常性30分鐘中等強度的體育鍛煉和健康的飲食習慣（也就是我們常說的“邁開腿，管住嘴”）可以大大降低患第2型糖尿病的風險。
第七章 鉑藥經典：歷久彌新的樂沙
定傳奇之路
做首飾的鉑金竟是癌細胞剋星？沒錯，順鉑（順式異構體）自1978年獲FDA批准以來，成為史上最成功的抗癌化療藥物之一。從那以後，科學家不斷開發抗癌作用更強、抗藥性和毒副作用更小的新一代鉑類化療藥物，其中包括一款新型的鉑類衍生物—歐力普注射劑Oxaliplatin。然而，誰曾想，這個後來獲得法國蓋倫獎的經典藥物，起先並不被看好，甚至差點夭折。
一提起化療（chemotherapy），大家自然而然就會想到癌症，腦海裡很有可能就會出現一個極度虛弱的癌症患者的畫面：頭髮完全脫落了，臂彎裡插著輸液管，旁邊是掛著吊瓶的支架……其實“化療”一詞的起源跟癌症一點關係都沒有。
20世紀初，德國著名藥物化學家保羅·埃爾利希（PaulEhrlich）首次正式使用了“化療”一詞，泛指使用化學藥品治療疾病這一過程，當時他的團隊並沒有研發癌症藥物，而是在尋找新型的抗感染藥物。
當然，埃爾利希本人對研發治療癌症的藥物也很有興趣，他們建立了動物模型，篩選了包括苯胺染料和一些烷基化試劑等多種實驗藥物。但是他的團隊對發現新型的癌症藥物並沒有抱太大的希望，他們在實驗室的門上貼了一條提示：進來的人請放棄所有的希望。可見研發癌症藥物之難。
第二次世界大戰期間，美國軍方在研究芥子氣（mustard gas，一種被法西斯分子用於化學戰的毒氣）的過程中，找到了一個被稱為“氮芥”（nitrogenmustard）的新化合物，發現這個化合物能通過抑制DNA複製而殺死快速增長的癌細胞，對淋巴瘤（lymphoma）有一定的療效。此後不久，美國波士頓的兒科醫生西德尼·法伯（SidneyFarber）發現了氨基蝶呤（Aminoguanidine，一種與維生素葉酸有關的化合物）通過類似的機理（抑制DNA複製）可以緩解兒童急性白血病。
從那時起，越來越多的研究人員開始尋找能抑制細胞生長和複製的藥物，癌症化療的時代開始了。
一直到20世紀60年代，化療藥物研發的進展十分緩慢，手術和放射治療在癌症治療領域仍舊佔據主導地位。這種組合雖然有一定的療效，但很快就遭遇了瓶頸，累積的數據顯示，即使採用很激進的局部治療也不能進一步提高療效。於是人們在外科手術和放射治療之外，開始尋找化學藥物作為輔助治療方法，大量資源開始投入到抗癌藥物的研發中。但是，沒有跡象顯示化療有望治癒癌症，儘管在實驗室裡有不少令人印象深刻的抗癌症效應。1958年，正在NCI工作的美籍華裔醫生李敏求報告了一項令人振奮的胎盤絨毛膜癌（choriocarcinoma）化學治療的初步結果。
李敏求醫生1919年出生於中國瀋陽，1947年赴美國留學。1955年在NCI擔任輔助產科醫生。在工作中，李醫生接觸到了罕見的胎盤絨毛膜癌的患者，目睹了這種罕見的癌症給孕婦患者帶來的巨大痛苦和不可避免的死亡。他開始致力於尋找治療方法，但是當時能用的化療藥物很少，他嘗試了不同劑量的氨基蝶呤和不同的用藥間隔，發現患者的情況得到了足夠的改善，雖然氨基蝶呤引起的毒副作用也很明顯，包括白細胞減少等，但是患者在之後的幾個月內逐漸恢復了正常，“不再有疾病跡象”。
這是歷史上第一次用化療治癒惡性實體癌症，標誌著化療由緩解治療向治癒的過渡。也許是因為結果太好了，以至於當時有很多專家都不以為然，包括李敏求醫生當時的老闆。不得已，李醫生只好辭去了NCI的工作，回到老東家紀念斯隆-凱特琳癌症中心繼續化療的研究工作，在男性睾丸癌化療方面又取得了新的突破。逐漸累積的數據最終證實了李醫生的化療結果，他因此於1972年榮獲拉斯克臨床醫學獎，成為第一位獲得該獎的華裔科學家，載入了癌症治療的史冊。
20世紀60年代癌症化療有了突破性的進展，除了李敏求醫生的成功之外，鉑金化療藥物的發現是另一個重要的里程碑。
巴內特·羅森伯格（BarnettRosenberg）教授是密歇根大學的生物物理學家。1963年，他正在研究電場對大腸桿菌細胞分裂的影響，因為他觀察到細胞有絲分裂時，末端染色體分離的紡錘體模式特徵與磁鐵兩極之間的磁力線很相似。於是他指導實驗員把大腸桿菌放在氯化銨緩衝液中，然後將鉑金的電極插入緩衝液中形成電場。為什麼會用鉑金電極呢？因為鉑金有一個很重要的化學性質，那就是它的化學惰性（或者說穩定性），除非在非常極端的化學環境裡，否則鉑金是不會發生反應的。（所以鉑金首飾可以保持持久的光亮，受到眾多愛好者的青睞。）
與他們預計的結果相反，羅森伯格和他的實驗員注意到在鉑金電極施加電場的緩衝溶液裡，大腸桿菌的分裂不但沒有被促進，反而被抑制了。經過反覆試驗和觀察，他們發現這個令人意外的現象不是由電場引起的，而是因為他們原本以為是惰性的鉑金電極並不是完完全全的惰性，在氯化銨緩衝液中發生了一點點電解，形成了微量鉑鹽與氯化銨的加合物，而這種加合物對細胞分裂有很強的抑制作用。於是他們又測試了多種不同的金屬化合物，發現它們或多或少也有一些抑制大腸桿菌細胞分裂的作用，但是抑制活性最強的仍舊是鉑鹽與氯化銨的加合物。
其實早在1845年，意大利化學家米歇爾·佩隆（MichelePeyrone）就首次描述了這種鉑鹽與氯化銨的加合物［Pt（NH）3Cl］，所以長期以來一直被稱為佩隆鹽（Peyronesalt）。這是一個微觀結構為平面四方形的化合物，存在兩種可能的異構體（化學成分相同但基團空間排列不同的化合物）。如果兩個氨基配體在同一邊，化學家稱之為“順式”；反之，如果氨基配體分立在對角線的兩端，化學家就稱之為“反式”。進一步研究表明，只有順式異構體(順鉑Cisplatin）是有活性的，而反式異構體（Transplatin）則是無效的。
順鉑是不是有可能抑制癌細胞的分裂？帶著這個問題，羅森伯格教授的團隊於1968年開始在小鼠癌症模型中進行初步的試驗。他沒有按照常規，應該在實驗小鼠皮下植入癌症後的第二天就開始給小鼠用藥，而是等到癌症長到大約1克重量時才開始用順鉑治療小鼠，結果縮小了小鼠皮下的實體癌症，並使小鼠存活而且保持健康，達到了很高比例的治愈率，成了癌細胞的剋星。
基於這些結果，NCI全面評估了順鉑的抗癌症活性，之後在1971年，開始了多中心的臨床試驗，大獲成功。自1978年獲得FDA批准以來，順鉑是歷史上最成功的抗癌藥物之一。
新型鉑金衍生物：何處是歸途？
順鉑的發現徹底改變了睾丸癌和卵巢癌的治療方法，特別是睾丸癌，其整體治癒率超過90%，對於早期患者幾乎是100%。它還被用於治療頸部、頭頸部和非小細胞肺等癌症。然而，順鉑也有較強的腎毒性、神經毒性和骨髓毒性，還有明顯的胃腸道副作用。除了副作用之外，影響順鉑療效的另一個主要問題是癌細胞對順鉑的抗藥性。
於是，醫藥界的科學家開始研究順鉑抑制癌細胞分裂的作用機制，以期開發抗癌作用更強、抗藥性和毒副作用更小的新一代鉑類化療藥物，先後有20個鉑類化合物進入了臨床試驗。
1976年，日本名古屋市立大學藥學系喜穀喜德（YoshinoriKidani）教授的研究團隊合成了一款新型的鉑類衍生物——歐力普注射劑Oxaliplatin。最初的研究發現，這個新的鉑類化合物雖有抗癌活性，但毒副作用也很顯著，而且還有一些其他鉑類試劑沒有的副作用，一時間利弊難以判斷。1979年獲得化合物的專利之後，喜谷教授一直積極尋找合作夥伴，希望共同開發歐力普注射劑Oxaliplatin，卻四處碰壁。業界的專家們都認為，根據已有的臨床前研究數據，看不出歐力普注射劑Oxaliplatin與順鉑的差異性，很難與已經很成功的順鉑，以及將要上市的好幾個後續鉑藥競爭，在“擁擠的”癌症化療市場裡分到“一杯羹”，所以即使降到了“白菜價”也還是沒人願意接盤。
十年彈指一揮間。1989年，第二個鉑類化療藥物——卡鉑（Carboplatin）在美國和法國上市了。同年，瑞士一家剛剛成立沒多久的小型製藥公司Debiopharm認為歐力普注射劑Oxaliplatin也許還有機會。他們認為這個化合物毒副作用也許並沒有過分嚴重，應該可以通過改變劑型，減少注射次數等方法來擴大藥物的安全窗口。所以他們就以“白菜價”買下了這個一直找不到買主，被擱置了10年的歐力普注射劑Oxaliplatin的全球權益，在仍舊沒有人看好的情況下，用很有限的資源開始了歐力普注射劑Oxaliplatin的臨床研究。
他們能成功嗎？
歐力普注射劑Oxaliplatin：克服毒性，起死回生為了能體現出區別於已經上市的順鉑和卡鉑療效，這家小公司選擇了已經轉移的晚期結直腸癌（metastaticcolorectalcancer）作為首選適應症進行開發，難度很大。因為投入資源不夠，最初的臨床試驗規模都很小。他們發現歐力普注射劑Oxaliplatin在單獨用藥的情況下，臨床數據雖然也顯示了一定的療效，但同時也存在不少疑問，並不令人信服，於是越來越多的人相信開發歐力普注射劑Oxaliplatin的路大概是走到盡頭了。
新藥研發的原野上，路的盡頭是未開墾的處女地，等待的是拓荒者。在沒有退路的情況下，科學家們憑著初步數據提供的一線希望，勇敢地走入了未知，開始了新一輪聯合用藥的臨床試驗。
當他們把歐力普注射劑Oxaliplatin與氟尿嘧啶（Fluorouracil）和甲醯四氫葉酸或亞葉酸（一種被稱為FOLFOX的組合）聯合使用時，轉機終於出現了。聯合用藥的協同效應使歐力普注射劑Oxaliplatin成為第一個具有令人信服的數據的、抗轉移性晚期結直腸癌的鉑類藥物，而且與順鉑之間無交叉抗藥性，填補了癌症化療的空白。為進一步擴大安全窗口，臨床研究人員仔細比較了一次性推注和靜脈滴注這兩種不同的給藥方式，結果發現靜脈滴注可以使化療過程中的骨髓毒性和消化道毒性進一步降低，安全窗口擴大，能讓更多的癌症患者獲益。
1994年，因為公司兼併與收購，開發歐力普注射劑Oxaliplatin的接力棒傳到了賽諾菲的手裡。他們在獲得歐力普注射劑Oxaliplatin的專利許可後，加大力度，快速推進歐力普注射劑Oxaliplatin的臨床試驗，於1996年以「益樂鉑定注射液（Eloxatin）」的商品名，在法國首先上市，隨後於1999年在歐洲其他地區推出。
益樂鉑定注射液Eloxatin，於2002年獲得美國FDA的批准，2003年成為賽諾菲公司銷售額排名前三的重磅藥物之一，當年銷售額達8.24億歐元。2004年，益樂鉑定注射液Eloxatin還獲得了法國蓋倫獎（PrixGalienAward）。
目前，該化合物已被全球60多個國家批准為抗癌化療藥物，可用於多種不同癌症的化療，而且被列入了世界衛生組織基本藥物標準清單，成為不可或缺的癌症化療藥物，即使在癌症免疫療法取得了突破性進展的今天，仍然在多種癌症的標準療法中有著舉足輕重的地位。益樂鉑定注射液Eloxatin：中國上市比美國早三年在很多人的印象中，原研藥在中國上市的時間普遍落後於歐美國家，多年來的事實也確實如此，但原研的歐力普注射劑Oxaliplatin益樂鉑定注射液Eloxatin打破了常規。
1998年，益樂鉑定注射液Eloxatin在中國上市了，只比最先上市的法國晚了2年，比美國上市早了3年多，即使在今天看來也是很少見的。這跟賽諾菲早在1982年就進入中國，成為首批進入中國的跨國製製藥廠業之一是很有關係的。
1996年，益樂鉑定注射液Eloxatin剛剛在法國上市，賽諾菲就希望開拓中國市場，讓它儘早惠及中國的癌症患者，開始與中國的幾家大醫院合作。同年，益樂鉑定注射液Eloxatin在中國的臨床試驗開始了，成為在中國做臨床試驗最早的進口抗癌藥物之一，為中國醫藥界與國際接軌，建立“良好臨床試驗規範”（GoodClinicalPractice，簡稱“GCP”）起到了巨大的推動作用。
經過3年的臨床試驗，益樂鉑定注射液Eloxatin的療效與安全性在中國癌症患者身上得到了驗證，於1998年成功進入中國市場，用於多個適應症，包括轉移性結直腸癌的一線治療、原發癌症完全切除後三期結腸癌的輔助治療以及不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移的肝細胞癌（HCC）的治療等，其中肝細胞癌適應症在中國的獲批也是益樂鉑定注射液Eloxatin在中國的創新之舉。中國是肝癌大國，急需有效的治療藥物，在與中國頂尖專家的合作推動下，益樂鉑定注射液Eloxatin，在肝癌臨床研究上，取得了重大突破，借助新的臨床研究結果，益樂鉑定注射液Eloxatin應用於肝癌用藥獲得批准，也使中國成為批准適應症最多的國家之一，成為中國癌症化療的大藥，造福數十萬癌症患者，讓他們的生命之光重新綻放。
賽諾菲在比利時工廠使用獨特的工藝，確保益樂鉑定注射液Eloxatin不存在未知的雜質，有效避免未知雜質帶來的潛在用藥風險，是唯一做到全球共線生產的歐力普注射劑Oxaliplatin。益樂鉑定注射液Eloxatin更長的有效期、更寬鬆的儲存條件，也為臨床廣泛使用，以及醫院、運輸機構帶來便利。
時光荏苒，如白駒過隙，賽諾菲的益樂鉑定注射液Eloxatin團隊，從合成到製劑，從包裝到貯存，從學術服務到推動規範，始終一絲不苟地守護著這個重要的品牌，其質量內控標準（95%～105%）比中國藥典的規定（90%～110%）更嚴格。只有這樣，益樂鉑定注射液Eloxatin才能從1996年上市到現在，為世界各地癌症患者的化療做出持久的重要貢獻。
2019年4月初稿於上海
2019年11月定稿於紐澤西
第八章 血糖『長安』十二時辰：「長效型-甘精胰島素注射劑 Insulin glargine」的故事
對糖尿病患者來說，保證全天候血糖“不高不低”非常重要。要想模仿人體基礎胰島素分泌，最直接的方法是病人24小時帶著注射針和輸液瓶，進行靜脈滴注，但這樣的做法顯然沒有醫院外實際操作的意義。於是在長達百年的歷程中，醫藥界不斷研究如何讓胰島素變得長效、更長效一點。進入21世紀，隨著生物工程技術的突飛猛進，人類歷史上第一個實現24小時“晝夜護航”的「長效型-甘精胰島素注射劑 Insulin glargine」終於獲批上市。
2019年下半年，電視劇《長安十二時辰》熱播屏。大家是否知道，從短效胰島素到24小時的長效胰島素，經歷了長達78年的科學研究。
起初，我們有了天然胰島素，那是1922年的事；然後，我們有了中效胰島素，那是1946年的事；再後，我們有了長效胰島素，那是2000年的事。
天然胰島素是“短效”的，它在人體內的半衰期只有4～6分鐘，進入血液循環後1小時左右就被完全降解(大分子分解成小分子)了。為了有效控制血糖，糖尿病（包括第1型和第2型糖尿病）患者必須一天多次注射，這影響了生活質量。
中效胰島素（intermediate-actinginsulin），顧名思義，延長了胰島素在體內的有效時間。它在不改變胰島素化學結構的情況下，通過添加劑改變微觀晶體結構，實現了皮下注射之後胰島素的緩慢釋放，增強和延長了血糖控制，改善了糖尿病（包括第1型和第2型糖尿病）患者的疾病控制和生活質量。
長效胰島素（long-actinginsulin），則是通過對胰島素本身化學結構的加工，來實現有效胰島素的緩慢釋放，從而模擬人體內“基礎胰島素”（basa linsulin）的活動模式，實現了一天一次皮下注射的給藥方式，進一步提高了糖尿病（包括第1型和第2型糖尿病）患者的疾病控制和生活質量。
為什麼從天然胰島素到中效胰島素用了20年，而從中效胰島素到長效胰島素卻足足用了50多年？這就要從100年前胰島素的發現講起了。
在胰島素被發現之前，糖尿病，當時主要是第1型糖尿病，是一種絕症，基本上無藥可治，只有“饑餓療法”能對一小部分患者（現在我們知道那些是“非胰島素依賴型”的糖尿病患者）有一定的緩解作用，而（現在我們知道）絕大部分糖尿病患者都是“胰島素依賴型”的，經確診後的生存期大都不到兩年。晚期的糖尿病患者會陷入昏迷，並失去生命。
糖尿病是一種古老的疾病，文字記載可以追溯到公元前1500年的古埃及。從那時起，我們的祖先就開始了對糖尿病的探索，上面提到的“饑餓療法”就是其中一個很無奈的嘗試。到了19世紀末葉，好幾項現代科學對於糖尿病研究的重要結果終於讓醫學界的注意力集中於一個當時並不起眼的小器官——胰臟。
進一步的研究發現，把狗的胰臟切除後，這只狗就會表現出糖尿病幾乎所有典型症狀；這時，如果把一小塊胰臟組織種植到這只狗的皮下，它的各種糖尿病症狀就會減輕。接著，如果再把這塊胰臟組織從皮下取出來，糖尿病症狀又會立刻重現，於是科學家們認定，胰臟裡一定存在著與血糖調控緊密相關的活性物質。
進入20世紀之後，醫學界愈發努力地從胰臟中尋找能緩解糖尿病的活性物質。他們開始嘗試用酒精萃取從狗身上切除下來的胰臟，再把這種萃取液注射到患糖尿病的狗體內，發現這樣做可以緩解糖尿病的症狀。他們甚至成功地用狗的胰臟萃取液使一名已經進入昏迷狀態的晚期糖尿病患者重新蘇醒過來。
第一次世界大戰之後，一度被迫中斷的糖尿病研究又活躍起來。兩位加拿大科學家最終在1921年，從胰島小體中找到了這種活性物質，把它命名為胰島素（insulin），揭開了糖尿病治療的新篇章。僅僅兩年之後，這兩位發現胰島素的加拿大科學家就獲得了諾貝爾生理學、醫學獎，這在諾貝爾獎的歷史上是絕無僅有的。
胰島素的發現從根本上改變了糖尿病患者的治療和預後。
*所謂的「疾病預後」是指疾病發生後，對疾病未來發展的病程和結局(痊愈、復發、惡化、致殘、併發症和死亡等) 的預測。
糖尿病從一個不治之症變成了可控的慢性病。但是，胰島素治療也會出現一些不良反應，最主要的是使用不當會造成低血糖，這是有生命危險的。另外，胰島素在人體內的半衰期只有4~6分鐘左右，進入血液循環後，1小時左右就會被完全降解(大分子分解成小分子)。
為什麼會這樣呢？其實這是人類進化過程的必然結果。因為在人類漫長的進化過程中，我們的祖先長期處於吃了上頓沒下頓的狀態。為保證下一次成功捕獲獵物或者採集足夠的果實，我們的身體必須在沒有進食的這段時間（農耕時代之前很可能是一整天，甚至幾天）裡保持正常的功能。大腦是最重要的器官，它優先獲得能量，直接從血液中吸收葡萄糖，所以低血糖直接影響大腦功能，是非常危險的。
為了在沒有進食的條件下保持一定的血糖水平，我們必須能在進食後很快地把攝取的能量儲存起來再慢慢釋放，這就是胰島素的主要功能。
因為我們的進食是間歇性的，而且持續時間相對都很短，所以胰島素的分泌也是間歇性的，在餐後血糖升高時達到峰值，把血液中的葡萄糖轉化為肝糖儲存起來。血糖水平降下來之後，胰島素的分泌必須及時下降，已經循環在血液裡的胰島素也必須被及時清除出去，要不然血糖就會繼續降低，發生危險。所以說，進食後胰島素的及時分泌和快速降解(大分子分解成小分子)是人類在生活環境的壓力下長期進化的必然產物。
到了現代社會，發達國家和地區的食物供應是有保障的，儲存能量早已不再是生存之必需，而無節制地攝取過多的能量，反而會給身體的能量代謝系統（主要是胰臟）增加很大的負擔。久而久之，就會造成胰臟功能衰退，不再能夠對血糖的變化做出靈敏的反應：對不起，你得了第2型糖尿病。
在疾病早期，第2型糖尿病患者的胰島素分泌能力發生了一些衰變。這種分泌缺陷隨著時間的推移而發展，導致胰島素的產生不足以維持血糖的調控。儘管這個過程的病理學尚未完全闡明，但高血糖似乎對胰臟的β-細胞功能具有破壞性的作用，並且可能導致β-細胞的去分化或凋亡。β-細胞的損失和由此導致的相對胰島素缺乏造成葡萄糖不耐受，發展成典型的糖尿病。
起初，第2型糖尿病的患者通常用口服降血糖（非胰島素）藥物治療，隨著疾病的發展，大多數患者最終需要用外加的胰島素來控制血糖。但是，天然胰島素的快速釋放和快速降解(大分子分解成小分子)等特性使其在糖尿病的治療中受到不少限制，比如口服天然胰島素是無效的，因為它不能在血液中達到起效的濃度（口服的生物利用度很低）。天然胰島素經過注射後進入血液，可以很快達到起效濃度，但是隨後的降解(大分子分解成小分子)也很快，所以患者必須在高血糖時才能注射。為了避免注射後出現低血糖的危險，注射前還要測一下血糖，才能確定劑量，很不方便，影響了患者的生活質量。
進一步的研究發現，胰臟β-細胞分泌胰島素的正常生理模式，除了餐後血糖升高時較大量的間歇式分泌，還有在進食間隔裡平穩而持續的少量胰島素分泌，稱為基礎胰島素，以實現全天持續的血糖控制。
由此看來，為了保證全天候血糖的“不高不低”，模仿胰島素分泌的正常生理模式的治療可能是實現糖尿病患者的嚴格血糖控制的最佳方式。
要想模仿基礎胰島素分泌，最直接的方法應該是靜脈滴注，用血糖測試的回饋機制進行抓緊（clamping）。不過，這種方法雖然精準，但是病人卻不得不24小時帶著注射針和輸液瓶，顯然沒有醫院外實際操作的意義。於是醫藥界開始研究胰島素的加工，希望能減緩它的吸收，延遲它的降解(大分子分解成小分子)，從而起到類似於基礎胰島素的功效。
早先，研究人員嘗試了添加各種不同製劑以減少每日所需的注射次數，比如使用阿拉伯樹膠溶液、油懸浮液和卵磷脂乳液等添加劑來延遲皮下注射後的吸收，還嘗試通過給予胰島素溶液與血管收縮劑（如垂體後葉素或腎上腺素）來延長胰島素的作用，然而所有這些努力都沒有取得實質性的突破。
20世紀30年代，魚精蛋白鋅胰島素（protamine zinc insulin）製劑得到了開發。這是一款含有過量魚精蛋白（protamine）和少量鋅離子（zincion）的胰島素製劑，其降糖作用可持續24小時以上。
※魚精蛋白鋅胰島素（protamine zinc insulin）是一種中效胰島素，成分是由一般型胰島素、魚精蛋白與適當比例的鋅和酚混合而成，常見型態為中性結晶。胰島素的來源有兩種：一種是由人類基因轉殖而成，另一種則萃取自豬的胰臟。
儘管有這麼長時間的作用，但魚精蛋白鋅胰島素的使用，受到了更大的低血糖風險的限制。
1946年，中性魚精蛋白胰島素（neutral potamine hagedorn，簡稱“NPH”，這是一種將魚精蛋白和胰島素在中性條件下等比例混合的胰島素製劑）上市了。這種穩定製劑的有效時間不到24小時，被稱為“中效胰島素”，大多數情況下可以通過每天兩次皮下注射的方式給藥。
NPH胰島素不急不緩的釋放模式，有效地模仿了基礎胰島素的功效，減少了低血糖的風險。但它仍舊存在著一些缺陷，例如個體間和個體內的差異比較顯著，吸收也不是很穩定。皮下注射後仍舊會出現一個血漿濃度的峰值，所以還是會有低血糖的風險，尤其是在晚餐前或臨睡前使用的情況下。
對此，還有進一步提升的空間嗎？第二次世界大戰之後，分子生物學的迅速發展使直接加工胰島素成為可能。迄今為止，通過化學加工胰島素來延長其作用的策略主要有兩種：一種是給胰島素分子加上不同長度的脂肪酸，這些油性的脂肪酸鏈可與白蛋白結合，從而減緩游離胰島素的釋放；另一種是通過替換胰島素分子中的氨基酸殘基而改變其衍生物的理化性質，比如降低在生理條件下的溶解度，甘精胰島素就是其中最成功的一個經過殘基替代而得到的長效胰島素衍生物。
殘基替代
20世紀50年代初，英國著名生物化學家弗雷德裡克·桑格（FrederickSanger）和他的研究團隊完成了胰島素氨基酸序列的測定，獲得了1958年的諾貝爾化學獎。
這是第一個完整的蛋白質氨基酸序列測定，揭開了現代分子生物學的序幕。20世紀60年代，多蘿西·霍奇金（DorothyHodgkin）及其同事通過X射線晶體學確定了胰島素的三維化學結構。中國的聯合胰島素團隊率先完成了牛胰島素的人工全合成，羅伯特·梅裡菲爾德（RobertMerrifield）又發明了革命性的蛋白質固相合成方法，這些發明與發現為開發基於胰島素分子本身結構改變而延長其作用時間的新型胰島素衍生物鋪平了道路。
從70年代開始，生物工程技術更是突飛猛進。DNA定位突變技術的發明，使得研究人員可以任意替代蛋白質中任何一個位點上的氨基酸殘基。
我們知道，所有的蛋白質都是由20個天然氨基酸鏈接而成的，而這些氨基酸的連接順序又是由相關的DNA（基因）鹼基的順序決定的，每3個鹼基序列對應於一個特定的天然氨基酸。我們找到胰島素的相關基因，通過生物化學的方法改變DNA的鹼基排序，把胰島素裡原本天然氨基酸所對應的3個DNA鹼基序列替換成一個不同的序列，就可以用這個新的基因在適當的載體微生物（大腸桿菌或酵母菌）裡表達出殘基替代的新型胰島素衍生物。
※ 鹼基（base），是在DNA和RNA中，起配對作用的部分。
賽諾菲製藥的前身赫斯特公司（HeochstAG）把這項技術用於胰島素兩條肽鏈上的殘基替代的研究，他們發現在胰島素B鏈的末端加上了2個鹼性的精氨酸殘基可以將胰島素的等電點從酸性變成中性；而用甘氨酸替代胰島素A鏈末端的天冬醯胺殘基，則可以使胰島素晶體的含水量從天然胰島素的49.8%下降到45.5%。
因為這款新型胰島素衍生物是通過甘氨酸（glycine）和精氨酸（arginine）的殘基替代而產生的，所以被命名為“甘精胰島素”（insulinglargine）。
微晶緩釋
甘精胰島素結構上的這些變化不僅改變了它的溶解度，也改變了它的晶體結構和生物代謝過程。化學動力學研究顯示，由於等電點的改變，甘精胰島素注射液在酸性（pH4.0）條件下是澄清的溶液。該溶液注入皮下後，甘精胰島素會在中性（pH7.4）的皮下組織中自動聚集，形成相當穩定的六聚體微細沉澱。由於晶體中含水量的降低，這些微晶體的填充密度比天然胰島素有所提高，溶解的速度就會下降，就像被壓成塊狀的方糖的溶解速度要比鬆散的砂糖慢許多一樣。
這些微晶體在皮下組織裡隨著時間的推移緩慢溶解，先是產生少量游離的六聚體，然後再分解為二聚體，最後以單體分子的形式進入血液循環。與此同時，進入血液循環的甘精胰島素單體，又會在肝臟中被代謝酶迅速轉換成一個高度活性的代謝產物，而真正起到降低血糖作用的正是這個代謝產物。這是一系列十分複雜的體內動態平衡，每一個步驟的轉換速度決定了血液中活性胰島素衍生物的濃度，最終實現了皮下注射後在人體內無峰值的緩慢釋放，有效時間超過24小時。
赫斯特公司於1988年申請了甘精胰島素的發明專利，經過廣泛和深入的臨床試驗之後，於1999年4月在美國和歐洲遞交了新藥申請。
2000年甘精胰島素被美國FDA和歐洲藥品管理局批准用於治療第1型和第2型糖尿病，成為第一個被用於臨床治療的每日一次皮下注射的長效胰島素衍生物。
晝夜護航
臨床藥效學研究顯示，甘精胰島素能更好地模擬生理性基礎胰島素分泌，是控制基礎血糖（空腹血糖）指標的有效用藥。人的血糖指標可以分成基礎血糖和餐後血糖兩部分。對於第2型糖尿病患者來說，基礎血糖升高是決定整體血糖水平的首要因素，主要源於基礎肝糖輸出的增加，對糖化血紅蛋白（HbA1c）的貢獻更大。因為基礎高血糖的成因相對簡單，也相對易於管理，使用基礎胰島素控制基礎血糖，達標後餐後血糖就會隨之下降，進而實現整體血糖的正常化，所謂“空腹達標、水落船低”。
大型的多中心和隨機對照臨床試驗表明，因為甘精胰島素的平穩無峰緩釋，除了有效降低糖化血紅蛋白和空腹血糖之外，在降低夜間和整體低血糖風險方面也有明顯的優勢，真正起到了24小時“晝夜護航”的作用。
對於能夠進行血糖監測、感知低血糖且進行自我管理的患者，醫生可指導其進行簡便易行的自我胰島素劑量調整。甘精胰島素注射次數少，血糖監測要求少，劑量調整也更為簡單，它顯著提高了患者用藥的依從性，明顯降低了低血糖的風險，尤其是那些較為嚴重，需要去醫院治療的低血糖事件，相應的醫療費用就因此而大大減少，對整個社會醫療資源的合理分配起到了非常積極的作用。
甘精胰島素具有耐受性良好，免疫原性低，降低急性心肌梗死風險等優點，在第2型糖尿病患者的治療中佔據了越來越重要的地位。2018年，美國糖尿病協會和歐洲糖尿病研究協會一致推薦基礎胰島素作為胰島素起始治療的首選。
知難而上
改革開放40多年以來，中國經濟騰飛，在眾多領域裡趕超世界先進水平，取得了一項又一項“世界第一”，十分令人驕傲。但是，有兩項“世界第一”卻是令人擔憂的，那就是第2型糖尿病患者人數和發病率都位居世界第一。
第2型糖尿病是一種生活方式疾病。在沿海發達地區林立的辦公大樓裡，不同年齡的上班族們坐在辦公室裡的電腦前，長時間地緊張工作，不停地喝著各種高糖的飲料；午休時也不起身，在手機屏上指指戳戳，快遞小哥們便一溜小跑，送來了高脂肪高鹽的午餐盒飯；下班回到家裡，癱坐到沙發裡，蹺起雙腿，追韓劇，打遊戲；成功人士更是觥籌交錯，燈紅酒綠，就這樣，第2型糖尿病的發病率與各項喜人的經濟指標一樣，同步直線上升，達到了很多專家眼裡“十分危險”的嚴重狀態。我們必須知難而上，積極採取行動，應對第2型糖尿病帶來的健康威脅。
2003年，中華醫學會發佈了第一版《中國第2型糖尿病防治指南》，降糖達標的理念開始逐漸深入臨床。緊接著，2004年，甘精胰島素在中國上市，成為中國第一支長效胰島素類似物，為糖尿病患者降糖提供了新的選擇。甘精胰島素在亞洲人群的臨床驗證也逐項展開，其中基礎胰島素治療的觀察登記性研究，為國內迄今為止評估基礎胰島素臨床效果和安全性的最大規模的真實世界研究，納入了全國209家醫院的18995例患者，隨訪時間為6個月，為中國的甘精胰島素糖尿病治療提供了有力的依據。
目前我國循證與臨床實踐尚存差距。面對規範化治療與臨床實踐的差距，業界的專業人員應該積極推動治療路徑在臨床實踐的普及，提高民眾對糖尿病及其治療的認知。除了包括甘精胰島素在內的各種藥物治療之外，我們更應該積極行動起來，以更健康的方式生活和工作，遠離糖尿病。
2019年8月初稿於紐澤西
2019年11月定稿於紐澤西
第九章 罕見遺傳疾病 高雪氏症
高雪氏症（Gaucher’s disesase）是一種罕見的遺傳疾病，由沒有症狀但帶有隱性基因的雙親遺傳而來，致病原因是由於體內葡萄糖腦苷脂酶失去活性，導致醣脂類大分子的新陳代謝無法順利進行，囤積在患者骨髓細胞及神經系統，其明顯的病徵如下：1.患者食慾減退、肚子膨脹、肝脾腫大。2.運動協調功能失靈、四肢瘦小，骨骼變形、容易骨折。目前高雪氏症的治療，除骨髓移植外，僅第一型患者可以使用「酵素取代療法」，利用基因工程合成出來的葡萄糖腦苷脂酶（Cerezyme）來治療，目前藥物已列為衛生署公告罕見疾病藥物，並獲得健保給付；第二、三型尚無法治療。
脾臟和肝臟腫大是 高雪氏症（Gaucher’s disesase） 最特異性的典型症狀。作為一種罕見的遺傳病，其全球病例不到10000例，中國目前確診的患者約400例。研究發現，高雪氏症（Gaucher’s
disesase）患者的第一條染色體發生了基因變異，導致一種叫作葡萄糖腦苷脂的脂肪物質在患者臟器中不斷積聚，醫學界由此把治療方向鎖定在修復患者的葡萄糖腦苷脂酶的功能。
第一代來之不易的藥物，是從嬰兒出生後的胎衣中提取的。此後科學家們通過生物工程技術，研製出第二代酶替代藥物注射用伊米苷酶（商品名“雪瑞素(Cerezyme)”）。
1882年，法國一位名叫菲利普·戈謝（Philippe Gaucher）的醫學院學生在畢業前的實習期間接觸到了一個很特殊的病例。這位32歲女性患者的脾臟腫大，開始被懷疑是得了癌症。她不幸去世之後，戈謝醫生對其進行了病理解剖，發現她並非死於癌症。雖然直接死因是敗血症，但是該患者的內臟器官呈現出多種特殊的表症，包括脾臟和肝臟中細胞增大，並伴有條紋狀細胞質，等等。在隨後撰寫的畢業論文中，戈謝醫生對這個患者的臨床表現，以及病理解剖的結果做了詳細描述。
從那以後，與之相關的類似病例開始見諸文獻報導，從臨床表現到家族的外觀模式都有了更詳細的描述。到了20世紀初，美國病理學家納森·布裡爾（NathanBrill）醫生在研究了家族病史後指出，這是一種遺傳性的疾病，父母雙方必須將致病基因傳給孩子才會得病，並首次用“高雪氏症（Gaucher’s
disesase簡稱“GD”）這個名稱來描述這種罕見的遺傳病。布裡爾醫生還首次給活著的高雪氏症（Gaucher’s disesase）患者做出了診斷。
追根尋源找病因
脾臟和肝臟的腫大是高雪氏症（Gaucher’s
disesase）最特異性的典型症狀，有關高雪氏症（Gaucher’s disesase）的研究也是從這裡開始的。
1934年，一位法國化學家發現了導致高雪氏症（Gaucher’s
disesase）患者脾臟和肝臟腫大的原因：一種叫作葡萄糖腦苷脂（glucocerebroside）的脂肪物質在這兩個器官中的積聚。這種脂肪物質的累積還會引起高雪氏症（Gaucher’s
disesase）的其他症狀，例如血小板減少、貧血、疲勞、骨骼疼痛和病理性骨折等問題。於是，專家們開始研究葡萄糖腦苷脂在人體內的代謝。
1965年，美國生化學家羅斯科·布雷迪（RoscoeBrady）的研究團隊發現，高雪氏症（Gaucher’s
disesase）患者體內葡萄糖腦苷脂的累積，不是因為葡萄糖腦苷脂的生物合成過量，而是因為它的降解(大分子分解成小分子)途徑出現了問題。按圖索驥，他們進一步發現，高雪氏症（Gaucher’s
disesase）患者都缺少葡萄糖腦苷脂的主要降解(大分子分解成小分子)酶—葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase，也稱為酸性β-葡萄糖苷酶）。他們體內的酶活性只有正常人的10%～20%，其中活性最高的地方是在細胞內的溶酶體中，因此高雪氏症（Gaucher’s
disesase）被稱為一種溶酶體貯積症。
很顯然，高雪氏症（Gaucher’s
disesase）患者體內表達葡萄糖腦苷脂酶的基因發生了功能性缺損性的變異，這就要在編碼這種酶的DNA中找原因。果然，隨後的分子生物學研究顯示，高雪氏症（Gaucher’s
disesase）患者的第一條染色體中編碼葡萄糖腦苷脂酶的基因發生了變異，導致了酶活性的下降。不同的變異還會導致不同類型的高雪氏症（Gaucher’s
disesase）：Ⅰ型、Ⅱ型或Ⅲ型。
高雪氏症（Gaucher’s
disesase）的生化和遺傳病理基礎被揭開之後，患者原先必須經歷的複雜而又痛苦的骨髓穿刺檢測診斷，被簡單易行且十分精準的血液檢測和唾液基因檢測取代了。
血液測試主要是分析葡萄糖腦苷脂酶的活性水平。根據酶的活性，醫生可以判斷疾病的嚴重程度。唾液基因檢測則可以發現某些基因突變與類型Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ型高雪氏症（Gaucher’s
disesase）相關，從而診斷患者的高雪氏症（Gaucher’s disesase）是哪種類型。布雷迪教授的團隊還開發了一個產前測試方法，用於診斷胎兒是否患有高雪氏症（Gaucher’s
disesase）。
現在，通過基因測序，我們還可以確定誰是這種疾病基因的攜帶者。攜帶者自身沒有症狀，卻有可能將疾病遺傳給他們的後代。
目前已知的三種類型的高雪氏症（Gaucher’s
disesase）都是常染色體隱性。換句話說，人體內的兩條染色體中只要有一條是正常的，這個人就不會出現高雪氏症（Gaucher’s disesase）的症狀，儘管他攜帶高雪氏症（Gaucher’s
disesase）的基因（致病基因的攜帶者）。只有當兩條染色體都出現了高雪氏症（Gaucher’s disesase）的變異，它們所表達的葡萄糖腦苷脂酶才一定會出現活性缺損，高雪氏症（Gaucher’s
disesase）才會發生。所以說，只有當父母雙方都是攜帶者（不是患者，所以都有一條正常染色體）時，他們的後代才有可能患高雪氏症（Gaucher’s
disesase），患病的概率為四分之一（25%）。每個胎兒從父親和母親處各繼承一條染色體，組成一個新的染色體對，只要其中有一條染色體不含有高雪氏症（Gaucher’s
disesase）的變異，疾病就不會發生。
與其他人種和族群相比，高雪氏症（Gaucher’s
disesase）的致病基因在東歐阿什肯納茲（Ashkenazi）血統的猶太人中攜帶者的比例要高出很多，大約每10人就有1個攜帶者，所以患者比例也顯著升高，大約每450個活產嬰兒中就會有1個高雪氏症（Gaucher’s
disesase）患兒。
不容忽視罕見疾病
高雪氏症（Gaucher’s
disesase）是一種罕見的遺傳病，全球病例不到1萬例。根據2019年中國高雪氏症（Gaucher’s disesase）治療20周年媒體發佈會的消息，中國目前確診的高雪氏症（Gaucher’s
disesase）患者大約有400例，被列入中國官方2018年公佈的《第一批罕見疾病目錄》。
美國高雪氏症（Gaucher’s
disesase）基金會指出，在美國一般人口中，每100人中約有1人是I型高雪氏症（Gaucher’s disesase）的攜帶者，發病率為四萬分之一，屬罕見疾病（raredisease）。根據2002年美國國會通過的《罕見疾病法》，“影響美國20萬人以下的任何疾病或狀況”，或平均每1500人中出現1個病例可歸類為“罕見疾病”，完全按照發病率劃分。日本也是一樣，罕見疾病的法律定義是影響日本不到5萬名患者的疾病，即平均每2500人中有1個病例。
而歐盟罕見疾病的定義則包括除發病率以外的因素，如“危及生命，或慢性衰弱性疾病，其患病率如此之低，需要共同努力才能攻克的疾病”，一些統計上罕見但不危及生命，或治療不足的疾病則被排除在罕見疾病的定義之外。
雖然不同的國家和地區對罕見疾病的定義有所不同，但是大家對高雪氏症（Gaucher’s
disesase）看法卻是一致的，沒有爭議：這是一種危及生命、需要全社會共同努力才能攻克的疾病。
大約三分之二的高雪氏症（Gaucher’s
disesase）患者在兒童期就會發病，除了前面提到的肝脾腫大之外，其他主要症狀為生長發育落後和貧血，往往還伴隨著多器官功能性損傷，甚至會危及生命。
然而，在高雪氏症（Gaucher’s
disesase）的生化和遺傳病理基礎被揭秘之前，醫學界對高雪氏症的治療只能一直停留在“頭疼醫頭、腳疼醫腳”的初級狀態，主要以減輕症狀為目的。
高雪氏症（Gaucher’s
disesase）患者的脾臟腫大，醫生建議的方法就可能是脾臟切除；肝髒腫大，醫生就會建議肝臟移植；骨骼和關節出了問題，就做骨科的修復手術；血液或骨髓有了病變，就實施血透或骨髓移植等，其中骨髓移植對少數Ⅰ型高雪氏症（Gaucher’s
disesase）患者是有一定療效的。
這些治療手段對於減輕症狀，也就是我們常說的“治標”，在短期內是有一定療效的，但是它們都未能觸及高雪氏症（Gaucher’s
disesase）的“本”。
要想治本，就必須先弄清楚高雪氏症（Gaucher’s
disesase）的起因。在瞭解了高雪氏症（Gaucher’s disesase）患者體內葡萄糖腦苷脂酶功能性缺損之後，醫學界就把治療方向轉向了修復葡萄糖腦苷脂酶的功能，最直接的方法就是給高雪氏症（Gaucher’s disesase）患者補充葡萄糖腦苷脂酶。
但在生物工程技術取得突破性進展之前的20世紀60年代，分離和純化足夠量的葡萄糖腦苷脂酶用於臨床試驗可不是一件容易的事。經過多年努力，前文提到的布雷迪研究團隊終於積累了一定量的葡萄糖腦苷脂酶，並於1973年開始了臨床試驗。但是結果卻不盡如人意。注射了葡萄糖腦苷脂酶之後，雖然有一部分高雪氏症（Gaucher’s
disesase）患者體內的葡萄糖腦苷脂開始下降，但是也有不少患者觀察不到療效，整體的改善率不高。
這是怎麼回事呢？科學家們只好重新回到實驗裡繼續研究。
科學家們發現，葡萄糖腦苷脂酶必須進入葡萄糖腦苷脂聚集的巨噬細胞內，才能對這些脂質體進行有效的降解(大分子分解成小分子)，而葡萄糖腦苷脂酶本身並不能有效地進入巨噬細胞，它需要另一些分子的幫助。不幸的是，這些輔助分子在分離和純化過程中都被除掉了。
能不能對葡萄糖腦苷脂酶進行改造，在保持它對脂質體降解(大分子分解成小分子)活性的條件下，使得它也能被巨噬細胞識別，從而順利進入巨噬細胞對脂質體進行有效的降解(大分子分解成小分子)？
通過反覆研究，科學家們發現，這些巨噬細胞對甘露糖（mannose）“情有獨鍾”，不但可以識別帶有甘露糖殘基的蛋白質（酶是蛋白質的一種），而且還會將這些蛋白質轉運進入細胞內。於是他們用化學方法除掉了天然葡萄糖腦苷脂酶上的一些寡糖殘基，使它的外表呈現甘露糖的殘基，希望巨噬細胞能夠識別，並將這個酶轉運進入細胞內。
他們成功了，靶向巨噬細胞的葡萄糖腦苷脂酶（macro-phage-targetedglucocerebrosidase）誕生了。在隨後進行的酶替代治療（enzyme replacement therapy，簡稱“ERT”）的臨床試驗中，大部分高雪氏症（Gaucher’s disesase）患者的主要症狀都有了明顯的改善。
在接受治療的幾個月之內，他們的肝臟和脾臟都開始縮小，身高和體重開始正常增長，血液和骨骼等多項指標也開始正常化。1991年美國FDA批准了第一代酶替代藥物西利酶（Ceredase）上市，高雪氏症（Gaucher’s
disesase）終於有了有效的治療藥物。
來之不易祖孫緣
這個來之不易的藥物是由生物技術公司健贊（Genzyme，現為賽諾菲子公司）從嬰兒出生後的胎衣（Placenta）中提取的。由於胎衣中含量極低，治療一個成年高雪氏症（Gaucher’s
disesase）患者所需的量，必須從數百噸的人胎衣中提取。
1981年，美國哈佛大學、麻省理工學院和國立健康研究院的幾位大牌教授強強聯手，成立了健贊公司，專攻生物製品和藥物，第一個重頭項目就是酶替代藥物西利酶。
當時，從人胎衣中提取的主要生物製品是免疫球蛋白。每年，世界上大約三分之一的嬰兒出生後的胎衣，經過處理之後都被送往法國裡昂市，集中進入賽諾菲巴斯德［當時為巴斯德梅裡埃（PasteurMérieux），羅納-普朗克的子公司］的組織庫。巴斯德的科學家在完成了免疫球蛋白的提取之後，再把這些胎衣組織的殘留物轉運到位於波士頓郊外劍橋市的健贊公司，進行天然糖苷酶的提取，用於製造酶替代藥物西利酶。
從人胎衣殘留物中提取糖苷酶可不是一件容易的事，考慮到獲得人胎衣原材料的國際規模前所未有，且每年涉及世界各地數千噸的人胎衣及時處理、貯藏、運輸等許多環節，糖苷酶的成功提取和西利酶的穩定生產真的是一個不小的奇跡。
在健贊公司的創始人裡，有一位是麻省理工學院的分子生物學教授哈維·洛迪什（Harvey Lodish），為健贊的成功做出了很重要的貢獻。但是他怎麼也沒有想到，自己家族的基因裡就帶著高雪氏症（Gaucher’s
disesase）的變異，多年以後，自己的小孫子竟得了高雪氏症（Gaucher’s disesase）。值得慶倖的是，因為他自己和同行們的一起努力，高雪氏症（Gaucher’s
disesase）已經有藥可治了，小孫子得到了及時治療，已經長成了高挑的帥小夥。
20世紀70年代後期，生物工程技術的突破性進展為蛋白質加工和表達提供了很大的方便，研究人員可以在實驗室裡快捷地從天然蛋白質分子上除掉或者換掉他們不想要的基團，也可以加上另外一些他們設計好的基團，然後用基因重組技術來表達和生產蛋白質。
因此，健贊公司在提取天然糖苷酶和生產西利酶的同時，也開始探索用全新的基因重組技術來表達和生產葡萄糖腦苷脂酶，從而擺脫對於人胎衣的依賴，獲得更安全、質量更穩定的酶替代藥物。他們對實驗室裡培養的中國倉鼠卵巢細胞（Chinesehamsterovarycell）做了基因工程的改造，植入糖苷酶的基因，並成功地表達出了新型的葡萄糖腦苷脂酶。與化學製品不同，生物製品的組成是隨著生產工藝的變化而變化的。雖然這個重組的葡萄糖腦苷脂酶與從人胎衣中提取的天然葡萄糖腦苷脂酶出自同一個基因編碼，但是由於表達細胞系和生物環境的不同而不完全相同，它們的免疫原性也會有所不同，所以必須經過嚴格的安全性評估與生物等效性評價。
直接頭對頭的臨床試驗結果顯示，這個重組的葡萄糖腦苷脂酶與西利酶相比，在體內的性質以及藥效上沒有顯著區別，在抗體反應（～20%）方面則略低於西利酶（～40%）。
1995年，通過生物工程技術生產的第二代治療高雪氏症（Gaucher’s
disesase）的酶替代藥物注射用伊米苷酶Imiglucerase，商品名“雪瑞素(Cerezyme)”上市了。
同舟共濟高雪氏症（Gaucher’s
disesase）
2009年，雪瑞素(Cerezyme)在中國被批准上市，是目前國內唯一獲批的治療高雪氏症（Gaucher’s
disesase）的特異性酶替代藥物。雖然現代生物工程技術的應用極大地提高了雪瑞素(Cerezyme)產量和穩定性，同時也降低了其部分生產成本，但是雪瑞素(Cerezyme)仍然價格不菲。面對一個非常小的患者群體，僅1萬人，雪瑞素(Cerezyme)商業回報的考量是很有挑戰性的。
研發新藥需要資金如天文數字般的長期投入，而商業回報又是保證大量資金投入的前提。對於人數比例極少的罕見疾病來說，僅僅依靠患者個人及其家庭的支付能力是不可能達到供需平衡的，必須有全社會的幫助和投入。
1999年，賽諾菲開始與世界健康基金會合作，為中國134名高雪氏症（Gaucher’s
disesase）患者無償提供藥品援助。
2009年雪瑞素(Cerezyme)在中國上市後，又獲得了來自中華慈善總會的幫助，由他們與賽諾菲聯合實施援助項目。這是中國第一個針對罕見疾病的慈善援助項目，到目前為止已經積累了10年以上的高雪氏症（Gaucher’s
disesase）診療的真實世界數據。據2019年中國高雪氏症（Gaucher’s disesase）治療20周年媒體發佈會的消息，到目前為止該項目共發放援助藥品雪瑞素(Cerezyme)57025支，價值逾14億人民幣，幫助了134名高雪氏症（Gaucher’s
disesase）患者接受治療。患者的人均醫療費用從35萬元降到了2萬元，降幅達到94%。通過治療，完全實現生活自理的患者比例達到61.5%，不需要輔助用具的接近80%，處於勞動和學習狀態的則高達85%。他們重新獲得了健康，過上了正常人的生活，還能為家庭和社會貢獻自己的力量。
2019年9月初稿於上海
2019年11月定稿於紐澤西
第十章 流感來襲，你接種疫苗了嗎？
還記得2018年底的網路文章《流感下的北京中年》嗎？時至今日，流感依然是全球人類健康的最嚴重威脅之一。由於流感病毒具有驚人的變異能力，很快就會出現抗原漂移，使得原先接種疫苗產生的抗體不再起作用。
為了應對這一健康挑戰，全球衛生監管部門與科學家合作，每年預測可能流行的毒株，同時不斷研發並改良流感疫苗。目前全球主流的流感疫苗生產方式是基於雞胚培養，而新一代通過基因工程重組技術流感疫苗的上市，則有望大大縮短流感疫苗的製備週期。
2018年11月，在深圳召開的“亞太流感防控學術大會暨1918大流感百年紀念會議”上，中國和世界流感研究領域知名的專家和學者，以及30多家國內外相關機構共同倡議將每年11月1日設立為“世界流感日”（WorldInfluenzaDay），目的在提升全球各國對流感的重視和防控。
遍及全球的流感季節
2017年底到2018年初的那個冬季，一場嚴重的流感肆虐全球。據美國疾病控制與預防中心（CentersforDiseaseControlandPrevention，簡稱“CDC”）發佈的統計數據，當季僅在美國就有8萬人死於流感。而在國內，嚴重疫情依舊不能忽視，網路文章《流感下
的北京中年》所描述的令人心酸的家庭悲劇便是其中的一幕。
“那是一個很可怕的季節，”CDC流感科主任丹尼爾·傑尼根（DanielJernigan）說，“出現了大量的（流感）患者。”當時疾病記錄和住院率都創下了新高，更為嚴重的是，那場流感還導致了約200名兒童和青少年（18歲以下）患者的死亡。
在中國，2017-2018年冬季，中國國家流感中心，收到的爆發流感疫情數據，是過去幾年流感季節的數倍。中國國家流感中心發佈的數據顯示，在2017年的最後一週記錄了326次爆發流感疫情，每次疫情涉及10起或更多病例，相比之下，2016年最後一週記錄的流感疫情爆發僅42次。
在中國人傳統觀念裡，對流感嚴重性的認知非常有限，認為它與普通感冒（commoncold）差不多，不過是一種小病，休息幾天就過去了，只有當病情加重時才會去看醫生。但這時流感很有可能會已經引發肺部感染，需要住院治療才有可能控制病情的繼續惡化。中國疾病預防控制中心在2012年的一項研究顯示，2003-2008年期間，相當一部分當時歸因於呼吸和循環衰竭的死亡病例實際上是由流感引起的。
根據美國公共衛生在線網站（https://www.mphonline.org）的排序，在人類歷史上有記載的10次最嚴重的瘟疫大流行裡，竟有4次是流感病毒引起的，超過其他任何一種致病源，其中最著名的就是100年前的“西班牙大流感”。
之所以如此命名，並不是因為此流感從西班牙爆發，而是因為西班牙媒體率先真實地報導了本國爆發的流感疫情，所以被稱為西班牙流感。報導顯示，當時西班牙有約800萬人受感染，甚至包括西班牙國王阿方索十三世（AlfonsoXШ）。
1918-1920年間，全球有三分之一的人口被感染，大約有5億患者，最終有2000萬～5000萬人喪生，超過第一次世界大戰陣亡的人數。根據維基百科提供的資料，當時中國從南到北多個地區也都爆發了疫情。
1918年，中國的交通運輸還很不發達，人口的流動性也非今日可比，但是流感疫情的蔓延仍舊十分迅速。當時有報載：“一村之中十室九家，一家之人，十人九死，貧苦之戶最居多數，哭聲相應，慘不忍聞。”棺木銷售一空，“枕屍待裝不知其數”……
流感病毒帶給人類的災難不亞於任何一種致病的傳染源。
除了這些毀滅性的大流感之外，據世界衛生組織統計，全球每年平均有三分之一的兒童和十分之一的成人會感染流感，全球每年流感的季節性流行可導致29萬～65萬流感患者的死亡。
世界銀行2008年的一項研究顯示，為應對下一次流感大爆發，人類將耗資3萬億美元，全球GDP將下降5%左右，而嚴重疫情導致的死亡人數可能會高達7000萬。
與時俱進的流感疫苗
如果說我們對流感嚴重性的認知非常有限，那麼我們對流感疫苗認知的誤解就更嚴重了。目前中國流感疫苗的接種率非常低，只有2%，還不及美國（59.6%）和巴西（59.2%）接種率的二十分之一！
事實上，接種疫苗是預防流感最有效的方法，沒有之一。雖然目前還做不到100%的預防，但是接種流感疫苗可使學齡兒童患流感的風險降低70%，使得校園流感爆發風險大幅度降低近90%，而學齡前兒童接種之後，可確診的流感發病率也可以降低67%。對於老人來說，流感疫苗可使風險降大約50%，相關的老年流感門診人次減少25%，住院人次減少14%。尤其值得一提的是，經常與流感病人打交道的醫務人員接種疫苗，臨床診斷流感可減少42%，全病因死亡減少29%。
早在20世紀30年代首個流感病毒株被確認之後，醫藥界就開始了流感疫苗的研發，並於40年代初開發出了第一代流感疫苗。1942年B型流感病毒株被發現之後，醫藥界又開始研發第二代可同時預防A型流感和B型流感的2合一疫苗。
隨著科學研究的深入，我們對流感病毒及其變異的瞭解越來越多。目前已知的有4種類型的季節性流感病毒，A、B、C、D型。
A型和C型流感病毒能感染多個物種，B型流感病毒幾乎只感染人類，而D型流感病毒則很少為人所聽聞，因為它只感染豬和牛。
A型和B型流感病毒都會引起季節性疾病流行，但只有A型流感病毒導致了歷史上已知的數次全球性流感大爆發。
1973年，世界衛生組織制定了一個嚴格的流程，以針對有可能影響大多數人群的病毒株，開發多價疫苗。
傳統的流感疫苗是包含3種病毒株的3合一疫苗，結合了2種A型流感病毒和1種B型流感病毒株，這是由世界衛生組織根據流感病毒在過去一年中的變異情況以及傳播途徑確定的，促使接種人員的免疫系統對最有可能流行的3種流感病毒產生抗體。
鑒於季節性流感流行病學的演變，科學家們早在十多年前就開始了4合一流感疫苗（兩個A型毒株和兩個B型毒株）的研發，以確保更廣範圍的保護。作為全球最大的疫苗研發公司，賽諾菲巴斯德在與時俱進的流感疫苗研發中始終發揮著非常積極的作用。
19世紀末，法國科學巨匠路易·巴斯德（LouisPasteur）在免疫學研究上取得了突破性的進展，並首次研製成功了狂犬病疫苗和炭疽病疫苗，對人類健康做出了巨大貢獻。
1887年，巴斯德在巴黎以募捐方式創立了一所公益型私人研究所—巴斯德研究院（InstitutPasteur），專注於傳染性疾病、熱帶病理學和免疫系統疾病的研究。一個多世紀以來，這個總部位於巴黎的全球生物醫學研究組織一直處於傳染病研究的最前沿。在控制白喉、破傷風、結核病、脊髓灰質炎、流感、黃熱病和鼠疫等多個嚴重的傳染病領域都做出了重要的貢獻。自1908年以來，巴斯德研究院有10位科學家獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。
1973年，巴斯德研究院在法國瓦勒德勒伊建立疫苗生產廠，而該廠於1985年被梅裡厄研究院收購，並改名為巴斯德疫苗（PasteurVaccine）。在其後的10年裡，巴斯德疫苗又經過了數次並購與重組，於2004年成為賽諾菲製藥的疫苗事業部，更名為“賽諾菲巴斯德”（Sanofi Pasteur），成為世界上最大的疫苗研發和生產公司。
賽諾菲巴斯德每年向全球市場供應超過10億劑疫苗，其中流感疫苗超過2億劑，全球市場上每5支流感疫苗中就有2支是賽諾菲巴斯德的產品。
2010年賽諾菲巴斯德率先推出了針對老年人使用的，有效性提高24%的3合一高劑量流感疫苗。2013年，又在美國市場上首先推出了新型4價流感疫苗。
爭分奪秒的疫苗生產
有的讀者也許會問：為什麼像天花、小兒麻痹症這樣非常嚴重的疾病，疫苗可以一勞永逸地解決問題；但流感疫苗卻是年年要打，而且保護還不完全？
這是因為流感病毒具有驚人的變異能力，很快就會出現病毒變異，使得原先接種疫苗產生的抗體不再起作用。為了應對這一健康挑戰，全球衛生監管部門與科學家合作，每年預測可能流行的毒株，以確保其盡可能有效抵禦每個流感季的流行病毒株，這就對流感疫苗的生產提出很大的挑戰。
對大多數疫苗來說，生產與交付之間的時間間隔大約為兩年，但是對於流感疫苗而言，從世界衛生組織決定下一個季節的流行病毒株到接種點供應相關疫苗往往只有幾個月的時間。針對北半球，每年2月，世界衛生組織在對病毒在世界各地的傳播進行數月的監測後，對主要病毒株做出預測。
在收到世界衛生組織的建議後，為了趕在流感季節開始前把足夠數量，而且安全有效的流感疫苗交付到接種醫生的手裡，北半球流感疫苗生產就爭分奪秒地開始了。
目前全球主流的流感疫苗生產方式是基於雞胚培養，就是把雞蛋作為培養流感病毒的載體，從中獲取病毒原液，然後分多個階段進行純化、過濾、滅活並將病毒裂解，使其不具有致病性，但仍舊能誘導人體免疫反應。這是一個非常複雜的製作過程，涉及極其嚴格的生產步驟，分發疫苗的各國衛生監管部門還會開展獨立的質量檢測。
雞胚疫苗是一項很成熟的疫苗生產工藝，目前仍舊是提供足夠數量的疫苗以滿足全球公共衛生需求的有效途徑，但是在生產週期等方面還有很大的提升空間。
更上層樓的基因技術
2017年賽諾菲巴斯德收購了一家生物技術公司，擁有了以重組蛋白表達系統為基礎的桿狀病毒表達系統技術（baculovirusexpressionvectorsystem，簡稱“BEVS”），通過基因工程重組和精確表達流感病毒的抗原蛋白，有望徹底解決每年耗費超過2億顆雞蛋的傳統生產工藝問題，不但在環境保護方面意義重大，更重要的是，有望大大縮短流感疫苗的製備週期。
在這個先進的技術平臺上，賽諾菲巴斯德成功開發出了目前全球唯一的重組4合一流感疫苗Flublok®，適用於18歲及以上成年人針對季節性流感的主動免疫，現已在包括中國在內的多個國家註冊申報。臨床試驗證明，相較於普通劑量雞胚滅活裂解流感疫苗，Flublok®在50歲以上人群中的有效性提高了30%。
基因重組是20世紀70年代初期發展成型的現代分子生物學的標誌性技術之一，它的工作原理和在疫苗研發中的早期應用於拙著《新藥的故事》中已有較詳細的闡述，有興趣的讀者可以參閱。相較於早期的重組技術，行業領先的BEVS平臺技術在效率和精準等許多方面都有了長足的進步。
我們知道，流感病毒在植入雞蛋之後，其自我複製是天然過程，有可能發生變異，而重組技術過程中的DNA複製的“保真度”就要高出很多，非常精準，由此產生出的抗原蛋白的一致性程度很高，這樣疫苗就會更安全有效。
賽諾菲巴斯德的重組技術用於抗原蛋白表達的載體不再是雞蛋或其他胚胎，而是基於昆蟲細胞的桿狀病毒。生產過程中不涉及活病毒，研發和生產成本以及對環境的影響都會大大降低。
重組技術另一個潛在的巨大優勢是相較於傳統疫苗生產工藝，其生產週期大大縮短（從6個月降低至2個月），使疫苗早日投放市場成為可能。不但可以減輕每年年度流感疫苗生產計劃的巨大時間壓力，也為可能出現的全球性流感大爆發做好了應急的準備。
在美國，流感疫苗現代化已經上升到了有關國防和國土安全的高度，以總統行政命令方式進行，目的在減少美國對雞胚流感疫苗生產的依賴，擴大替代的技術平臺，推動開發新的、具有廣泛保護性的流感疫苗，更有效地防止流感病毒的傳播。
不可鬆懈的流感防禦
儘管現有的流感疫苗還不能提供百分之百周全的保護，但接種流感疫苗仍然是目前抵抗流感最有效的手段。據美國疾病預防控制中心數據顯示，流感疫苗接種可將病毒風險降低40%～60%。由中國疾控中心發佈的《中國流感疫苗預防接種技術指南（2018-2019）》推薦6月齡至5歲兒童、60歲及以上老年人、慢性病患者、醫務人員、6月齡以下嬰兒的家庭成員和看護人員以及孕婦或準備在流感季節懷孕的女性為優先接種對象。《健康中國行動（2019-2030）》也建議高危人群在流感季節前在醫生的指導下接種流感疫苗。
值得一提的是，懷孕的女性應接種流感疫苗，因為疫苗不但可以保護自己，還可以通過胎盤傳遞保護嬰兒，而且出生後疫苗還將繼續提供保護，直到寶寶月齡足以接種疫苗。
流感病毒在可預見的未來肯定無法消除，人類只能與之共存。我們需要更深入、精準地瞭解它，才能更有效地預防、診斷、治療和防禦這場必定會來，但不知何時到來的流感大流行。就像一位病毒學家說的那樣：我們看不見它，但是能聽到它走近的“腳步”聲。
科學家們正在積極開展下一代流感疫苗的研發。雖然真正的通用疫苗可能是一個遙遠的目標，但我們樂觀地認為，未來幾年流感防治措施將會大大改善。面對這樣的嚴重威脅，各國科學家正在加緊研究通用流感疫苗，希望能對各種流感病毒都產生抗體，從而在下一次流感大流行的時候保護人類。
2019年10月於上海
2020年伊始，獲悉拙著《新藥的故事》入選譯林出版社2019年度好書，我甚感欣慰。在家人的支持下，在《研發客》、譯林出版社以及許多醫藥界同事的幫助下，續集《新藥的故事2》又跟讀者見面了。
但在欣慰之餘，我也和所有中國人一樣，感到非常沉重。由新型冠狀病毒引發的肺炎疫情還在惡化，在短短幾十天裡，已經從最早發現病例的武漢，迅速蔓延到了全國；在全球範圍內，也已經有20多個國家報導了確診的病例。世界衛生組織緊急委員會已正式宣佈其“構成國際關注的突發公共衛生事件”，情況非常嚴重。
一年前，我在《新藥的故事》“後記”中寫道，“在全球化人口流動日益加快的情況下，局部控制這樣的疫情爆發已經變得非常困難。只要有幾天的潛伏期，致病源就很可能流入各大洲的人口稠密地區，沒有哪個國家可以靠閉關自守而倖免”。沒想到這麼快就變成了現實。
我從沒有想過要當預言家，也絲毫不為我一語成讖而竊喜，我只是想提醒我的讀者，居安思危，在疫情來襲時不至於慌亂。幾乎在第一時間，就有朋友問我，對於新型冠狀病毒，有沒有特效藥，有沒有疫苗？既然是“新型”的病毒，是我們以前沒有發現的病毒，怎麼可能有特效藥，怎麼可能有疫苗？從科學上講，我們無法研究既沒有靶點也不知道症狀的疾病；從商業上講，我們也不會花錢去研究沒有患者的病（那還是病嗎？）。
然而，這些大規模疫情的爆發又是如此突然和迅猛。這時，即使我們知道了病毒的基因和構成，再從頭開始研發新藥和疫苗，以目前的技術水平是很難及時對疫情的控制和患者的救援起到實質性作用的。我們基本上只能依靠第一線的醫護人員根據現場的實際情況和可利用的資源來進行救治。控制疫情的發展既需要全人類的集體智慧，也需要我們的個人智慧。常識告訴我們，最有效、最經濟的“隔離”方法，是高危感染源的自我隔離，遠離易感人群。
病毒與微生物快速變異的遺傳特性決定了我們人類還會不斷地接觸到“新型”的物種。千萬不要相信將來會可能出現的“廣譜”抗病毒藥物可以最終解決問題，因為進化論已經明確告訴我們，具有抗藥性的病毒遲早會出現，只是早晚而已，因為“選擇”與“被選擇”是生物世界最底層的生存法則。
眼下的肺炎疫情終將離我們遠去，施虐的冠狀病毒又會回到山野河灣，與它的原始宿主相依為命；摘下口罩的芸芸眾生還是要為各自及家人的生計而奔忙，各地的海鮮和禽蛋市場也遲早要恢復往日的喧囂。在那裡進出吆喝的人們，頭腦裡是不是會多一點常識和警覺，我不知道。如果你認真讀了我寫的書，你應該會。
說到寫書，我還要借此機會衷心感謝所有參與和幫助此書出版的朋友們，因為寫書不是一件容易的事，也不是一個人閉門造車的過程，需要很多人的支持和幫助。從選題開始，就要跟策劃人，還有出版社編輯一起討論商定。這其實還相對容易，因為每一個新藥的背後都有值得發掘的故事。我的原則是儘量涵蓋大眾關心的疾病領域：對於糖尿病這樣的常見病，我希望能消除一些誤解，瞭解新型藥物的來龍去脈，讓患者及其家屬在目前還無法治癒的慢性病面前樹立信心，提高生活質量；對於高雪氏症（Gaucher’s
disesase）這樣的罕見疾病，我則是想提高社會的關注度，瞭解前沿科學的突破，現有商業模式的局限和可能的解決途徑。
接下來是收集素材，這也需要很多朋友的幫助，是很花功夫的一部分。有前一本書的讀者問我為什麼只寫那幾個故事，我說因為那些都是發生在我身邊的故事。與上一本不同，這本書裡的故事絕大多數沒有發生在我的身邊，我原先只知道一星半點，沒有貫穿的線索，需要花功夫去挖掘，有時甚至要找到當年研發團隊的當事人直接訪談，一次沒弄清楚就再來一次，雖然蠻辛苦，但獲益匪淺。
然後就是寫作了，這是有時很享受、有時很苦惱的過程。一個天剛濛濛亮的清晨，一杯香氣繚繞的咖啡，面對著書桌上空白的電腦屏幕，在鍵盤上碼字。這是一個挺神奇的時刻：一個流暢的語句浮現在腦海裡，隨著手指在鍵盤上的敲擊寫上屏幕，又通過眼睛回到腦海裡，激發出下一個流暢的語句，幾乎不假思索，全然沒有刻意的創作，很享受。
天大亮了，朝陽透過百葉窗灑到臉上，腦子裡的頭緒突然消失了。苦思冥想，擠出來的都是雜亂無章的語句。呷一口咖啡，想提一提神，發現已經涼了多時，只剩下苦楚。趕緊看看上下文，翻翻手邊的文獻，希望靈感重現，可是絞盡腦汁仍然一片空白，很苦惱。
享受也好，苦惱也罷，書稿還是要完成的。完成了書稿，出版工作才剛剛開了個頭，大量的編輯、校對、審閱工作一一排上了議事日程。我想編輯們的工作也跟我的寫作一樣，既有享受的一面，可以最先讀到作者傾注心血的作品，也有煩人的一面，每一個句子都必須翻來覆去讀好幾遍。這是很重要的工作，正是因為編輯的認真，你們才會有好的閱讀體驗。對了，還有美編（美術編輯）。雖然說我創作了本書的文字部分，但是最後的成書其實是美編的作品，封面、字體、版式等，都是圖書出版不可或缺的組成部分。
這是我的書，也是各位編輯的書。如果你喜歡，那它就是你的書。
梁貴柏
2020年新春於美國紐澤西
-END-