讀書 獵藥師：發現新藥的人

獵藥師：發現新藥的人

作者：(英)唐納德‧R‧基爾希/(英)奧吉‧奧加斯

前言 

在巴別塔圖書館中探尋

在史前時代的重重迷霧中，每個人都是獵藥師。深受寄生蟲困擾、渾身都是小毛病的祖先們會去咀嚼偶然發現的任何樹根、樹葉，希望那些植物恰好能減緩病痛，當然也要祈禱自己不會因此而喪命。純粹依靠運氣，新石器時代的人們發現了一些具有醫用功效的物質，包括鴉片、酒精、蛇根草、杜松、乳香、茴香，還有樺木菌。

西元前3300年左右，一個饑寒交迫、身受重傷的人在義大利厄茲塔爾阿爾卑斯山脈的山峰間跌跌撞撞地走著，最終倒在了一條冰裂縫裡。

他在那裡以冰凍的狀態安靜地躺了5000多年，直到1991年，徒步者們無意中發現了他的屍體。他們給屍體取了個名字，叫奧茲（Ötzi）。奧地利科學家融化了這具冰河時期的屍體，發現他的腸子感染了鞭蟲。剛開始，科學家認為奧茲和他同時代的人被這種寄生蟲感染後根本無計可施。然而隨後的發現卻推翻了科學家的想法。

奧茲的熊皮裹腿裡有兩塊獸皮，每塊獸皮裡都包裹著白色的球狀物體。這些奇怪的球狀物體是樺木多孔菌的子實體，樺木菌具有抗菌止血的功效，其中含有能殺死鞭蟲的油狀物質。包裹在奧茲獸皮裡的這些真菌很可能是世界上能找到的最早的醫藥。冰河時期的藥物療效並不好，但至少是有用的。5000年前的抗寄生蟲藥物（藥理學家稱其為『驅蟲劑』）的存在讓我想起我的博導曾說過的話：『如果你看到狗用兩條後腿走路，你不會去關心它走得是不是優雅靈活，只會讚歎它居然能用兩條腿走路！』

在奧茲身上發現的真菌闡明了人類獵藥的一個簡單真理：新石器時代的藥方並非來自巧妙的創新或理性的探尋，石器時代並沒有『蘋果電腦創始人-賈伯斯』式的大人物，通過自己的遠見卓識發明驅蟲劑。相反，藥物的發現純粹只是靠運氣，在近代科學發展起來以前，藥物的發現完全依靠反複試錯。

今天呢？輝瑞（Pfizer）、諾華（Novartis）、默克（Merck）等製藥公司巨頭花費幾十億美元打造了先進的藥物研究實驗室，你可能認為那些轟動一時的藥物都是藥物工程項目的產物，嚴密的科學論證和精心規劃已經取代了反覆試錯的過程，然而事實並非如此。

儘管大型製藥公司付出了巨大努力，但21世紀獵藥的主要技術跟5000年前並沒什麼兩樣：煞費苦心地從數量龐大的混合物中抽樣做實驗，希望能有一種是有效的。

在過去40多年的職業生涯中，作為一名獵藥師的親身經歷告訴我，藥物研發的過程可能迂回曲折，也可能完全是個意外，抑或既曲折又意外。職業獵藥師就如同職業撲克玩家：掌握足夠的知識和技巧，能在關鍵時刻扭轉牌局，但永遠擺脫不了牌的好壞對牌局的影響。

以『雷帕黴素』（Rapamycin）為例。20世紀70年代，生物學家蘇倫·塞加爾（SurenSehgal）嘗試為艾爾斯特製藥公司（AyerstPharmaceuticals）研發一種新的藥物，用於治療常見的真菌感染，例如:念珠菌性陰道炎和腳癬。在嘗試了成千上萬種化合物後，塞加爾發現了一種新的抗真菌化合物，這種化合物源自復活節島上的一種土壤微生物。他根據這座遙遠的太平洋小島的土著語名字雷帕努伊（RapaNui），將該藥命名為『雷帕黴素』。

在動物身上進行試驗後，塞加爾發現雷帕黴素能消滅所有有害的真菌，但不幸的是，它也會抑制動物的免疫系統。免疫系統必須要和抗真菌的藥互相配合才能治好感染，特別是真菌感染，但『雷帕黴素』抑制免疫系統的副作用無法避免，因此艾爾斯特製藥公司的高層主管決定放棄這種藥。

但塞加爾不想放棄，他知道另一種抗真菌的化合物『環孢黴素』（Cyclosporine）被用於器官移植治療過程。和雷帕黴素一樣，環孢黴素也會抑制免疫系統，但對於做完器官移植手術的病人來說它卻是一種理想的藥物，因為它能防止患者身體出現排異反應。塞加爾因此推斷，雷帕黴素可能也可以用作防排異的藥物。

然而，艾爾斯特製藥公司（當時已經與另一家製藥公司合併，在這個行業，公司兼併是非常普遍的事）並沒有免疫系統抑制方面的科研項目，新的管理團隊對器官移植也不感興趣，他們立刻否決了塞加爾的提議。但塞加爾經驗豐富，他深知大型製藥公司亙古不變的運作規律：高層主管經常換人，他需要做的就是等待時機。每當有新的管理團隊上任，他都會提議將『雷帕黴素』作為器官移植藥物進行測試。此種情況重覆了三四次後，塞加爾的上司生氣了，塞加爾為了一個毫無意義的小專案反覆提出建議讓老闆不勝其煩，於是他被命令將『雷帕黴素』的培養菌直接扔進高壓滅菌器裡滅掉。這樣一來，這種微生物就會永遠消失，塞加爾研發器官移植藥物的夢想也會隨之破滅，至少他的上司是這麼認為的。塞加爾服從了上司的命令，但卻把其中一份培養菌偷偷帶回了家，凍在冰箱裡，可能就放在了小牛排和豌豆之間。塞加爾的孤注一擲終於有了回報。正如他所希望的那樣，他的上司很快換了崗位，另一個管理團隊接管了公司。塞加爾再一次提議將雷帕黴素作為防排異反應的藥物進行測試。這一次，新上司批准了這項一直被束之高閣的專案。塞加爾立刻把培養菌從冰箱裡拿了出來，重新製成藥物，在動物身上進行測試……成功了！然後又在人體進行測試……也成功了！

1999年，距離塞加爾首次發現『雷帕黴素』的25年後，這種抗真菌的藥物最終被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准成為抑制免疫系的藥物。如今，『雷帕黴素』是非常常用的防排異藥物之一，也被用作冠狀動脈支架的塗層以延長其使用壽命，但其最初的研發目的卻是為了治療運動員的腳氣和酵母菌感染，不得不說這非常神奇。

但也許這完全是在意料之中的。在醫藥研發領域摸爬滾打多年後，我深知在這一領域，唯一能確定的事就是最後的研發成果與初始的設想常常大相徑庭。我的絕大部分同事都畢業於一流的研究型學府，在配備了高科技設備的頂尖實驗室工作，窮盡畢生精力研究各種生物活性分子，最終卻一無所獲，並沒有發現任何能安全有效改善人類健康狀況的化合物。

教我藥理學課程的教授曾經告訴我，在95%的情況下，病人去看醫生並不能得到什麼幫助。大部分情況下，要麼病人的身體並不需要醫生的干預，就自行痊癒了，要麼疾病已經發展到無藥可醫的地步，醫生也無計可施。他認為，只有在5%的情況下，醫生的治療才會起決定性作用。5%的機率看上去很低，但比醫藥研發者研發藥物成功的機率要高得多。

研發人員上報的醫藥研發項目只有5%能得到管理層的批准，在這些被批准的專案中，只有2%能研發出獲得美國食品藥品監督管理局認可的藥物，也就是說藥物研發成功的機率只有0.1%。藥物研發的挑戰如此之大，以至於引發了醫藥領域的一場危機。每種獲得美國食品藥品監督管理局認可的藥物平均要花費15億美元和14年時間，大型製藥公司越來越不願意花費巨額研發費用，因為大部分砸進去的錢最終都打了水漂。最近輝瑞的高層主管告訴我，他們正在考慮是否徹底退出醫藥研發領域，只買別人研發出來的現成藥。輝瑞是世界上歷史最悠久、人才最多、資金最雄厚、規模最大的製藥公司，居然也想放棄研發，可見研發新藥的困難程度。

為什麼研發新藥的『困難程度』比把人類送上月球或是研發原子彈要高得多呢？月球專案和曼哈頓專案使用了成熟的科學方程式、工程原理和數學公式。當然這些項目肯定也很複雜，但至少研發人員擁有清晰的科學規劃和數學指引。月球專案的研發人員知道月球和地球的距離，也知道到達月球需要使用多少燃料。曼哈頓專案的科學家知道根據E=mc2的公式，多少物質能轉換成足以毀滅城市的能量。

但在醫藥研發領域，需要在不計其數的化合物中反復篩選試錯，並沒有已知的等式或公式可以運用。橋樑工程師在正式破土動工前就能清楚地知道橋樑的最大承重，但醫藥研發者在病患把藥吃進去之前，永遠都沒法知道藥的功效。

20世紀90年代中期，汽巴—嘉基公司（Ciba-Geigy，現在隸屬於諾華製藥公司）計算了全宇宙可能成為藥物的化合物數量：3×1062。當我們描述數位的特徵時，有些數位比較大，有些數位是巨大的，另一些則大到人類難以想像，幾乎趨近於無窮大。3×1062就屬於第三類情況。假設為了研發有效治療乳腺癌的藥物，每秒鐘能試驗1000種化合物，直到太陽的能量全部燃燒完，所試驗的種類也只有3×1062的冰山一角。

阿根廷盲人作家豪爾赫·路易士·博爾赫斯所寫的故事很適合描繪藥物研發的難點所在。在《巴別塔圖書館》一書中，博爾赫斯將宇宙設想為一個由無數六邊形房間組成的圖書館，這個圖書館在每個方向都無限延伸。每個房間都裝滿了書，每本書裡都包含了隨機組合的字母，沒有任何兩本書是相同的。書中偶爾碰巧會出現一句有意義的話，例如:『山裡有黃金』，但根據博爾赫斯的描繪，『在無數毫無意義、雜亂無章的字母堆中，才會碰巧出現一句有意義的話』。

然而，在『圖書館』中肯定有某些書碰巧蘊藏著足以改變人類命運的哲理和智慧，這些書被稱為『真理』。在博爾赫斯的故事中，圖書管理員在圖書館中穿梭探尋，希望能找到真理。大部分圖書管理員在圖書館中窮盡一生卻一無所獲，看到的只是雜亂無章的字母。但某些管理員卻憑借著運氣或毅力找到了真理。

同樣地，每種可能的藥物都潛藏在龐大的化合物圖書館的某個角落，某種化合物可能會消滅卵巢癌細胞，另一種能抑制老年癡呆症的惡化，還有一種能治癒愛滋病，但也有可能這些藥物根本就不存在，人類沒有辦法獲取確切的資訊。當代藥物研發人員就像博爾赫斯故事中的圖書管理員，窮盡一生探尋足以改變人類命運的化合物，並且需要時時克服內心尋而不得的恐懼。

實際，所有問題的根源在於人體。我們的生理活動並不像火箭推進或核裂變過程那樣有固定的套路，人體是一個異常複雜的分子系統，身體各個組成部分之間的關係變化多端，而且每個個體都有其不同的特性。對於人體的生理活動，我們只瞭解其中很小的一部分，至今也無法描繪身體中絕大部分分子究竟是如何工作的。

更何況每個個體都有其獨特的基因和生理特性，因此每個個體的運作方式都稍有（或是非常）不同。另外，儘管我們對細胞、組織和器官的瞭解在不斷加深，卻依然無法準確預知某一種給定的化合物與某一人體分子之間究竟會產生怎樣的反應。

事實上，我們不可能確切地知道某種疾病是否擁有藥理學家所謂的『能夠用藥物治療的蛋白質』或『能夠用藥物治療的目標』，也就是病原體中會對化學藥劑產生反應的特定蛋白質。

研發一種有效藥物需要兩個條件：一是合適的化合物（也就是藥物），第二個是合適的目標（也就是能夠用藥物治療的蛋白質）。

藥物就像一把鑰匙，能夠轉動蛋白質密碼鎖，從而啟動生理引擎。

如果科學家希望用某種特定的方式對人體的健康狀況產生影響，例如:減緩抑鬱、止癢、治療食物中毒或改善健康狀況，首先必須找到人體中會對生理進程產生影響的目標蛋白質，或是病原體中阻礙生理進程的目標蛋白質。

例如:立普妥（Lipitor）會對β–羥基–β–甲基戊二酸單醯輔酶A還原酶（HMG-CoA）產生作用，該還原酶是控制人體膽固醇合成速度的蛋白質。盤尼西林（Penicillin）則能抑制粘肽轉肽酶（Peptidogglycantranspeptidase），這種酶是細菌細胞壁合成過程中必不可少的蛋白質。

然而正如哈姆雷特（Hamlet）的一句名言，找到能轉動蛋白質鎖的鑰匙『正是問題所在』，對獵藥師來說無疑是巨大的挑戰。儘管機率很低，但某些獵藥師，例如:蘇倫·塞加爾，憑藉其百折不撓的毅力或驚人的好運，通過個人的智慧或團隊的合作，最終找到了真理。

獵藥師將這種在化合物中系統性地進行搜尋的過程稱為『篩選』。史前時代的篩選方法是摘下每一種之前沒見過的漿果或葉子，然後用鼻子聞，或將其碾碎，或直接吃下去。我們的祖先一直用這種方式在自然界中進行篩選，直到1847年才首次以比較科學的方法進行篩選從而發現了一種藥物，乙醚。當時乙醚被用作手術麻醉劑，但乙醚有幾個明顯的缺點，一是會對病人的肺造成刺激，二是具有爆炸的可能性。因此醫生一直在尋找是否有其他與乙醚類似但效果更好的新化合物，能避開這幾個問題。

乙醚是具有揮發性的有機液體，蘇格蘭醫生詹姆斯·揚·辛普森（JamesYoungSimpson）和他的兩個同事決定測試每一種能拿到手的揮發性有機液體。他們的篩選過程很簡單：打開一瓶測試液體，吸入蒸汽。如果什麼都沒發生，就把該液體標記為『非活性』，如果吸入以後就失去了知覺，則把液體標記為『活性的』。

當然，這種篩選的過程肯定不符合當代實驗室的安全標準。『苯』是當時使用很廣泛的一種揮發性有機液體，辛普森肯定也測試了『苯』，但如今我們知道『苯』是一種致癌物，吸入體內會對卵巢或睾丸造成永久性傷害。

這種篩選方式的確比較輕率、不計後果，但在1847年11月4日，辛普森和他的同事測試了三氯甲烷（chloroform）。三個人將這種化合物吸入體內後，立刻產生了愉悅的感覺，然後就失去了知覺。當他們幾個小時後醒來時，辛普森知道他們找到了一種活性的藥物樣本。

為了驗證這個結果，辛普森堅持讓自己的侄女吸入三氯甲烷，自己則在一旁觀察。女孩暈了過去，幸好之後她醒了過來。如今我們知道三氯甲烷是一種強有力的心血管鎮靜劑，如果用作手術麻醉劑，致死率會很高。儘管所用的方法很危險，但辛普森通過在自己的客廳吸入各種化學品的方式，發現了19世紀轟動一時的藥物，當然如今不太可能再去使用這種方法。但也說不準，20世紀80年代，我曾嘗試在一輛大眾麵包車的後座尋找新藥。

你可能會覺得我在製毒，不然為什麼要在一輛麵包車裡研發新藥？並不是這麼回事。我的第一份工作是為一個抗生素研發小組工作，尋找抗生素的最普遍的方法就是對泥土中的每一種微生物進行篩選。因此我一直在觀察各種土壤，試圖尋找有用的微生物，當然也是為了賺錢。

一個週末，我自願開著大眾麵包車去德爾馬瓦半島（DelmarvaPeninsula）篩選來自切薩皮克灣（ChesapeakeBay）的土壤樣本。麵包車是我的『移動實驗室』，裡面配備了水槽和煤氣燈。我所在的小組前不久發現了一種叫單胺菌素（Monobactams）的新型抗生素，因此我的移動實驗室就叫『單胺菌車』。

我有時會說服妻子跟我們同行，承諾她可以盡情享受日光浴，但其實是讓她開著麵包車在海岸線一帶穿梭，我則蹲在後面，時不時命令她停車，然後衝下車去裝一袋泥土回來。一路上，我不是在舀取切薩皮克灣潮濕的泥土，就是在稀釋樣本，將樣本放到培養皿中。我妻子對此很不高興，這個週末對我倆來說是一場災難，週一回到實驗室測試了樣本後，我發現沒有一個樣本是有用的。妻子則警告我，如果不想讓婚姻也變得無效的話，下次出去玩不准再做篩選工作，只能曬日光浴。

當別人得知我是藥物研發人員後，通常會帶著一絲不屑的口吻問我以下幾個問題：

為什麼藥那麼貴？

為什麼藥的副作用那麼多？

為什麼我的病無藥可醫？

我之所以寫這本書就是想回答這些問題，其實這三個問題的答案都與一個事實有關：研發藥物的過程異乎尋常地困難，因為在某些關鍵節點，總需要進行反複試錯，而這與幾千年前的穴居人並無二致。我們現在依然無法掌握足夠的人類生理學知識，也沒有成熟的理論指引我們以理性的方式去尋找人類萬分渴望的化合物。

當我開始寫作本書時，我意識到關於人類健康，我還有很多想法要跟大家分享，包括科學的局限性以及勇氣、創造力和冒險精神的價值。

在後面幾章中，我會按照時間順序描繪人類從石器時代一直到現在，在無邊無際的化學世界中為尋找藥物所走過的路。正文中我會使用通俗易懂的語言，技術性的細節會放到注釋部分，還有一些不適合放在正文裡的趣事也會在注釋裡提及。我會講述幾位傑出的科研工作者的故事，他們憑藉直覺、毅力、創造力以及運氣發現了真理。在講故事的過程中，我會分析他們所留下的經驗教訓，以及為什麼他們能發現改變世界的藥物，我們作為個體或作為社會整體，能否提高藥物研發的成功率。除了這些崇高的目標外，我承認之所以寫這本書，還有一些私心，我希望坦率地和你們分享作為一名醫藥研發者的工作經歷。

第一章獵藥之路的起源

我們史前的祖先有一大堆奇怪的迷信想法。他們相信服下某種花釀成的製劑就能在敵人面前隱身，他們相信只要吸入樹枝粉末就能讀取鄰居的想法，他們還認為用樹根釀成的難聞的混合物能治病。

如今，我們知道想通過某種化學物讓自己隱身或掌握讀心術是非常荒唐的。另一方面，我們卻對能在自然界中找到治病的良方深信不疑，並將自然界所蘊藏的豐富藥典視為理所當然。為什麼從自然界尋找讀心術的秘方是荒唐可笑的，而尋找治病的良方卻是理所當然的？為什麼在髒兮兮的沼澤地裡找到的樹皮的汁液能夠緩解關節炎或促進消化或降低血壓呢？

當然，如果你相信這個世界之所以存在就是為人類服務的，神明創造各種動植物就是為了哺育『人類』這個神選中的物種，那麼我們暫且可以認為柳樹的汁液之所以能緩解頭痛、洋地黃之所以能治療心臟病，全都是上帝的意志。但是如果你相信進化論，那該如何解釋非人類物種所產生的化合物居然能改善人類的健康狀況呢？

我們並不確定是什麼原因促使史前的祖先去自然界的叢林中搜獵藥物，其動機是否就如同他們想要尋找刀槍不入的配方或目視千里的藥水，但我們知道即使是最原始的人類也懂得如何從植物中獲取有效的藥物，就如同那位被寄生蟲感染的冰人奧茲。

植物可以殺死寄生蟲甚至細菌並不難理解，畢竟很多生物都會產生毒素以抵禦外界的感染。但為什麼植物能幫助我們緩解疼痛、治好痤瘡呢？甚至能幫助我們改善心情、恢復意識呢？當代人早就習慣了沃爾格林連鎖藥房（Walgreens）裡出售的花花綠綠的藥片和糖漿，但從來沒有想過有機藥物究竟有多麼神奇。如果我告訴你吃了某種植物的果子能讓你在水下呼吸，你會相信嗎？當然這種植物並不存在，但我們對以下事實應該抱有同樣的驚訝和質疑態度：植物界所產生的化合物進入動物體內後，所產生的有益反應與其在植物界本身完全不同。

我們的史前祖先在不斷挖掘、利用這些大自然的藥方，儘管他們對於藥物的理解摻雜了迷信和神話。值得一提的是，有些石器時代的藥物歷經時間的考驗，如今依然被廣泛使用，鴉片就是其中之一。鴉片是人類使用的最古老的藥物之一，回顧鴉片的歷史就能看出自然界天然存在的藥物有多麼神奇，也能看出人類歷來對於藥物的渴望。

如果我們把酒精歸為飲料，那麼已知的最古老的藥物是每一位西方人肯定都攝入過的，即罌粟酊。鎮痛劑、嗎啡、可待因、羥考酮、海洛因都來源於罌粟，罌粟是一種在小亞細亞非常常見的顏色豔麗的野生植物。鴉片是罌粟的有效提取物2，之所以一直被廣泛使用是因為提取過程很方便：碾壓罌粟還未成熟的果實，收集流出的汁液，曬乾，研磨成粉末，就能得到純鴉片了。

早在西元前3400年，蘇美爾人就開始使用鴉片，當時鴉片被稱為『忘憂藥』。蘇美爾人將鴉片能使人愉悅的功效告訴了亞述人，亞述人又傳給了巴比倫人，巴比倫人又傳給了埃及人。關於鴉片的最早書面記載出現於西元前3世紀古希臘哲學家泰奧弗拉斯托斯（Theophrastus）的著作中，『鴉片』一詞來源於古希臘語『汁液』。之後，阿拉伯商人將鴉片帶到了亞洲，用於治療痢疾，痢疾是一種經常會致死的嚴重腹瀉。除了有麻醉的效果，鴉片的止瀉功效也很強。

作為一種藥物，鴉片的一個主要缺點是它難溶於水。在4000多年的時間裡，人類一直使用水來提取鴉片，直到中世紀，醫師開始嘗試有沒有更高效的提取方法。這些醫師是最早的『配方設計師』，也就是嘗試用新的方法來提取已知的藥物。這些配方設計師利用粗淺的化學知識和偽科學的煉金術胡亂地進行實驗，所得到的化合物中往往含有很多無效的成分。

帕拉塞爾蘇斯（Paracelsus）是16世紀的醫師和植物學家，也是最有才華的配方設計師之一。他發明了一種新的鴉片提取方法：將鴉片溶於酒精。帕拉塞爾蘇斯太沉溺於鴉片的藥效，把其稱為『永生石』，不過後人稱其為『鴉片酊』。基於酒精的鴉片提煉方法在藥學界的確獲得了永生，直到20世紀後期人們依然在使用這種提煉方法。

另一種基於酒精提取的鴉片製劑叫複方樟腦酊（paregoric），是由萊頓大學的化學系教授莫爾（Mohr）於18世紀首次製成的，複方樟腦酊在維多利亞時代的小說中很常見，女主人公在社交場合遇到丟臉的事後總會服用這種藥來撫慰自己，例如:被某位英俊的年輕男爵拒絕以後。

這個詞事實上來源於希臘語詞匯『撫慰』。

杜佛化散（Dovers Powder）是另一種18世紀的鴉片製劑，由托馬斯·杜佛（ThomasDover）於1732年發明。湯瑪斯·杜佛是一位藥理學家，但他聞名於世卻是由於他別樣的經歷。從劍橋大學醫學系畢業後，杜佛在英國港口城市布裡斯托定居，50歲時參加探險巡航活動來到南太平洋。1709年，探險隊登上臨近智利的一座荒島。杜佛一行人卻發現這並不是一座無人的荒島，亞歷山大·塞爾柯克（AlexanderSelkirk）住在島上，他是四年前一起海難的唯一倖存者。塞爾柯克被救回英國後成了名人，他的傳奇故事讓丹尼爾·笛福（DanielDefoe）獲得靈感寫下了《魯濱遜漂流記》一書。杜佛回到英國後研發出了杜佛化散，杜佛化散是一種包含等量鴉片和吐根的白色顆粒，止咳糖漿中就含有這種成分。

作為發現並救回塞爾柯克的人，杜佛也名聲大噪，從而讓他能夠更順利地推銷杜佛化散。

鴉片本身是一種複雜的混合物，包含了多種活性化合物，例如:菲（Phenanthrenes，包括嗎啡和可待因等止痛成分）和苄基異喹啉（Benzylisoqulnolines，包括用於治療血管痙攣的罌粟堿）。用水作溶劑提煉的鴉片製劑包含10%的嗎啡，0.5%的可待因和0.2%的二甲基嗎啡（Thebaine；二甲基嗎啡本身沒有醫學功效，但能合成其他鴉片類制劑，例如:羥考酮，Oxycodone）。

1826年，年輕的德國藥劑師弗裡德里希·史透納（FriedrichSertürner）成為第一位分離出純鴉片中活性成分的研究人員，他以古希臘神話中睡夢之神摩耳甫斯（Morpheus）的名字為這種化學成分命名，稱其為『嗎啡』，從而開啟了鴉片製劑的新紀元，同時也開啟了鴉片濫用的新時代。

1827年，位於德國達姆施塔特的天使藥房（AngelPharmacy）開始大規模商業化生產嗎啡，天使藥房的所有者是伊曼紐爾·默克（EmanuelMerck），伊曼紐爾是斐德利希·傑柯·默克（FriedrichJacobMerck）的後代，斐德利希於1668年開創了這家德國藥房。天使藥房憑藉銷售嗎啡的優勢迅速擴張，最終成了一家大型製藥公司，也就是現在的默克製藥公司。最初，默克向公眾推銷嗎啡時，吹噓其為鴉片的絕佳替代品。很快，嗎啡成癮的發生機率就超過了鴉片成癮率。

1897年，德國拜耳（BayerCompanyinGermany）的研究員利用新的合成化學技術，研發出了嗎啡的新型變種『海洛因』，當時研究員認為海洛因能治療某些疾病。當然現在我們知道海洛因沒有任何藥用功效，但拜耳當時向公眾推銷海洛因時，吹噓它能止咳，而且『本身不會上癮，還能幫助使用者擺脫對嗎啡的依賴』。19世紀西爾斯羅巴克公司的產品目錄是這樣描述海洛因套裝的：一支注射器，兩根針頭，兩小瓶海洛因，一個便攜箱，僅售1.5美元。

後來，研究員發現人體的新陳代謝會將海洛因分解成若干種更小的化合物，包括嗎啡，也就說明海洛因不可能幫助人們擺脫對嗎啡的依賴，只是嗎啡的替代品而已。儘管海洛因會被分解成嗎啡，但兩種化合物有著本質的不同。與嗎啡相比，海洛因能讓人產生更強烈的精神刺激和愉悅感，也就更容易上癮。嗎啡上癮者需要繼續攝入嗎啡以防止戒斷癮症狀的出現，而海洛因上癮者持續攝入海洛因則是為了保持極端愉悅的狀態，否則當藥效消失，所有的不良感覺會變本加厲地席捲而來。

當公眾最終發現拜耳讓鴉片成癮問題進一步惡化時，媒體對拜耳的討伐使其遭遇了現代製藥行業的第一次公關危機。

鴉片究竟是如何產生鎮痛效果的，幾個世紀以來，這一直是一個難解的科學謎題。顯然，鴉片並不會受到人類進化的影響，從而產生止咳的效果或導致人類上癮。即使到20世紀70年代，飛速發展的神經科學理論依然無法解釋為什麼一種生長於中亞的植物能對人類大腦產生如此大的影響。

直到1975年，位於蘇格蘭的亞伯丁大學和位於巴爾的摩的約翰霍普金斯大學的兩組研究人員分別解決了這一神經化學難題。

他們發現鴉片作用於神經系統中一種被稱為『endorphin 胺多芬(一種腦內啡)』的特定受體。

埃裡克·西蒙（EricSimon）是發現這些受體的研究員之一，他為這些受體起名為『endorphin 胺多芬(一種腦內啡)』，也就是『內生嗎啡』的縮寫，也即『人體內自然產生的嗎啡』。endorphin 胺多芬(一種腦內啡)是腦垂體和下丘腦自然產生的荷爾蒙，能產生愉悅的感覺並抑制痛感。這一荷爾蒙通過與endorphin 胺多芬(一種腦內啡)受體結合產生效果。人體有九種不同類型的endorphin 胺多芬(一種腦內啡)受體，每一種鴉片化合物都有獨特的與這些受體交互的模式。受體被啟動的獨特方式決定了每種鴉片化合物會產生何種

心理反應，愉悅、止痛、鎮靜或便秘。當某種鴉片製劑與某一特定的

endorphin 胺多芬(一種腦內啡)受體綁定時，受體會向神經元傳輸信號，命令神經元產生其他分

子化合物，這些分子化合物則會觸發腦回路，從而產生愉悅或止痛的感

覺。

即使鴉片是如何作用於人體神經系統的問題被解釋清楚後，那個古

老的問題依然沒有解決：為什麼一朵花裡會包含這種能夠刺激大腦的化

合物？

科學家如今找到了合理的解釋。

自古以來，大部分植物在進化的過程中都會產生不同的毒素來保護自己不被昆蟲或動物吃掉。昆蟲和動物在進化過程中則會產生抵禦這些毒素的物質，例如:通過肝酶來分解毒素，或發展出血腦屏障以抵禦毒素進入中樞神經系統。植物界和動物界一直在進行一場生物學上的生死決鬥，植物內產生的化合物就是這場生死決鬥的結果。科學家推測，罌粟之所以會產生鴉片化合物就是將其作為神經毒素，以防禦昆蟲。

然而，植物鴉片只能算是二流毒素，它們的確能改變昆蟲的行為，但其他植物產生的毒素要有效得多，例如:士的寧（Strychine）能引發肌肉痙攣，最終導致窒息。但鴉片毒素已經足夠保護罌粟不被昆蟲吃掉，讓罌粟不至於滅絕。

在罌粟產生鴉片這種物質以抵禦蟲子侵害的同時，哺乳動物也在獨立地進化著，在神經元中生成了阻擋痛苦的受體，這些受體恰好會對鴉片化合物產生反應。因此，讓罌粟花產生鴉片的植物化學體系與哺乳動物大腦中對鴉片產生反應的體系完全沒有任何關係。如果從機率的角度看，植物體內用來驅蟲的分子化合物恰好在人類複雜的大腦中成為痛感調節器的機率是非常低的，然而，大自然的神來之手，卻從巴別塔圖書館中挑出了同一種化合物用於兩項完全不同的任務。

喜歡尋歡作樂的新石器時代祖先無意中發現罌粟花汁液的功效後，開始篩選最能產生愉悅效果的種子。經過幾千年的篩選，如今的鴉片製劑比起祖先在中亞草原上發現的原始物種，效果要好得多。

研究顯示，經過幾代選擇性育種後，植物中有效物質的強度已大大增強。大麻就是很好的例子，以大麻植物中的有效成分四氫大麻酚的含量來測算，如今大麻中有效成分的強度是1969年在伍德斯托克音樂節上吸食的大麻的七倍。

鴉片會對人類大腦產生作用是個小機率事件，事實上，絕大部分植物中蘊含的化合物不會對人類產生任何有益的影響，相反，如果你隨便挑一些樹葉、樹根或果子吃下去，絕大部分情況都會生病。在已知的30萬種植物中，只有5%是可以食用的。世界上75%的食物來源於12種植物和5種動物。然而，史前祖先卻有幸在茫茫植物世界中找到了罌粟。鴉片製劑是史上銷量最好的藥物，2011年，有1.3億份處方開出了維柯丁（Vicodin），維柯丁是由可待因（Codeine）提煉而來的通用鴉片製劑，該藥是當年所有藥物中銷量最高的。

*可待因（Codeine）存在天然的罌粟種子中，也是鴉片（Opiate, opium）中嗎啡類生物鹼的成份之一，有止痛、止咳和止瀉的藥效。

儘管鴉片製劑在商業上已獲得巨大的成功，獵藥師依然在探索是否能對自然界的鴉片進行人工干預，以獲取更大的收益。理想的止痛劑應具有如下特點：（1）不具有成癮性。（2）沒有鎮靜的作用。（3）能夠緩解劇烈的疼痛。儘管鴉片製劑是止痛效果最好的藥物，但無論在生理上還是心理上，都容易讓人上癮，還會產生昏睡、便秘等副作用，並且不需要攝入太多的劑量就會使人呼吸停止，從而導致死亡。相比而言，諸如阿斯匹靈和布洛芬等非甾體抗炎止痛藥不會使人上癮，也沒有鎮靜作用，幾乎沒有致死的風險，但是無法緩解劇烈的疼痛。

當我在惠氏藥廠（Wyeth）工作時，就有一個研發團隊專門研究止痛藥，事實上所有的大型製藥公司對止痛藥都很感興趣。止痛藥研發項目致力於研究如何阻斷神經元中某種參與傳遞痛感刺激的離子通道。惠氏的這個研究團隊最有意思的一項工作是研究那些不幸患上先天性無痛症的病人，先天性無痛症的發病率非常低，病人是由於基因變異導致電壓門控型離子通道Nav1.7缺失，從而無法感覺到痛。沒有痛感聽上去很棒，但事實上患者在日常生活中很容易受傷，例如:把手伸進了沸水裡，或是把磚塊砸到腳上。在發展中國家，無痛症患者通常壽命不長，而在發達國家，如果家人有足夠的資源對患者進行24小時監控，確保其不受傷，他們是可以活到成年的。

在惠氏，我們意識到如果能夠模仿Nav1.7離子通道變異的效果，就能研發出一種藥物，可以抑制任何程度的痛苦。當然真正實施起來要困難得多，惠氏投入了幾千個工時和數百萬美元。幾十年後，Nav1.7離子通道專案依然沒有研發出任何得到美國食品藥品監督管理局批准的藥物，不致癮、非鎮靜類強效止痛藥依然只是一個夢。

在我寫下這段文字時，最有效的止痛藥依然是古已有之的鴉片製劑。

罌粟花中蘊含高效止痛成分只是機緣巧合而已，但即使是最有科學頭腦的人依然會覺得這是冥冥之中註定的，否則人類最有效的止痛藥怎麼會藏在一朵花的花瓣下？

第二章植物世界的探索

『植物具有強大的治療功效……新鮮擠壓出的植物汁液與蜂蜜和酒混合能治療抑鬱、改善視力、增強心肺功能、暖胃清腸、讓腸胃有規律地蠕動。』

希爾德加德·馮·賓根（HildegardvonBingen）

《自然史》

1125年

世界上有兩類完全不同的醫生，第一類專注於臨床實踐，例如:主治醫生和腦外科醫生；另一類專注於研究，致力於尋找能夠造福人類的新藥物。如今，主流的醫學研究者既是醫生也是分子生物學家，最典型的是在基因領域尋找突破的醫學學者。但在文藝復興之前，最常見的醫學研究者通常既是醫生也是植物學家。為什麼呢？因為當時幾乎所有的新藥都是從植物王國中找到的。

在人類文明伊始的一萬年間，藥理學是植物學的一個特別分支，我們可以將這個時代稱為醫藥研發的『植物時代』。植物的每一部分都被視為上帝的藥典，包括花、根、種子、樹皮、樹汁、苔蘚、海藻，人類通過採摘、去皮、研磨和燒煮將其變為良藥（事實上，英語的『藥』這個詞來源於古法語，在古法語中是『曬乾的藥草』的意思）。要發現新的良藥，既需要醫學知識，也需要植物知識，因此直到18世紀前，幾乎每一項藥學新發現都是由醫生兼植物學家提出的，最有名的是一位名叫瓦萊裡烏斯·科爾都斯（ValeriusCordus）的德國天才。

科爾都斯於1515年出生於德國黑森（Hesse），父親是一名醫生，叔叔是一名藥劑師。年幼的科爾都斯曾經跟隨叔叔去德國南部的荒野搜尋有藥用價值的植物，叔叔還教他如何從植物裡提煉出藥水和藥膏。在科爾都斯的時代，大部分藥劑師都喜歡煉金術，所謂的萬能藥就和治療皮疹的藥一樣普及。但自從科爾都斯開始在學術氛圍濃厚的維滕貝格（Wittenberg）求學後，就不再相信任何迷信或占卜術，他堅信藥劑師應該只相信觀察到的事實和可以證實的結果。

在讀研究生期間，科爾都斯開始講授關於古希臘著名藥劑師迪奧斯寇里德（Dioscorides）的事蹟，迪奧斯寇里德也是一位植物學家，生活在西元50年左右，寫下了五卷藥草百科全書《藥材醫學》（DeMatenaMedica）。這部藥典巨著記錄了當時已知的每一種藥材，描繪了近1000種不同的藥物。在之後的1500多年裡，迪奧斯寇里德所著的這套書在歐洲一直是醫師的案頭參考讀物，並不是說這套書有多準確或多清晰，而是因為沒有後來人嘗試去改進編寫新的藥典。

科爾都斯的授課獲得了高度讚譽，連教授都來聽他上課，這在當時是非常罕見的，況且科爾都斯那時才不過二十出頭的年紀。科爾都斯肯定了《藥材醫學》一書，但同時指出歐洲人不能再依賴這本古人寫的書，必須要自己編寫當代藥典。為了完成這一任務，科爾都斯畢業後就積極投身於兩項事業：一項是在全球尋找可以入藥的新植物，第二項是撰寫一本基於證據而非基於傳統的新藥典。

1543年，28歲的科爾都斯出版了《藥典》（Dispensato-Rium）一書，這是第一本摒棄所有超自然和迷信色彩思想的藥理學書籍，只注重關於植物屬性和提煉方法的實證經驗。書籍列出了225種藥用植物，包括沒藥、番紅花、肉桂、胡椒、苦艾、阿拉伯樹膠、菖蒲、樟腦、小豆蔻、黃瓜芽孢桿菌、瓜氨酸、茴香、香脂。科爾都斯對大量植物進行了細緻入微的觀察，這本書對植物學的貢獻不亞於對藥理學的貢獻。科爾都斯所著的新藥典在下一個世紀是被使用最廣泛的藥學手冊。

但科爾都斯並不滿足於記錄那些已知的藥物，還專注於探尋新藥物。受到兒時跟隨叔叔遊歷的影響，他去了很多偏僻的地方，希望能發現新的植物，為《藥典》添磚加瓦。他還開始研究化學實驗，當時化學學科仍處在發展初期，與超自然的煉金術更為接近，而非一門實證學科。在做化學實驗時，科爾都斯同樣觀察入微，只記錄那些可以被重現的結果。

作為一名獵藥師，科爾都斯大部分時間都在探索植物世界，以尋找真理，但他同時也是一名配方設計師，希望使用剛剛發展起來的化學方法來合成已知藥物。科爾都斯最成功的一項成果是合成乙醚（Ether），一些發展中國家至今仍在使用乙醚。科爾都斯將乙醚稱為『硫磺』或『硫酸』，雖然他不是第一個發現乙醚的人，但用硫酸和酒精合成乙醚的方法毫無疑問是由他首先提出的。他對於『酸的濃硫酸』和『甜的濃硫酸』（後者最終成為今天所使用的乙醚）的化學性質進行了系統性描述，包括揮發性強和易燃易爆等。和其他研究一樣，科爾都斯研究乙醚的最終目的是為了其醫用價值。他撰寫了一份關於乙醚醫學應用價值的詳細報告，包括增強黏液分泌和治療乾咳等症狀。

下一章我們還會提到乙醚，乙醚為當代製藥產業的創建打下了堅實的基礎。

那麼，文藝復興時代的獵藥師過著怎樣的生活呢？往往他們的生命會很短暫，甚至就是一場悲劇。1544年夏天，為了探尋泥濘中的藥用植物，科爾都斯去了佛羅倫斯和比薩的沼澤地，那裡蚊蟲滿天飛。他雖然帶著收穫回到了羅馬，但卻不幸患上瘧疾去世了，年僅29歲。去世時，他至少對三門學科做出了傑出貢獻：植物學、化學和藥理學。他的墓誌銘是這樣寫的：『瓦萊裡烏斯·科爾都斯在非常年輕時，就向世人解釋了植物的原理和功效。』

哥倫布發現新大陸後，歐洲人開啟了殖民進程，獵藥師的足跡也隨之出現在以前從未涉足的土地上。最重要的發現之一，是玻利維亞和秘魯西部叢林裡的一種叫金雞納（Chinchona）的樹皮。蓋丘亞族土著將這種樹皮泡茶喝，以防止瘧疾。西班牙征服者很快將這種樹皮占為己有，一位奥古斯丁修道士曾在1633年寫道：『他們將這種樹叫作‘退燒樹’，樹皮是肉桂色的，研磨成粉後，將大約相當於兩個銀幣的重量溶解到水裡喝下去，用來治療發燒和間歇性發燒。』

在15世紀，間歇性發燒指的是反反復復發作的發燒，體溫時高時低，這

是瘧疾最常見的症狀。得了瘧疾後，體溫之所以會忽高忽低，是因為瘧

疾寄生蟲在宿主的紅細胞裡進行自我複製，一輪複製結束後，紅細胞破

裂，所有寄生蟲同時沖出細胞攻擊新的細胞。破裂細胞的化學碎片進入

血液迴圈後，就會導致發燒（碎片是血紅蛋白降解過程中產生的有毒物

質）。當寄生蟲入侵新的細胞後，高燒症狀就會緩解，然後開始新一輪

的感染。

有傳言稱金雞納樹皮在1638年曾治癒了伯爵夫人安娜·辛可（Annadel

Chinchón）的瘧疾，她是當時秘魯總督的夫人。『當代分類學之父』卡爾·林奈（CalLinnaeus）將這種生產奎寧的植物命名為金雞納，以紀念總督夫人，因為他相信總督夫人是首批被金雞納治癒的歐洲人。總督夫人奇跡般地康復後，金雞納於1639年作為治療瘧疾的藥物傳入了西班牙，在很長一段時間裡，大家都把這種樹皮叫作『伯爵夫人藥粉』。

總督的確將大量金雞納帶回了西班牙，但他的妻子是否真的得過瘧疾，並且服用過金雞納卻無法證實，可能只是總督想出來的一種行銷策略，為了將堆積如山的金雞納趕緊賣出去。在南美的耶穌會傳教士很快成為金雞納的歐洲進口商和分銷商，金雞納也一躍成為從秘魯帶回舊世界的最有價值的商品。然而這種來自新世界的藥物並非沒有爭議。

當時的傳統醫師，也就是所謂的教條派，並不相信這種樹皮的功效，因為這與古希臘名醫伽林（Galen）的『四種體液理論』並不相符，按照伽林的理論，應該通過淨化腸道的方式來治療瘧疾（也就是強制排泄）。而經驗派醫師則認為應該通過觀察和實驗改進醫學治療的方法，

他們反對教條派醫師。這場爭論席捲歐洲達幾十年之久，對樹皮的支持

和反對聲也源源不斷。很多江湖郎中和小商販紛紛利用這種不確定性來牟利，最著名的當屬英國藥劑師羅伯特·塔爾博爾（RobertTalbor）。

塔爾博爾提出了自己的瘧疾療法。1672年，他出版了一本名為《論瘧疾的原因和治癒方法》（Pyretologia：ARationalAccoutoftheCauseandCureofAgues）的書，看上去像一本科學著作，實則是一本行銷小手冊，推銷自己的藥。他在手冊裡詳盡地描述了藥的服用方法，但關於藥的成分，只有簡單的一句話『由四種植物組成，兩種來自國外，兩種來自國內』。在推銷自己的藥的同時，他還警告大家千萬不要服用金雞納樹皮：要小心那些治標不治本的藥，特別是金雞納，某些庸醫胡亂開藥，服用方法不對的話是很危險的。

塔爾博爾是個唯利是圖的小人，其他醫生請求他公開藥的配方時，他要求給錢才能公開：我打算更詳盡地描述我的藥物和治療方法，我也不想再保密下去，但前提是我自己必須先得到金錢補償，要知道為了研發這種治療方法，我可是付出了很大的代價。

後來，塔爾博爾治癒了路易十四的兒子，最終獲得了他夢寐以求的財富。法國國王給了他『3000頂金王冠以及一筆終身年金』。儘管不斷有人呼籲他公開藥的配方，但他從未這麼做。塔爾博爾去世一年後，幾位藥劑師終於確定了這種藥的主要成分：金雞納樹皮。

兩個多世紀後，在1820年，兩位法國藥劑師成功地從金雞納中分離出了有效的化學成分，他們將其稱為『奎寧』（Quinine）。奎寧對人類文明產生了重大影響：原本瘧疾肆虐的土地向西方殖民者敞開了大門，包括南美、北美和非洲的大片土地以及印度次大陸，原本這些地方太危險了，無法殖民。歐洲人經常服用奎寧，甚至發明了一款至今依然很受歡迎的杜松子酒補劑，也就是杜松子酒和奎寧水的混合物。以下場景在19世紀是很常見的：大英帝國的官員在某個偏遠的殖民地，斜躺在掛了蚊帳的陽臺上，邊喝著當地僕人送來的杜松子酒補劑，邊欣賞著日落的美景。杜松子酒補劑中含有奎寧水，為了掩蓋奎寧水的苦味，於是加入了杜松子酒。奎寧很難溶於水，加入酒精後，則藥物溶解性更強。

奎寧是植物時代所發現的最後一批偉大藥物之一。西班牙醫師兼植物學家尼古拉斯·莫納德斯（NicolasMonardes）於1574年出版了一本專著《來自新世界的好消息》，描述了在新世界發現的100多種可以入藥的植物，包括馬錢子（Curare）、古柯（Coca，也就是可卡因，原住民用來治療血腫症狀，後來傳入歐洲，用於治療多種疾病）、可可（Cacao）也就是巧克力（用於治療抑鬱和衰竭），黃樟（用於治療發熱，但效果不佳）、金鐘柏（生命之樹，用於治療維生素C缺乏病），煙草（用於治療多種疾病）、蛇根草、菝葜、鐵線蕨、蜀葵、愈瘡木、多種通便堅果、無花果油（用於通便）、吐根樹（另一種通便劑）、大決明樹、香脂木豆、鳳仙花和球根牽牛。這份清單中，至今還在使用的藥物只有奎寧、馬錢子（在部分手術中用作麻醉劑）和吐根樹（用來催吐）。巧克力有時也會被當作春藥或用來治療抑鬱，但已經不算藥品了。

從很多方面來看，科爾都斯短暫的一生是藥物研發史上最重大的一個轉捩點，他不再局限於從植物中發現藥物，而是將目光轉向了合成化學領域。植物時代是藥物研發史上持續時間最長的時代，科爾都斯在沼澤地裡孜孜不倦地搜尋、最終為醫藥事業而獻身的悲劇標誌著植物時代的終結。

如今，幾乎沒有新藥是從植物裡發現的，因為有藥用價值的植物早就被發掘殆盡。20世紀90年代，我在一家美國製藥公司氰胺公司工作，我所在的藥物研發團隊決定去世界各地搜尋奇花異草，試圖發掘新的藥物。要完成這項任務就必須有一名植物學家同行，但到了20世紀末，植物學已經不是主流的科學學科了，美國大學裡設立植物學專業的並不多。結果我們找不到任何一個既懂植物學知識又願意隨我們同行的專家（科學專業知識居然如此輕易地就流失了，聽上去匪夷所思，但實際上經常發生。我在普林斯頓讀研究生期間，一位科學家來我們生物系拜訪，想要看一看我們收集的雙貝殼標本，包括蛤和牡蠣的殼，但卻沒人知道收藏的東西放在哪裡。系主任多方詢問，最終從一名教職員工那裡獲悉，十年前改造裝修的時候，一位工人發現了一批貝殼，然後扔掉了。當時沒人提出異議，因為沒人對貝殼研究感興趣。而普林斯頓是全北美雙貝殼類化合物藏品最全的地方之一）。

由於我們在美國找不到合適的植物學家，就與位於烏克蘭基輔（Kiev）的細胞生物學和基因工程研究院建立了合作關係，這家研究院依然在積極開展植物研究。研究院派出了植物學家去全球各地搜尋，包括蘇聯（烏克蘭、俄羅斯、哈薩克、亞塞拜然、吉爾吉斯斯坦、烏茲別克斯坦）、南美、非洲（納米比亞、南非、迦納）和亞洲（中國和巴布亞紐幾內亞）。基輔植物學家搜集了15000多種植物，包括各種罕的花草和灌木，但氰胺公司的研究團隊卻連一種有用的化合物都沒找到。經過幾千年的探索後，植物界的真理似乎已經挖掘殆盡。

第三章工業化製藥時代

1846年

儘管植物時代是醫藥研發史上持續時間最長、收穫最多的時期，但從文藝復興時期開始，隨著煉金術的興起，植物學風光不再，煉金術本質上是化學學科的雛形。對中世紀的煉金術師來說，最大的願望就是找到『點金石』，也就是將基礎元素（例如:鉛）變成貴金屬（例如:金）的方法，這也是發家致富的最快方式。

在開羅老城區一座建於12世紀的猶太人教堂裡發現的煉金術手冊中描述了一種點石成金的方法：『將水銀、馬糞、珍珠、明礬、硫黃、混合了頭髮的黏土和幾個雞蛋混合，如果上帝保佑，就能得到銀。』現在我們知道，這個配方裡最關鍵的一個步驟，上帝保佑，需要核裂變或核聚變才能實現，當時還沒有提出原子的概念，更不用說核技術了。馬糞在那些奇奇怪怪的配方中卻經常出現。

任何要用到糞便或是神的旨意的學科都不太可能推動創新，從西元1100年到西元1600年的幾百年間，煉金術士儘管發明了大量的藥物配方，但對藥學的貢獻幾乎可以忽略不計，這些配方中最好的也沒什麼療效，最差的可能會致命。

科爾都斯終於擺脫了超自然力量的束縛，開始將重點轉向科學觀察。他的乙醚配方比所謂的點石成金法靠譜多了。

瑞士醫學家帕拉塞爾蘇斯（Paracelsus）與科爾都斯是同時代的人，他曾寫道，乙醚可以讓小雞『在一段時間內』睡著，卻不會對小雞造成任何傷害，但帕拉塞爾蘇斯從沒想過乙醚可以讓人類也睡著。同樣地，科爾都斯根據實驗結果記載了乙醚的多種醫學用途，但沒有記錄表明他知道乙醚可用作麻醉劑。科爾都斯的乙醚製作方法在之後的三個世紀一直是藥典中的標準做法，被用作化學溶劑，並被用於治療頭痛、眩暈、癲癇、麻痹、癔症、風濕病以及其他疾病。但在19世紀，即使是最具遠見的醫生，對於乙醚用途的想像也沒有超越中世紀的藥劑師。

1812年，《新英格蘭醫學期刊》（New England Journal of Medicine）首期的第一頁刊登了乙醚的推薦用途。哈佛醫學院創始人之一，當時最負盛名的醫生約翰·沃倫（JohnWarren）寫了一篇關於治療心絞痛的文章，心絞痛病人非常痛苦，會感覺到胸腔被擠壓。現在我們知道心絞痛是由於心臟缺氧引起的，但沃倫當時對這種疾病缺乏足夠的瞭解，他提出了一系列嘗試性的治療方法：將腳泡在溫水中，放血，硝酸銀，吸煙，吸食鴉片，最後一種是吸入乙醚。

乙醚不僅被用來治療心絞痛，到1830年，有錢人還用它在派對上尋歡作樂，一陣吞雲吐霧後，就會飄飄然失去方向，撞到傢俱，或完全暈過去。乙醚還被用作抗菌藥、清潔劑、祛痰劑、排氣劑（防止腸胃脹氣），以及最難以置信的，用於刺激昏厥的病人，通常是與更為有效的芳香氨醑一起使用。但這麼多年來，乙醚卻從未被用作麻醉劑。

在19世紀中葉以前，手術並不常見，因為手術非常危險，術後感染幾乎是無法避免的，而且感染常常會致命。直到19世紀末微生物學理論創建後，無菌技術才得以發展。更糟糕的是，當時對疾病的成因只有很粗淺的認知，甚至一無所知，因此對於手術干預的好處並沒有科學定論。再者，手術是在無麻醉的情況下進行的，痛苦的程度完全超出一般人的承受範圍。

我們可能很難想像無麻醉措施的手術是怎樣的感覺，但從著名醫學教授喬治·威爾遜（George Wilson）的描述中可窺知一二，威爾遜在1843年接受了截肢手術，並描述了手術過程：

可怕的黑暗席捲而來，我仿佛被上帝拋棄了，被世界拋棄了，絕望襲上心間，讓我永生難忘，儘管我非常想要遺忘這種感覺。手術過程中，儘管承受著巨大的痛苦，我的感官卻異常敏銳，別人告訴我病人處在我這樣的情況下的確會如此。我依然能清晰地回憶出手術的每一個步驟：鋪開醫療器具、纏繞止血帶、第一刀切下去、鋸斷骨頭、止血棉壓在皮膚上、紮緊血管、縫合表皮、地上鮮血淋漓的殘肢。

在19世紀上半葉，手術是一種急救措施，例如:截肢以防止壞疽、膿瘡引流、切開膀胱以摘除令人痛不欲生的結石（這是僅有的幾種比手術本身還要痛苦的疾病）。醫生在手術過程中根本無法仔細查看，因為病人由於太痛苦一直在扭動、痙攣。手術的最佳策略就是速戰速決，速度越快，病人承受的痛苦越少。

19世紀早期，醫生做手術時會有人在外面計時。例如:蘇格蘭的外科醫生羅伯特·利斯頓（RobertListon）在倫敦的一家醫院工作，他就以速度快而聞名，有一次在做腿部截肢手術時，他把病人的睾丸也一起切掉了。另一次截肢手術中，他沒有誤切睾丸，卻切掉了年輕助手的兩根手指。那位病人和助手最終都死於壞疽，另一位旁觀手術的人由於受到過度驚嚇而死亡，當時利斯頓明晃晃的手術刀劃破了他的外套，他以為自己被醫生刺中了。在無麻醉手術時代，手術就是如此危險。

為了減輕手術的痛苦，醫生嘗試了很多種可能的麻醉劑，包括酒精、印度大麻製劑和鴉片，但效果都不理想。雖然這些製劑的確能使人意識模糊，但卻無法抑制手術刀割開深層肌肉所帶來的痛感。物理方法效果也不是很好，例如:將四肢放到冰裡或是用止血帶紮緊以讓四肢變得麻木。有些大膽的醫生甚至提出勒病人的脖子或擊打他們的後腦勺，以便讓他們失去意識，當然大部分醫生並不贊同這種方式。19世紀的外科醫生已經習慣了這種場面，在他們眼裡，手術就是一個充斥著血腥、翻滾和尖叫的過程，而且必須速戰速決。這也許就是為什麼讓手術不再痛苦的方法並不是外科醫生提出的，而是由波士頓的一位牙醫威廉·莫頓（WilliamMorton）提出的。

1843年，24歲的莫頓與伊莉莎白·惠特曼（Elizabeth Whitman）結婚，惠特曼是前國會議員的侄女，家世顯赫，父母看不上莫頓的職業。

當時牙醫的地位跟理髮師差不多，莫頓同意放棄牙醫工作，改學地位更高的醫學專業，惠特曼父母才最終同意兩人的婚事。

1844年秋，莫頓進入哈佛醫學院，選修了查理斯·傑克遜（CharlesJackson）的化學課程。傑克遜瞭解乙醚的藥理學特性，包括其麻醉的功效，雖然他是一位聰明上進的醫生，但顯然也從未考慮過將乙醚用於手術。莫頓在傑克遜的一次講座中，瞭解了乙醚，他非常感興趣，於是他回家在寵物狗身上做了實驗並寫道：

1846年春天，我用水獵犬做了實驗，把它的頭摁到了底部裝有乙醚的罐子裡，吸入乙醚蒸汽後，水獵犬失去了意識。然後我把罐子拿走，大約三分鐘後，水獵犬蘇醒了，大聲叫喚，一躍而起跑進了10英尺開外的水塘裡。

莫頓還用母雞和金魚做了實驗，得到了相同的效果。看到這些成功案例後，莫頓在自己身上做了實驗，吸入乙醚蒸汽後，他自己也暈了過去，醒來後並沒有明顯的不適。莫頓覺得是時候可以將乙醚用在病人身上了。

莫頓在波士頓的辦公室裡做了世界上第一例無痛拔牙手術，幫心懷感激的商人埃本·弗羅斯特（EbenFrost）拔掉了一顆蛀牙。

當時臨近傍晚，一個男人走進了診所，牙疼得厲害，希望拔掉疼的牙。他很害怕手術，詢問是否能被催眠後再進行手術。我告訴他，我有更好的辦法，我把浸了乙醚的手帕讓病人吸入，他幾乎立刻就失去了意識。

天已經黑了，海頓在一旁拿著燈，我把那顆根基牢固的雙尖牙給拔了出來。手術過程中，病人的脈搏基本沒有變化，肌肉也沒有放鬆。一分鐘後，他醒了過來，完全不知道剛剛發生了什麼。

1846年10月1日，《波士頓日報》（BostonDaily）刊登了莫頓奇特的手術過程。哈佛醫學院的外科醫生亨利·比奇洛（HenryBigelow）看了這篇報導後非常感興趣，他說服了麻省綜合醫院負有盛名的外科主任進行一場公開測試，測試莫頓的手術麻醉過程是否真的有效。在19世紀進行這樣一場測試無異於今天參加《美國偶像》真人秀。麻省綜合醫院是當時美國最好的醫院之一，而68歲的外科主任約翰·柯林斯·華倫（JohnCollinsWarren）在全美享有很高的聲望，是《新英格蘭醫學期刊》的創刊人之一，曾經是哈佛醫學院院長，而且華倫的父親是哈佛醫學院的創始人之一。

莫頓知道參加這場測試的風險非常大。如果只是吹牛說自己在一間名不見經傳的牙醫診所裡使用了乙醚，沒有人會特別在意，畢竟沒有多少人關注地位低下的牙醫行業。但要在全國著名的大醫院手術室裡測試乙醚的功效就完全是另一回事了。1846年10月16日，50多位對乙醚抱有質疑的人聚集在麻省綜合醫院的手術室外，包括幾位美國著名的外科醫生，有些是純粹對乙醚很好奇，不過大部分都幸災樂禍地等著莫頓的謊言被戳穿。

這場手術的病人是愛德華·吉伯特·阿伯特（EdwardGilbertAbbott），他的頸部長了一個巨大的腫瘤，無麻醉切除腫瘤是一個異常悲慘和痛苦的過程，需要兩位身強體壯的護理人員站在兩邊，隨時準備摁住掙扎亂動的病人。這一次會有所不同嗎？

在50多位觀眾的注視下，病人被推進了手術室，華倫在一邊等著。

已經過了原本約定的手術開始時間，但莫頓卻沒現身。華倫對著觀眾說道，『莫頓沒有來，我猜他可能有別的事』。病人聽了不禁咬緊了牙關，外科醫生拿起手術刀準備開始。

突然，莫頓沖進了手術室，為自己的姍姍來遲給出了很好的理由。之前從未有人在手術過程中使用過乙醚，因此醫院沒有可以讓病人在可控狀態下吸入乙醚的裝置。莫頓之前正在忙著做裝置：一個圓底燒瓶，底部放有浸了乙醚的海綿。燒瓶上有兩個黃銅裝置連接的介面，通過一個靈巧的翻板控制，使得空氣從一個介面進入，通過乙醚浸濕的海綿後，從另一個介面讓病人吸入。

華倫退後一步對莫頓說道：『你的病人已經準備好了。』在一群幸災樂禍的觀眾的默默注視下，莫頓用他發明的新裝置讓病人吸入乙醚。病人深吸了幾口，慢慢閉上了眼睛。莫頓回頭對華倫說：『你的病人已經準備好了。』

手術正式開始。手術刀劃破病人的脖子時，病人沒有反應，但胸口有規律的起伏證明他還活著，依然在呼吸。觀眾充滿敬畏地注視著這一切。如今，我們早已將麻醉劑視為理所當然，但可以想像麻醉劑對當時的醫生來說是多麼神奇的東西，一定有某種魔力，才能讓病人完全失去意識，但是身體功能卻完全不受影響。麻醉劑對於醫學的意義不亞於火藥的發明對於戰爭的意義或動力飛行對於交通運輸行業的意義。手術結束後，華倫轉向觀眾說道：『各位，乙醚不是一場騙局。』

乙醚很快成為每一次大手術的必備藥品，對乙醚的需求量急劇上升，但卻供不應求。生產乙醚的過程並不簡單，需要先進的化學技術，遠遠超出了藥劑師的能力範圍。

自古以來，人們都會去藥房買藥，但藥房通常是當地很小的個人店鋪。一直到17世紀，歐洲的藥房才正式成為專業化的經營機構。在倫敦，藥劑師協會（WorshipfulSocietyofApothecaries）在1617年被詹姆斯一世授予皇家特許經營權，專營各種藥物的配置。藥房也出售香料、香水、蜂蜜、染料、硝石（藥物和火藥的一種原料）、樟腦、安息香樹脂（用作焚香、調味料和藥品的一種樹脂）、乳香、刺山柑花蕾和糖漿，另一些出售的物品看上去更適合巫師而不是醫生：雄鹿的心臟、蛙卵、小龍蝦的眼睛、公牛的陰莖、毒蛇肉、燕窩以及狐狸油。在《羅密歐與茱麗葉》中，莎士比亞描繪了中世紀一家義大利藥房的情況：他那寒磣的鋪子裡掛著一隻烏龜，一頭剝制的鱷魚，幾張獸皮，還有幾張形狀醜陋的魚皮；架子上稀疏地放著幾隻空匣子。

到了17世紀，藥房逐漸開始專注於生產藥品，藥劑師需要經過漫長的培訓實習才能成為認證藥劑師。培訓實習期長達七年，學徒經常需要去野外採集植物標本，以熟悉各種藥用植物的特性。要成為學徒，必須懂拉丁語，因為拉丁語是藥理學領域的國際通用語言。在英格蘭，學徒還必須向藥劑師協會證明自己『懂得如何挑選藥材，如何準備、分發、處理、混合藥材』。但在藥劑師的培訓課程中卻沒有化學這一門迅速崛起的學科。

到了莫頓的時代，美國藥房都是一些小型零售商店，主要服務當地社區。藥劑師根據自己對配方的解讀來配置藥物，很多配方依然來自300多年前科爾都斯寫的那本藥典。因此，你在紐約藥房買到的鴉片製劑與在南加州買到的鴉片可能配方完全不同。除了基本藥品的配方各不相同外，乙醚還特別難合成，需要具備複雜的有機化學知識和化學提純技術，大部分藥劑師並沒有掌握這些知識。因此，外科醫生寧願從化學品供應商那裡購買乙醚，也不願從藥房買那些配方不可控的乙醚，而且藥房還經常缺貨。

不幸的是，外科醫生很快就發現從化學品供應商那裡購買的乙醚也不可靠。在不同的時間從同一家供應商那裡買的兩批貨可能純度完全不同。更糟糕的是，不同供應商提供的乙醚也完全不同，有一些甚至無法達到麻醉的功效。在這樣的情況下，醫生根本無法判斷到底要讓病人吸入多少劑量才合適，既能讓病人不在手術過程中醒來又不至於吸入過量乙醚而致死。醫生急需一個可以信賴的標準化配方。

19世紀中葉，工業時代拉開帷幕，很多產業都需要標準化的產品。

在電被發明之前，整個國家的照明都需要依賴煤油燈。標準石油公司是史上規模最大、最成功的公司之一，它是第一家將煤油標準化的公司，所以才會取得如此成就。你在加州買的一加侖標準石油公司的煤油與在紐約買的是完全一致的。石油大王洛克菲勒通過標準化石油在激烈的競爭中脫穎而出，最終壟斷了整個能源市場，就是因為他能夠向消費者提供品質始終如一的產品。

到1850年左右，人們對乙醚的需求量開始飆升，藥房沒有能力大規模生產醫院和外科醫生急需的標準化乙醚。另一位與洛克菲勒同樣偉大的企業家通過將乙醚標準化催生了一個產業。

愛德華·羅賓遜·施貴寶（EdwardRobinsonSquibb）於1819年出生於德拉瓦州威明頓（QuakerinWilmeington）市。1845年，26歲的施貴寶畢業於賓夕法尼亞州費城的傑弗遜醫學院，比年後莫頓的公開手術僅早了一年。畢業後，施貴寶加入美國海軍，成為一名隨軍醫生，在大西洋和地中海艦隊待了四年，他對士兵的健康狀況非常擔憂。他撰寫文章描述了軍艦上士兵吃不飽飯、經常受到體罰的狀況，最重要的是軍艦上分發的藥品品質很差。

美國海軍醫學和外科局注意到了施貴寶的文章，外科局指示施貴寶在布魯克林海軍造船廠創建海軍實驗室，以生產高品質的藥品。他的第一項任務就是評估各個品牌的乙醚。施貴寶請了六個月假去傑弗遜醫學院進修，學習化學合成技術，以更好地理解如何生產及評估乙醚。回到海軍實驗室後，施貴寶測試了不同品牌的乙醚，發現純度差別非常大。

於是他下定決心要找到標準化的生產方式，並且很快就發現了技術難點所在。

乙醚易燃易爆，但合成乙醚的過程卻需要高溫和火。在早期的一次實驗中，意外爆炸燒毀了施貴寶的雙眼眼瞼，從此，他晚上睡覺時不得不用一塊黑布遮住眼睛。1854年，這位堅持不懈的醫生兼化學家取得了重大突破。他採用蒸汽盤管加熱取代了明火加熱，從而大大改進了乙醚的生產過程。

由於預算縮減，海軍實驗室不得不在1857年關閉，於是施貴寶決定創建自己的公司。他在海軍實驗室附近成立了美國第一家製藥公司，公司取名為施貴寶（E.R.SquibbandSons）。美國內戰大大增加了對藥品的需求量，施貴寶在海軍積累的人脈讓他順利拿到了軍隊合同。公司的地理位置也極具優勢，只要過一條馬路就能到海軍造船廠商洽談合同，然後直接開車在同一條大街上送貨。

內戰結束後，施貴寶的生意持續繁榮。公司以生產標準化、可信賴的藥品而聞名於美國，銷量不斷攀升。從施貴寶的商標中就能看出其始終如一的品質，施貴寶的商標從成立起就沒變過，一直用到20世紀80年代被必治妥（Bristol–Myers）公司收購。商標的上方是三角形的門楣，上面寫著『可靠』，下面支撐著三根柱子，分別寫著『一致』『純淨』『高效』。

施貴寶的商業模式與如今的製藥產業完全不同，他並沒有研發任何新藥，與其他供應商相比，只是生產出的藥品更為標準化而已。如今，消費者早已認定貨架上的藥品肯定是標準化的，因此製藥廠商不會在藥品的可靠性方面相互競爭。（如果電視裡播放的藥品廣告自豪地宣稱：『每一瓶泰諾都是一模一樣的！』消費者看了以後肯定會感到十分詫異。）在植物時代，製藥行業就像社區的劇院，每一家藥房根據自己的理解和經驗配置藥方，服務於當地社區。施貴寶的舉動無異於拍攝好萊塢大片，預算充足、有固定的套路、面向全世界銷售。就這樣，大型製藥公司誕生了。

施貴寶開始生產乙醚的大約一個多世紀後，我進入『施貴寶』工作，開始了我的研發生涯。現在的施貴寶與當年因生產乙醚而爆炸的企業早已不可同日而語，而且施貴寶還收購了香水、糖果和其他企業，但在員工培養方面，其創始人的理念卻得以保留傳承至今。施貴寶自己是醫生，他相信醫生和生物學家應該主導新藥的研發，而化學家只能起到支持作用。

我一開始並不完全贊同施貴寶的醫生至上理念，直到後來我兩次跳槽到其他公司。其中一家是美國氰胺，更像是一家化工企業，而非製藥公司。美國氰胺成立於1907年，主要生產一種叫氰氨化鈣的化肥原料，之後的發展壯大也主要集中在化工行業。日用品生產線主要生產洗滌和護理用品，例如:刮鬚水、洗髮精、清潔劑以及誘捕蟑螂的蟑螂屋。農產品線主要生產殺蟲劑，化工品線則生產工業化學品。

無論是哪條產品線，都遵循化工至上的原則。作為一名分子生物學家，我在施貴寶絕對屬於『第一梯隊』，到了美國氰胺卻被貶到了『第二梯隊』，這讓我十分震驚。

20世紀90年代末，我的東家突然變成了美國家用產品公司，這段經歷更加讓我意識到一家企業對藥物研發人員的態度會產生怎樣的影響。

當時，美國家用產品公司收購了我所在的製藥公司，家用產品公司是一家利潤至上的控股企業，也就是說只要有利可圖，無論什麼行業的公司都會成為其收購的目標。如果鏟糞每小時能賺10美元，而聞花香每小時能賺9.99美元，他們會毫不猶豫地拿起鏟子。與大多數控股公司一樣，家用產品公司的產品線沒有任何邏輯可言，從香水、燉鍋到維生素、藥品，幾乎什麼產品都賣。所有高層主管都非常關注利潤，因此每條產品線的任何資本支出都需要公司財務委員會審核，並得到首席執行官傑克·斯塔福德（JackStafford）的批准，即使5000美元的小開支都不例外。

藥物研發往往需要數十年的努力，唯利是圖的企業往往會抑制藥物研發的進程。當時，我的很多研發同事曾嘗試用一些手段繞過公司的資本支出審批規定。藥物研發人員在上報預算時通常會多報一些，以保證公司削減開支時研究還能繼續進行下去。剛開始，我的策略是去找高層主管理論，向他們解釋在醫藥研發行業，目光必須要放長遠，不能只盯著眼前的利潤。但我逐漸意識到自己無力改變公司的企業文化，這就是一家只顧眼前利益、不管長遠發展的公司。在我就職的這段時間裡，公司沒有研發出任何有意義的藥品。

在此，有必要回顧一下美國製藥產業的初創歷程，如今很多美國製藥公司的企業文化對於高風險、低回報的藥物研發項目，其實是非常不友好的。

乙醚是在煉金術興盛的時代由一位醫生兼植物學家發現的，用於治療咳嗽。三個多世紀後，也就是19世紀初期，乙醚被胡亂地用於治療各種各樣的疾病，而且絕大部分是無效的。再接著，一位想要讓高傲的岳父母接受自己的牙醫，決定使用乙醚給病人無痛拔牙，從而將手術室從充斥著慘叫的人間煉獄變成了安靜的場所。乙醚徹底變革了手術的進程，但如果乙醚的生產非常簡便，那製藥產業就不會因為乙醚而發生變革。正是因為乙醚的標準化生產需要複雜的技術，製藥公司才從小作坊變成了大工廠。

施貴寶的成功證明了藥品是可以規模化生產的。製藥工業化時代的關注重點並不在研發新藥，而在於利用迅速發展的化工和生產技術為已有的藥物尋找新的生產方式，以大規模生產標準化的藥物。這一時期的獵藥師，包括施貴寶在內，主要致力於搜尋工業生產配方，以滿足市場對於標準化藥品的需求。其他很多藥品也開始工業化生產，包括三氯甲烷、嗎啡、奎寧、麥角、球根牽牛（一種瀉藥）、毒參（用於治療中風）、瓜拉那（與咖啡因類似）、古柯（可卡因的提取物）和明礬（用於止血、催吐等）。

但這一趨勢即將發生改變，新一代獵藥師將致力於在分子世界中尋找真理，也就是利用合成化學知識。

第四章合成製藥時代

1897年對阿斯匹靈的評價

如果今晚你去參觀瑞士和德國的製藥公司，你會發現規模最大、最有名望的製藥公司都分佈在萊茵河兩岸。諾華、拜耳、默克（MerckKGaA）、羅氏（Hoffmann-LaRoche）、勃林格殷格翰（BoehringerIngelheim）、赫斯特（Hoechst）的總部都分佈在萊茵河沿岸，這條河穿越德國的心臟流向北海。

20世紀90年代，我得知了歐洲的製藥公司都集中在萊茵河的沿岸的原因。

當時我所在的美國氰胺公司正在和拜耳洽談一項合作，拜耳想對美國氰胺的化學品倉庫開展生物測試，也就是說氰胺將對拜耳開放其搜集的所有化學品。我去拜訪時，接待人員帶我參觀了拜耳的檔案館，我看到了化學家奧古斯特·凱庫勒（AugustKekulé）的原始手稿，凱庫勒是歷史上最著名的化學家之一，他最知名的成就是發現了苯分子的六邊形結構。開完會後，司機開車送我回郊區的賓館。車子以130英里的時速在高速路上飛馳，我非常擔心會出什麼事故，為了轉移注意力只能沒話找話說，我發現汽車正沿著萊茵河行駛，於是我向司機打聽為什麼歐洲最知名的製藥公司都分佈在這條河兩岸。

那位司機告訴我，這與某些顏色的發明有關，例如:萘酚黃、藏紅花橙和甲基紫。

幾千年來，人類一直用從植物和動物體內獲取的染料來給布料染色。最亮眼的顏色是非常昂貴的，例如:紫色（來自食肉海螺）和深紅色（來自介殼蟲），染了這些顏色的布料成為貴族和皇族的身份象徵。到了19世紀初期，英國科學家約翰·道爾頓（JohnDalton）提出原子學說，認為原子是不可分割的化學微粒，原子之間通過嚴密的數學規律互相組合在一起。原子學說為解釋化學物質的組成提供了理論基礎，也加快了化學學科的飛速發展。道爾頓提出該理論之後，科學家意識到每一種化合物都是由一系列特定分子組成的。

在這一理論的幫助下，藥物研發人員終於能夠分析出許多古老配方的構成，能夠測算出每個配方的精確純度。在化學學科發展以前，花草樹木的具體成分都是深不可測、無法鑒別的，很多科學家甚至認為有一種神秘的生命活力，賦予每種植物不同的靈魂。過去也無法解釋為什麼有些花有毒，有些花卻對人類健康有益。儘管藥劑師掌握了多種從植物中提取藥物的方法，但他們往往並不知道究竟哪些才是有效成分。一旦有了原子學說，化學家終於能夠確定藥物的精確分子組成以及哪些分子才是有效成分。不久，化學對於藥物研發的貢獻又進了一步。

19世紀30年代，化學學科的新分支—合成化學誕生了，合成化學能將單一的化學元素組合成複雜的化合物，就如同把兩塊積木拼接到一起。首先利用合成化學技術獲得巨大利潤的是染色行業。

1856年，英國少年威廉·亨利·普爾金（WilliamHenryPerkin）正在他的小公寓裡測試新興的合成化學技術，他的舉動就跟現在的高中生利用工具包在家做簡單的化學實驗一樣。在嘗試合成奎寧時，他意外地發現實驗生成的產物之一是亮紫色的。他把這種之前從未見過的顏色稱為苯胺紫（anilinepurple），法國人最終將其命名為木槿紫。這是世界上第一種合成染料，在幾年時間裡，木槿紫的誕生開創了合成染料行業。

人們再也不用依靠植物或動物來生產昂貴的天然染料，在實驗室裡就能製造出化學合成染料。染料公司很快便發現，只要稍微改變一下某種顏色的化學配方，馬上就能得到另一種顏色，如此一來便能輕鬆獲得不計其數的顏色。在紅色染料裡加入一些原子就能變出靛藍、深紅或紫色。工廠能夠大規模、高效地生產合成染料，因此其成本遠低於傳統的植物染料。合成染料也變革了時尚界的風潮。史上第一次，中產階級甚至窮人也能買得起顏色亮麗的衣服，每個人看上去都像貴族。

儘管合成染料是由普爾金在倫敦首次發現的，但19世紀的德國資本主義文化盛行，而且科研團隊也非常強大，在化學領域擁有多家世界一流的研究機構。因此，染料行業在德國迅速崛起，德國很快成為合成染料的主要產地。（到1913年，德國出口的染料達到13.5萬噸，而英國的出口量只有5000噸。）現在，讓我們回到萊茵河。大部分的德國染料工廠都分佈在萊茵河兩岸，因為那裡交通便利，方便運輸原材料，也方便將成品通過北海運往中歐、北歐和世界各地。

萊茵河兩岸的染料公司不僅在合成染料領域一枝獨秀，而且在合成化學領域的先進技術也無可匹敵。其中，最成功的公司之一當屬拜耳。

19世紀80年代，拜耳除向布料生產商銷售幾百種染料外，還希望利用合成化學技術生產其他產品。其中一位高層主管：卡爾·杜伊斯堡（CarlDuisberg）將目光投向了製藥行業。

杜伊斯堡擁有化學博士學位，於1883年加入拜耳。在慕尼克服役時，他曾在德國著名化學家阿道夫·馮·拜耳（AdolfvonBaeyer）的實驗室工作過。拜耳在1905年因合成靛藍而獲得諾貝爾化學獎（拜耳和拜耳公司的創始人沒有關係）。拜耳的管理委員會主席希望找一位富有才華的年輕化學家，能用合成化學技術創造發明出新的產品，從而給拜耳帶來新的利潤，最終，主席找到了杜伊斯堡。1888年，杜伊斯堡創建了拜耳製藥研究小組，旨在研發新藥。

幾個世紀以來，無論是醫生兼植物學家、醫生兼煉金術師還是藥品的工業化生產，藥物研發人員都默認藥物只能被『發現』，就如同金礦或是溫泉，而不可能像蒸汽機或打字機那樣通過人類的智慧去『發明』。針對某種特定疾病而『發明創造』藥品是人類觀念上的重大轉變，推動這一轉變的就是合成化學學科的興起。

當時，所有工業化製藥廠（包括施貴寶）都致力於利用化學技術高效地生產已知藥物。但杜伊斯堡的目標不僅是要改進現有藥物的生產方式，他還想創造新藥。合成染料行業的基本模式是以某些已知分子為基礎，稍稍改變其化學構成，就能得到一種更漂亮的新顏色。杜伊斯堡不禁聯想到，為什麼不能通過稍稍改變已知藥物的化學成分，從而得到一種效果更好的藥物呢？拜耳的第一個實驗物件是一種常見藥，水楊酸（salicylic acid）。

水楊酸鹽幾千年來一直被用於退燒、止痛和消炎，與當時絕大部分藥物一樣，水楊酸鹽也是從植物中提取的。水楊酸鹽提取自維管束束植物（例如:柳樹），維管束束植物內有導流系統，就類似於動物體內的循環系統（諷刺的是，柳樹的提取物能夠退燒似乎驗證了中世紀的一種常見療法，即順勢療法。根據順勢療法的觀點，要治癒某種疾病就必須找到疾病的源頭。例如:沼澤地很容易讓人發燒，柳樹就生長在沼澤地帶，因此柳樹的提取物能夠退燒在18世紀的藥劑師看來合情合理）。

在1838年前，沒人知道柳樹的提取物中究竟哪種成分才是退燒的關鍵，直到意大利化學家拉菲爾·皮瑞阿（RaffaelePiria）在1838年找到一種方法，能從柳樹中提取更為有效的成分，他將該成分稱為『水楊酸鹽』，水楊酸在拉丁語中是『柳樹』的意思。

另一位化學家很快發現，從另一種維管束植物繡線菊中提取出的有效成分也是水楊酸鹽。

醫生越來越意識到水楊酸鹽的藥用價值，於是也在不斷改進其用量。到了19世紀中葉，水楊酸鹽已經成為每位醫生急救包裡的必備標配藥品。

然而，水楊酸鹽的副作用較大，會引起胃部不適、耳鳴和噁心。如果杜伊斯堡能夠找到一種方法，既保留水楊酸鹽的抗炎特性又能降低其副作用，拜耳一定能獲得巨大的利潤。杜伊斯堡希望只要稍稍改變水楊酸鹽的化學構成就能達成目標。

即使在當時，拜耳研發團隊的人員配置與如今的大型製藥公司也差不多，團隊分成化學組和藥學組。化學組由化學家組成，負責合成化合物；藥學組由生物學家組成，負責在動物身上試驗新合成的化合物，動物試驗獲得成功後，再在人體進行試驗。杜伊斯堡找了兩位副手來推動這項工作，亞瑟·艾興格林（ArthurEichengrün）負責化學組，海因裡希·德萊塞（HeinrichDreser）負責生物組。

總體而言，從植物中提取的天然有機化合物是非常複雜的，很難在實驗室中進行改良。幸運的是，水楊酸的分子恰好異常簡單，比大多數植物化合物好操控。

水楊酸(柳酸)

阿斯匹靈

 2-羥基苯甲酸

乙醯水楊酸

19世紀80年代中期，艾興格林對乙醯基產生了興趣，乙醯基是包含兩個碳原子的小分子，可以與大部分植物化合物結合，包括水楊酸。

1897年8月，艾興格林讓自己的手下菲力克斯·霍夫曼（Felix Hoffman）將乙醯基加到兩種植物提取物中，分別是嗎啡和水楊酸。霍夫曼照辦後，得到兩種合成化合物，分別是二醋嗎啡和阿斯匹靈。

這兩種合成化合物被送到首席藥理學專家德萊塞（Dreser）處進行動物和人體測試。兩種合成化合物都通過了動物測試，但德萊塞擔心預算不夠，無法同時對兩種化合物進行下一步測試，只能二選一，但應該選哪個呢？

我的第一任老闆曾告訴我，在藥物研發領域，最艱難、最重要的抉擇就是，全力以赴還是索性放棄，究竟是孤注一擲繼續投入資源，還是及時止損、尋找下一個目標。在做抉擇時，科學家往往無法獲得足夠的資訊，因此該放棄而沒放棄的情況很常見，這也解釋了為什麼50%~75%的臨床試驗都以失敗而告終。

另一方面，不該放棄卻放棄了的情況更常見。我在施貴寶工作時，想改進一種高效但有毒的抗生素，我覺得這個項目成功的希望很大，但管理團隊否決了我的提議，專案還沒開始臨床試驗就夭折了。我們的競爭對手禮來製藥（Lilly）也在研究類似的抗生素，但是禮來做出了與施貴寶完全不同的選擇：繼續進行研究。最終禮來研發的抗生素獲得了美國食品藥品監督管理局的批准，每年能產生10億美元的收入。

再回到德萊塞的故事。對於二醋嗎啡和阿斯匹靈，他決定要放棄其中一個，他更傾向於放棄阿斯匹靈，因為水楊酸鹽會對心臟產生副作用，他擔心即使經過改良後依然會有這個問題。他覺得二醋嗎啡的前景更好，因此把賭注下在了二醋嗎啡上，並將其重新命名為『海洛因』。

但拜耳公司的首席化學家艾興格林（Eichengrün）看法完全不同，他覺得如果必須要二選一，應該繼續研究阿斯匹靈，因為水楊酸能用於退燒、止痛，應用十分廣泛，但他沒法保證改良後的水楊酸不會產生副作用。要證明阿斯匹靈的藥效和安全性，就必須要進行人體試驗，這正是德萊塞試圖阻止的事。艾興格林知道必須要向兩人共同的老闆杜伊斯堡彙報，讓他來做決斷，但艾興格林也知道杜伊斯堡非常尊重德萊塞，而且在以團隊為導向的德國企業裡，杜伊斯堡不太會否決德萊塞的決定，因為德萊塞是他親自任命的生物團隊負責人。即使到了今天，德國製藥公司依然很重視團隊的作用，不喜歡我行我素、特立獨行的人。

艾興格林不得不服從企業的決定，但他依然認為阿斯匹靈的商業前景非常好，因此他做了很多藥物研發人員都曾經做過的事，背著管理團隊偷偷研究。

艾興格林在柏林找了一位同事菲力克斯·戈德曼（FelixGoldmann）幫忙，讓他在首都偷偷地進行阿斯匹靈的人體試驗。人體試驗當時剛剛興起，根本沒有『知情同意』的道德觀念，更別說實施了。柏林的醫生（和牙醫）不用履行任何手續，就把戈德曼給他們的不明化合物開給病人服用。一位牙醫把藥開給了牙疼的病人，幾分鐘後，『病人跳起來說牙一點也不疼了』。當時並不存在快速消炎藥，因此艾興格林和那位牙醫都將病人的快速好轉視為奇跡。在其他病人身上的試驗效果也不錯：病人都表示這種藥能止痛、退燒、消炎，而且不會引起腸胃不適，也沒有其他明顯的副作用。

艾興格林將這些偷偷得來的試驗結果報告給德萊塞，德萊塞卻不置可否。看了艾興格林的臨床報告後，德萊塞寫道：『不過是瞎吹牛罷了，這種藥毫無價值。』德塞爾堅信海洛因才是公司的未來。杜伊斯堡最終介入了兩位副手的紛爭，他看了艾興格林在柏林獲得的臨床資料，推翻了德萊塞的判斷，在開展海洛因臨床試驗的同時，批准大規模進行阿斯匹靈的臨床試驗。

兩種合成藥都順利通過了人體測試，拜耳準備正式發售這兩種藥。

1899年，拜耳給阿斯匹靈起了一個通俗的名字：阿斯匹靈（Aspirin），字母『a』取自乙醯基的首字母，『spir』是拉丁語中繡線菊的意思，後綴『in』則是為了在歐洲語言中發音方便而加上去的。拜耳還弄清楚了阿斯匹靈的通用名稱，極其拗口的水楊酸單乙酸酯。

然而拜耳卻遭遇了意想不到的打擊，由於其他研發人員之前也進行過水楊酸鹽的合成，拜耳在德國的專利申請被拒絕了。正如同羅伯特·塔爾博爾在17世紀宣稱自己有秘方從而打敗其他金雞納銷售商，拜耳之所以給仿製藥起那麼拗口的名字，就是想讓醫生多開拜耳的原研藥，而不要開仿製藥，醫生肯定不願意對患者說：『服兩片水楊酸單乙酸酯，早上再給我打電話。』

儘管拜耳在德國沒有獲得專利（拜耳在美國獲得了專利），市場營銷力度卻很大，阿斯匹靈很快成為合成化學時代第一種一鳴驚人的藥。

阿斯匹靈與天然提取的水楊酸類藥物效果類似，但副作用明顯減少。

1918年西班牙爆發流感時，阿斯匹靈成為標配的治療藥物，使之在全球進一步聲名鵲起。

1917年拜耳在美國的專利到期後，仿製藥如雨後春筍般湧向市場，但只要去當地便利店或沃爾格林連鎖藥房看一看就會知道，拜耳的阿斯匹靈銷量依然很好，是為數不多的幾種誕生於19世紀卻成為20世紀常用藥之一的藥物。

如今，每年阿斯匹靈的銷量高達7000萬磅，相當於一艘小型航母的重量。隨著其他非處方類止痛藥的出現，特別是泰諾和布洛芬的出現，阿斯匹靈的用量在逐漸降低，但阿斯匹靈依然是獨一無二的，因為它能稀釋血液降低血小板的凝聚，因此阿斯匹靈作為治療心臟病的藥銷量依然很好。

今天，如果你去翻看任何一本教科書或醫學史書，幾乎都不會提到艾興格林這個名字，儘管是由他一手推動拜耳研發出了阿斯匹靈。幾乎所有的書都會把艾興格林的手下員工菲力克斯·霍夫曼作為阿斯匹靈的發明人，根據這些書的說法，霍夫曼的父親為了治療風濕病而服用水楊酸鈉，但副作用很大，為了幫助父親減輕痛苦，霍夫曼才發明了阿斯匹靈。事實上，霍夫曼扮演的角色無足輕重，只是遵照艾興格林的指令將乙醯基加到水楊酸分子上，他甚至都不知道為什麼要合成這種化合物。

為什麼教科書的描述與事實有如此大的差別呢？這得怪納粹。

直到20世紀30年代，拜耳才公開了阿斯匹靈的研發過程，之所以遲遲不公開，主要是因為生物組負責人德萊塞從中作梗。他一直不肯原諒艾興格林背著他偷偷測試阿斯匹靈，所以向公眾行銷阿斯匹靈時，德萊塞故意絕口不提艾興格林這個名字。在阿斯匹靈誕生將近50年後，拜耳終於向公眾公開了研發過程，當時該藥已成為治療頭痛的瑰寶。然而不幸的是，納粹掌權，即使是瑰寶也得服從雅利安人的旨意。

當時艾興格林已經成為知名實業家，擁有自己的化工廠，但他是猶太人，被拘禁在特萊西恩施塔特的集中營裡，直到被蘇聯軍隊解救。拜耳公佈的官方故事刻意忽略了一個猶太人在研發阿斯匹靈的過程中所發揮的作用，把功勞都歸給了霍夫曼，因為霍夫曼是雅利安人。在納粹時代，慕尼克博物館化學展區名人堂內展示了阿斯匹靈白色晶體，旁邊寫著：『阿斯匹靈：發明人德萊塞和霍夫曼。』

二戰後，已經80多歲的艾興格林發表了幾篇文章講述真實的歷史，並提供了原始檔作為佐證。霍夫曼從未在公眾場合邀功，也沒有駁斥艾興格林的說法，然而納粹時代的故事在化學史上已經根深蒂固，艾興格林試圖糾正歷史錯誤的努力並沒有取得成效。

事實上，公眾對藥物研發的認知往往與事實有很大的差距，就如同阿斯匹靈的故事。在被篡改的故事中，霍夫曼為了減輕自己父親的病痛發明了阿斯匹靈，這項發明立刻得到了拜耳的認可，拜耳立刻將這種新藥推向市場。事實上，一位心術不正的中層管理人員更看好海洛因的商業前景，他不惜一切代價試圖終止阿斯匹靈專案。阿斯匹靈的真正發明人不得不偷偷進行人體測試以獲取必要的資料，來說服高層主管批准他的項目（雖然按今天的標準看，這是非常不道德的行為）。阿斯匹靈的誕生事實上算不上是一項新發明，因為其他化學家已經合成過類似藥物。儘管競爭對手眾多，拜耳仍然憑藉出眾的行銷能力獲得了不菲的收入，然後為了迎合20世紀初反猶太人的納粹文化而編造了一個故事。

阿斯匹靈是史上銷量最好的原研藥，這就是阿斯匹靈背後的真實故事，該藥也開啟了藥物研發的新時代，分子和合成化學時代。

第五章理解藥物的原理

1914年

15世紀末，一種流行病席捲歐洲(梅毒)。最初的症狀是皮膚上起紅疹子，而且往往是從生殖器開始，不久以後就會蔓延到胸部、背部、手臂和大腿。然後就會出現發燒、頭痛、咽喉痛的症狀。患者體重急劇下降，還會掉頭髮。症狀如此持續惡化幾周後，又會突然減輕。難道是身體戰勝了疾病？並不是，好轉只是假像而已。

這並不是風暴的結束，只是處在了颶風眼，所以暫時平靜而已。過不了多久，所有症狀又會捲土重來，皮膚上會長出無數紅色畸形瘤，患者看上去就像是魔鬼。最終，疾病會蔓延到心臟、神經系統和大腦，造成癡呆。可能是幾年後，也可能是幾十年後，病人最終因走向死亡而得到解脫。

1494年，這種疾病在圍困那不勒斯的法國軍隊中爆發，這是有記載的第一次大規模爆發。義大利人把這種疾病稱為『法國病』，法國人則叫它『義大利病』。今天的名稱是梅毒。梅毒很容易與別的疾病混淆（梅毒經常被稱為『偉大的模仿者』），對於其最初的起源依然沒有定論。一種理論認為，哥倫布和其他歐洲早期探險家把天花帶給美洲原住民的同時，也把梅毒帶回了歐洲。哥倫布首次探險回來後不久，義大利就爆發了第一次梅毒。不過可以確定的是，梅毒從16世紀到20世紀初一直是歐洲最可怕、傳染性最強的疾病之一。

西班牙醫生魯伊·迪亞茲（RuyDiazdeTsla）在1539年寫道，大約有100多萬歐洲人感染了這種可怕的疾病，各種治療方法的效果都不盡如人意，例如:愈創樹脂（無效）、野生三色堇（無效）和水銀，水銀算是效果最好的，能殺死梅毒病原體，從而減輕症狀。但不幸的是，水銀對人體也是有毒的。但水銀是唯一有效的藥物，病人不得不服用，當時流行一種說法：『一夜風流情，一生伴水銀。』

梅毒席捲歐洲時，沒人知道應該如何治療，因為沒有人知道梅毒的病因，事實上任何疾病的成因在當時都是未知的。19世紀中期，出現了幾種關於常見疾病（包括傷寒、霍亂、黑死病和梅毒）起源的假說，最流行的是瘴氣理論。瘴氣理論認為疾病是由有毒有害的空氣引起的，毒氣來自有機物的分解。疾病並非來源於人體本身，而是源自某個地方，這個地方會產生有傳染性的有毒霧氣，通過聞味道就可以分辨出來。醫院是乾淨的地方，沒有瘴氣，因此住院的病人不會受到瘴氣的感染。

1847年，在維也納醫院工作的匈牙利產科醫生伊格茲·塞麥爾維斯（IgnazSemmelweis）對瘴氣理論提出質疑。他經常治療患了產褥熱的產婦，產褥熱很容易發展成產後膿毒病，也就是血液感染，可能會導致死亡。如今我們知道，產褥熱是產婦在生孩子的過程中被細菌感染所導致的，但在19世紀醫生卻並不清楚為什麼產褥熱的發病率那麼高。

塞麥爾維斯很疑惑為什麼那麼多產婦會患上產褥熱，他發現在醫院由醫生和醫學院學生協助生產的產婦死亡率高，而在家由產婆助產的產婦死亡率很低。這是一個無法解釋的謎團，但塞麥爾維斯給出了一個大膽的解釋。

他注意到醫生和醫學院學生在解剖過屍體後就直接進入了產科病房，他猜測醫生在處理屍體的過程中可能接觸到了傳染源，將產褥熱傳給了產婦。為了驗證這一大膽的污染理論，塞麥爾維斯命令醫生先用石灰洗手後再對產婦進行檢查，醫生不允許再用接觸過屍體的手去觸碰產婦的私處。試驗很成功，產婦死亡率從18%降到了2%。

塞麥爾維斯的衛生理論似乎駁斥了瘴氣理論，對疾病來源提出了新的看法。不幸的是，維也納醫學界拒絕接受該理論。

1861年，塞麥爾維斯出版了名為《產褥熱的病因學、概念和預防》的書以捍衛自己的觀點。但幾乎沒人關注這本書，更知名的醫生甚至認為塞麥爾維斯不過是位庸醫。

塞麥爾維斯的遭遇，讓我想起在長島參加的某次知名生物學術會議。會議探討的主題是DNA，一位年輕的博士後發表演講，他談到了人類DNA線性長鏈（長達10英尺，儘管只有2納米寬）可以被壓縮到細胞核內。年輕人缺乏自信，演講技巧也不是很好，但根據現在的研究，他的觀點基本上都是正確的。

他講到一半時，法蘭西斯·克裡克（FrancisCrick）突然走上演講台，克裡克是DNA結構的發現者之一，也是世界上知名的生物學家之一。

克裡克徑直走到演講台前，與那位博士後面對面站著，兩人的鼻子幾乎都要貼到一起了。儘管對這位生物界傳奇人物的舉動感到非常驚訝，年輕人還是加快語速結束了演講。

他一講完，克裡克就開口了。

『你講完了？』

年輕人點點頭。克裡克轉過身面向觀眾宣佈：『我不認識在座的其他人，但我再也不想聽到這種業餘的觀點了，簡直令人難以忍受。』我猜塞麥爾維斯當時所承受的羞辱應該和那位年輕博士後差不多。

同事都拒絕接受塞麥爾維斯的觀點，讓他十分沮喪，他指控產科醫生都是完全不顧慮他人生命的謀殺犯。同事對此指控置若罔聞，繼續用解剖過屍體的手來給產婦接生。塞麥爾維斯開始酗酒，不久以後就成了醫院和家庭的拖累。1865年，他被關進了精神病院，他幾次試圖逃跑但都沒有成功，反而被看守暴打，兩周後他因身體受傷而去世了。塞麥爾維斯發現了細菌引起感染這個事實，但他的一生卻是如此悲劇。

幾個世紀以來，很多人都提出過類似理論，但直到19世紀60年代，法國著名生物學家路易·巴斯德（LouisPasteur）才用確鑿的證據證明了傳染性病原體的存在。巴斯德用實驗駁斥了瘴氣理論和自然發生理論，自然發生理論認為生物體可以起源於非生命物質，也就是說你的手機屏幕裡可能會突然鑽出小生物，19世紀的生物學家對自然發生理論深信不疑。

巴斯德證明新生命的產生需要借助空氣中的某些特殊微粒，這些特殊微粒本身是有生命的，而疾病是由肉眼看不見的微生物引起的。

早在17世紀科學家就發現了微生物的存在，但直到19世紀，醫學界仍然無法想像為什麼如此小的生物居然會導致人類生病甚至死亡。

巴斯德證明了微生物就是導致人類生病的罪魁禍首後，很多人都想看一看微生物的結構，但是細菌和真菌細胞是半透明的（更別提動植物細胞了），把細胞放在顯微鏡下根本看不到它清晰的輪廓，因為對比不明顯，無法把細胞從它的背景裡區別出來。

19世紀中期，合成染料的發明，為此提供了解決方案。染料生產商就如同19世紀的航空航太業，在自身產業發展的同時，催生了一系列有用的副產品。微生物學家開始嘗試使用現成的染料來幫助觀察細胞，其中一位是德國科學家保羅·埃爾利希（PaulEhrlich）。埃爾利希的表兄卡爾·魏格特（KarlWeigert）是著名細胞生物學家和組織學家（研究活體組織的結構）。

1874年到1898年間，魏格特發表了一系列論文闡釋如何給細菌染色。（如今科學家依然在使用魏格特的染色法觀察神經元。）魏格特的研究成果促使染料觀察法迅速推廣，大家紛紛使用『苯胺染料』來研究動物細胞和微生物。這種染料基於苯胺分子，聞上去像是腐爛的魚的味道。

埃爾利希追隨表兄的腳步，在萊比錫城醫學院用苯胺染料，替動物組織染色。他在1878年獲得醫學學位，但在教授們眼裡，他絕不是一個前途光明的好學生，他對染色的執著讓他無暇學習更有用的技能。其中一位教授將埃爾利希介紹給了著名醫生羅伯特·科赫（RobertKoch），科赫被譽為細菌學之父，為傳染病領域的研究做出了傑出貢獻。在向科赫介紹埃爾利希時，教授說，『這位是埃爾利希，他對染色很在行，但他從來都通不過考試。』事實上，在其職業生涯早期，並無跡象顯示埃爾利希會走上藥物研發的道路，更不用說在藥物研發史上留下濃墨重彩的一筆了。

一開始埃爾利希發現，有些染料能對特定細胞的某一部分進行染色（例如:植物細胞的細胞壁和葉綠體），但卻無法對其他細胞進行染色（例如:動物細胞），也就是說，每種染料似乎都有其特定的生物目標。

有一天，埃爾利希，他突然產生了一個驚人的想法：如果某種染料的生物目標是某類病原體，而這種染料恰好對病原體有毒性，如此一來就能在不傷害宿主的情況下殺死病原體。埃爾利希將這種專門針對病原體的染料稱為『有魔力的子彈』。

1891年，埃爾利希開始研究專門針對瘧疾寄生蟲的染料。測試了幾十種染料後，他發現一種叫亞甲藍的染料能對寄生蟲染色，但無法對人體組織染色。更令人振奮的是，這種染料對瘧疾病原體有毒性。埃爾利希在幾位瘧疾患者身上進行測試，治癒了其中兩人。世界上第一種完全經由人類設計的藥物事實上是一種深藍色的染料。

埃爾利希承認奎寧治療瘧疾的效果更好，但他的實驗證明了『有魔力的子彈』不僅僅是理論，而且在實踐中也是可行的，只需要找到合適的染料。埃爾利希獲得了柏林傳染病研究所的一個職位，並在那裡組建了藥物研究實驗室，實驗室裡有一位有機化學家專門負責研發候選藥物（即新的合成染料），一位微生物學家專門負責測試候選藥物對病原體是否有效（埃爾利希自己承擔這項任務），一位動物生物學家在動物身上測試候選藥物，如果成功的話再在人體進行測試。

埃爾利希組建的三人團隊，研究了幾百種合成染料對致病性原蟲的染色情況和毒性，致病性原蟲是有傳染性的單細胞微生物，比起細菌，其結構與哺乳動物細胞更為接近。雖然他們發現好幾種染料都會有選擇性地對原蟲進行染色，但都無法抑制原蟲的活性，直到他們無意中發現了錐蟲紅。該染料對老鼠體內一種叫馬錐蟲的寄生蟲進行了染色，並且殺死了這種寄生蟲。然而埃爾利希最初的興奮並沒有維持多久，因為馬錐蟲病原體很快就對染料錐蟲紅產生了抗藥性。

經歷了一系列失敗後，埃爾利希意識到他可能需要改進自己的『有魔力的子彈』理論，要找到一種染料既能針對某個病原體染色，又能殺死該病原體是非常困難的。不如將合成染料當作彈頭，將能殺死病原體的已知毒素載入在彈頭上。即使有些毒素本身對人體是有害的，將毒素載入到專門針對某種病原體的染料上之後，就變成了精確制導的彈道導彈，能直接攻擊病原體。

埃爾利希將砒霜作為毒素，進行了新一輪的研發和測試。一位名叫安托萬·貝尚（AntoineBéchamp）的法國科學家之前已經證明可以將砒霜分子載入到染料分子上，從而合成一種叫氨基苯胂酸鈉的新化合物。氨基苯胂酸鈉對人體致毒性很強，埃爾利希想要研發出一種對人體本身無害，卻能殺死病原體的氨基苯胂酸鈉變體。埃爾利希知道，氨基苯胂酸鈉能對克氏錐蟲進行染色，因此第一輪實驗選擇了這種會造成神經系統疾病的寄生蟲。他的團隊研發出了幾百種氨基苯胂酸鈉的變體，在感染了該寄生蟲的老鼠身上進行試驗，但這種合成彈頭要麼無法殺死寄生蟲，要麼把宿主也一起殺死了。

埃爾利希覺得非常挫敗，只能換一種疾病進行研究。1905年，一位動物學家與一位皮膚科醫生合作，發現了梅毒的病原體，是一種叫作梅毒螺旋體的螺旋形細菌。埃爾利希覺得梅毒螺旋體和錐體蟲有相似性，但如今我們知道，其實兩者無論在結構上還是基因構成上都截然不同。

在這個錯誤假設的驅動下，埃爾利希開始將氨基苯胂酸鈉彈頭用於治療梅毒。

埃爾利希團隊合成了900多種負載了砒霜的染料，並在感染了梅毒的兔子身上進行測試，但每一種化合物都失敗了。1907年，正當團隊打算再次改變策略時，團隊中的動物生物學家突然發現有一種化合物似乎能在不殺死宿主的情況下殺死細菌。這個化合物的標號是『606』，因為它是第六測試組中的第六種化合物。1911年，埃爾利希在《新英格蘭醫學期刊》上撰寫了一篇試驗成功的報導，並將這種藥命名為『新胂凡納明』。臨床試驗很快證明這種藥對人體同樣安全有效。一種真正有『魔力的子彈』終於誕生了。

埃爾利希與德國赫斯特化學公司合作開始批量生產胂凡納明，這家德國公司在過去幾年間給埃爾利希提供了大量染料。1910年，胂凡納明正式上市，商標名是Salvarsan (救贖之藥)，宣傳語是『能救命的砒霜』。

埃爾利希研發出的彈頭是世界上第一種能有效治癒傳染病的藥物，但Salvarsan (救贖之藥)的發明之所以是醫藥史乃至人類史上的重大時刻，並不僅僅是這個原因。之前從沒有人用一種全新的方式來研發一種嶄新的藥物，結果還大獲成功的。Salvarsan (救贖之藥)並不是已有藥物的仿製品，例如:施貴寶研發的乙醚；也不是對已有藥物進行改良，例如:阿斯匹靈。它源自一個全新的理念：找到一種能對病原體染色的染料，再找一種能殺死病原體的毒素附著在染料上。

幾乎在一夜之間，Salvarsan (救贖之藥)聲名鵲起卻也臭名昭著。它能夠永久地『消滅』一種疾病，而不僅僅是減輕患病的症狀。然而由於梅毒是一種性病，總是與亂交、妓女這樣的詞彙聯繫在一起。606這個數字很快就出現在無數黃色笑話中，就像今天的數字69。很多電話交換機甚至剔除了606這個號碼，因為總會引起性方面的聯想。

《遠離非洲》（OutofAfrica）一書的作者伊薩克·迪南森（IsakDinesen）是第一批使用Salvarsan (救贖之藥)的人。迪南森是丹麥貴族，原名叫凱倫·馮·布利克森-芬納克（BaronessKarenvonBlixenFinecke），成年後在肯亞經營一家咖啡種植園。據她的回憶錄記載，她的丈夫是一個花花公子，喜歡拈花惹草，並最終將梅毒傳染給了她。意識到自己得了這種致命卻又難以啟齒的疾病後，迪南森回到丹麥接受了好幾個月Salvarsan (救贖之藥)治療。儘管醫生宣佈她已經治癒了，但她總是很懷疑，可能是因為之前沒有任何一種疾病是能夠被治癒的，包括梅毒。大量檢查都顯示她的體內已沒有任何梅毒殘留，但她終其一生仍覺得自己是患者。儘管如此，從她的文字中能夠看出，她既沒有出現梅毒後期可能會出現的認知退化症狀，也沒有出現過量服用Salvarsan (救贖之藥)引起的大腦損傷。埃爾利稀有魔力的子彈讓迪南森成為20世紀出色的作家。

巨大的成功讓埃爾利希成為公眾英雄。在接受人們的祝賀時，他總是很謙虛：『七年的時間一直運氣不佳，好運終於在最後一刻降臨了。』如果他當時就知道梅毒螺旋體和錐體蟲是兩種截然不同的微生物，可能根本就不會將藥品用於治療梅毒。出身於德國的埃爾利希用親身經歷總結了成功的獵藥師必不可少的四項因素：金錢、耐心、創造力，以及最重要的一項，運氣。他的總結非常有先見之明，即使在今天也同樣適用。

埃爾利希研發Salvarsan (救贖之藥)的方式完全顛覆了傳統，醫學界起初對此方法十分抗拒。在1895年到1930年間，共有四種理論試圖解釋藥物是如何發生作用的：『物理理論』『物理化學理論』『安-舒二氏定律（Arndt-SchulzLaw）』和『韋伯-費希納定律（WeberFechnerLaw）』。物理理論認為組織細胞的表面張力決定了藥物對該組織是否有效。物理化學理論是從物理理論演變而來的，認為藥物之所以起作用是因為它改變了細胞的表面張力。『安-舒二氏定律』認為藥物通過下述規律影響身體：微小劑量起刺激作用，中等劑量起抑制作用，大劑量起殺滅作用，這種過於理想化的假說與事實毫無關聯。『韋伯-費希納定律』是基於人的感官推導出來的，該假說認為藥物劑量與藥效之間存在對數關係。事實上，四個理論都是錯的，並不能為如何改善現有藥物或如何研發新藥物提供任何理論指導。

但埃爾利希思考藥物的方法完全顛覆了傳統，他用拉丁語簡單總結了自己的理論：一個物質除非與其他物質存在聯繫，否則是無效的（Corporanonaguntnisiligata）。該理論是埃爾利希在對人體免疫系統進行理解的基礎上提出的，被稱為『側鏈理論（Sidechaintheory）』。根據該理論，人體對疾病的免疫力取決於血清中的某些特殊物質對病原體內毒素的反應。埃爾利希將這種血清中的特殊物質稱為『側鏈』，如今我們稱之為『抗體』，而病原體內與抗體發生反應的毒素叫作『抗原』。

埃爾利希認為:一種特定抗體能與一種特定毒素結合，就如同一把鎖與一把鑰匙是一一對應的，這種選擇性的化學結合讓免疫系統得以消滅病原體，如今我們知道這個理論是正確的。

他將該理論延伸到藥學領域，認為病原體或人體細胞上有一個分子區域（受體）能與藥的某個特定成分發生反應，從而產生療效。這就是今天所謂的『受體理論』。

埃爾利希提出的受體理論基於他的發現：化學染料只能對細胞的某些特定部分進行染色，受體理論也是現代藥學的基石。但在1897年，埃爾利希第一次提出該理論時，並不能提供任何證據證明受體的存在，他聲稱受體太小了，無法在顯微鏡下觀察到。毫無意外，其他科學家要麼把這種不可見的受體當作偽科學，要麼就覺得這種理論荒唐至極。

巴黎-巴斯德研究所的反對聲音尤其大，研究所的科學家花了十年的時間對血蛋白做了各種實驗，聲稱這些實驗足以證明受體理論是錯誤的。埃爾利希做了相同的實驗，得到了類似的結果，但他仍認為能證實自己的理論。由於實驗的細節非常複雜，需要嚴密的科學論證，因此大部分科學家更願意相信權威的巴斯德研究所得出的結論。

埃爾利希越來越感到挫敗，他執著於為自己的理論辯護，甚至按照同事對受體理論的看法將他們分為兩個陣營：『敵人』和『朋友』。

例如:1902年，埃爾利希在給威廉姆·韋爾奇（WilliamHenryWelch）的信中寫道：『你是受體理論最好的朋友之一，很高興看到你因為該理論而獲得新的啟發。』而在寫給德國哈雷一位藥學家的信中，埃爾利希則寫道：『任何一個公正無私的人看了受體理論後都會覺得你是敵人。』

受體理論的反對者之一是慕尼克大學著名的衛生學教授馬克斯·馮·格魯伯（MaxvonGruber），沒有人比他更能激怒埃爾利希。儘管格魯伯承認埃爾利希對新生的免疫學做出了貢獻，但他撰寫了多篇論文攻擊埃爾利希的受體理論，認為該理論完全靠推測想像，『幾乎找不到任何證據』。格魯伯的擔心是相當合理的，畢竟在當時科學家無法在人體內找到任何藥物受體。不過在埃爾利希看來，這位衛生學家的批評是『愚蠢』的，完全可以『忽略不計』。有一次，埃爾利希甚至被趕下了火車，因為他在火車上大聲批判格魯伯。格魯伯顯然更為冷靜，他在回信中寫道：『我批判埃爾利希是因為他的理論沒有證據支撐，而且他容不下任何批判。』

儘管埃爾利希的理論最終被證明是正確的，但直到將近一個世紀後，科學家才最終理解受體理論的細節。20世紀70年代我剛開始學習藥理學時，對受體的定義並不清晰，只是字面意義上的理解：腎上腺素受體就是與腎上腺素綁定的受體。我之前學過生物化學和分子生物學，這兩門學科非常成熟，分子生物學家能精確描述分子的每一個細節，生物化學家能夠準確描述兩個化合物之間如何發生反應，但藥理學家卻無法

準確描述藥物是如何發生作用的。舉個例子，直到我開始學習藥理學的幾年前，科學家才發現阿斯匹靈所作用的受體，此時距離阿斯匹靈的發明已經過去了70多年。

如今我們知道，人體內大部分受體是基於蛋白質的分子開關，通過與體內的激素發生反應從而開啟或關閉細胞進程。

例如:，人體內有多個不同的腎上腺素受體，包括β–2受體，β–2受體是平滑肌細胞內的一種蛋白質，能與腎上腺素發生反應，從而讓肌肉放鬆。科學家發現該受體後，藥物研發人員開始研究能激發其活性的藥物，最著名的研究成果是沙丁胺醇，也就是沙丁胺醇，是為哮喘病人研發的吸入劑。沙丁胺醇能讓肺部的平滑肌細胞放鬆，從而打開呼吸道，減緩或抑制哮喘症狀。

儘管大多數科學家對埃爾利希的理論持懷疑態度，但沒人否認Salvarsan (救贖之藥)的神奇療效，也沒人質疑他的藥物研發方式，將能殺死細菌的毒素載入在染料分子上。這是合成化學時代的巔峰，開創了從零開始研發藥物的先例，而不是從植物中提取或是對現有藥物進行微調。

你可能會認為埃爾利希研發的Salvarsan (救贖之藥)，即將開創藥物研發的黃金時代，藥學家們即將研發出自己的魔力子彈。但事實上並沒有。

第六章藥品監管機構的誕生

1909年，Salvarsan (救贖之藥)的問世為藥物研發提供了一套理性的系統性方法，只要合理運用化學和生物學知識，就能從零開始設計、合成全新的藥物。從另一方面來看，Salvarsan (救贖之藥)的問世也是藥物研發史上的一座里程碑：606是歷史上第一種成功的抗生素。在此之前，世界上沒有任何可靠、有效的辦法能治癒傳染病，醫生只能幫助病人減輕傳染病的症狀，卻無法治癒。

Salvarsan (意思:救贖之藥)問世後，一切都變了，醫生擁有了直搗疾病源頭的武器。

然而Salvarsan也有很多缺陷，在劑量使用上需要萬分小心。如果用量太少，無法殺死梅毒細菌；如果服用過量，可能會導致病人死亡；而且，Salvarsan (意思:救贖之藥)對晚期病人是完全無效的。該藥最大的缺陷是：只能用於一種疾病的治療，也就是梅毒。

如今有很多用途廣泛的抗生素，例如:盤尼西林和氟喹諾酮能用於治療多種傳染性疾病，但Salvarsan 只能用於治療一種疾病。在埃爾利希的時代，科學家對能治療多種疾病的『萬能藥』還沒有清晰的概念，他們只是渴望研發出新藥，並不關心是萬能藥還是只能治療一種疾病的特效藥。受到埃爾利希的鼓舞，新一代獵藥師紛紛投入合成抗感染藥物的研發中。20世紀早期最大的幾個藥物研發實驗室紛紛讓其頂尖的研發人員研究能殺死細菌的染料，特別是萊茵河邊的幾家德國公司，對合成藥物前所未有的熱情，讓很多化學家預言藥物研發的黃金時代即將到來。

然而樂觀的情緒並沒有持續多久。

經過將近20年的人力、財力投入，科學家沒有研發出任何新的抗生素。到了20世紀30年代初期，科學家們甚至覺得Salvarsan是獨一無二的，埃爾利希實在是太幸運了，才能研發出這種合成藥物。

到了1935年，曾經研發出阿斯匹靈的拜耳終於獲得了成功。

1932年，拜耳成立了研發團隊，試圖從苯胺染料中研發出一種多用途的抗生素。研發團隊在幾千隻老鼠身上測試了幾千種染料，但一無所獲。某一天，他們測試了一種亮紅色染料，這種染料殺死了幾種不同的感染性細菌。拜耳將其稱為百浪多息(Prontosil)。

百浪多息(Prontosil)是第一種多用途抗生素，能治癒多種由鏈球菌引起的疾病，包括血液感染、皮膚感染和產褥熱。但這種藥有個奇怪的特點，只能在動物或人體內產生效果，卻無法殺死在試管中培育的細菌。拜耳的科學家又遇到了新難題：為什麼離開了活體，百浪多息(Prontosil)就失效了呢？

這一題的謎底，最終是由巴斯德研究所的科學家解開的，他們發現百浪多息(Prontosil)在肝臟中進行新陳代謝時，會被分解成更小的化合物，其中一種是被稱為磺胺的無色分子。百浪多息(Prontosil)分子本身是無法殺死細菌的，磺胺分子才是真正有效的成分，既能殺死活體中的細菌，也能殺死培養皿中的細菌。

註解: 磺胺類藥物（Sulfonamides）是一類人工合成的抗菌藥物，這類藥物都是以對氨基苯磺醯胺（磺胺）為母體發展而來

對氨基苯磺醯胺的結構

磺胺類藥物的一般結構

百浪多息(Prontosil)分子，之所以無法殺死培養皿中的細菌，就是因為它沒有被分解成磺胺分子。

拜耳的成功事實上基於一個錯誤的假設：有毒的染料選擇性地以某種細菌為靶向，就如同Salvarsan 一樣。

但是事實上，哺乳類動物的生理機能讓紅色的百浪多息(Prontosil)染料分解成一種全新的化合物，那種化合物才是治愈疾病的關鍵，這完全是生物化學上的巧合。

如果說從科研角度看，百浪多息(Prontosil)的誕生讓拜耳備感尷尬，那從經濟角度看，百浪多息(Prontosil)就是一場災難。化學家使用百浪多息(Prontosil)已有幾十年之久，拜耳無法申請專利保護，自從1936年巴斯德研究所發表他們的成果後，全世界的化學生產商都能夠合法地生產、銷售這種萬能藥。

幾年之內，幾百家公司都在生產各自版本的百浪多息(Prontosil)（大部分是完全沒有藥物生產經驗的公司）在全球掀起了一股磺胺熱潮。其中一個版本是由田納西州的製藥廠麥森吉爾（S.E.MassengillCompany）生產的磺胺酏劑（萬靈丹磺胺）。這家公司於1898年在田納西州的布裡斯托（Bristol，Tennessee）由撒母耳·埃文斯·麥森吉爾（SamuelEvansMassengill）創建，撒母耳畢業於納什維爾大學醫學院。這家公司的產品線很廣，生產過止痛劑、藥膏等各種產品，也不可免俗地參與到磺胺熱潮中，其產品名字都是以『吉爾』（gill）結尾的。

麥森吉爾生產磺胺的方法很簡單，將磺胺溶解在二甘醇中，然後加入樹莓進行調味。這種製劑是由麥森吉爾首席藥理學家哈樂德·沃特金斯（HaroldWatkins）配製的，儘管他是一名訓練有素的藥劑師，但顯然並不知道帶有甜味的二甘醇（今天二甘醇被用於生產剎車油和牆紙剝落劑）具有很強的毒性。

在20世紀30年代，動物測試已經非常普遍了，但為了加速產品上市，沃特金斯跳過了這一步，這並不違法，當時沒有任何法律規定藥物在上市前必須在動物體內進行測試。儘管1906年國會成立了食品和藥品管理局（FoodandDrugAdministration），但這個機構沒有實權，主要任務是打擊劣質藥，並不是確保藥物安全。

1937年9月，磺胺酏劑正式在全美的藥房開售。密西西比州橄欖山的詹姆斯·愛德華·伯德（JamesEdwardByrd）教士是第一批購買該藥的消費者。65歲的伯德是浸禮會傳教士，也是密西西比主日學校的秘書。

10月11日，他就膀胱炎問題諮詢了好友阿奇博爾德·卡爾霍恩（ArchibaldCalhoun）醫生，膀胱炎是一種尿路感染疾病。卡爾霍恩開出了磺胺處方，磺胺在當時是治療膀胱炎的特效藥。於是伯德去當地藥房按照處方買了一瓶磺胺酏劑（卡爾霍恩在給另外五人的處方中也開了這種藥）。

服下該藥後，伯德出發去參加在諾克斯維爾舉行的教士會議。第二天，伯德覺得『一直有尿意，但無法排出小便』，這種症狀持續幾天後，伯德被送進了諾克斯維爾醫院，被確診為災難性的腎衰竭。醫生為他注射了生理鹽水和葡萄糖，試圖恢復其肝功能，但沒有效果。教士的妻子和兩個兒子陪著他痛苦地走向了生命的盡頭。

來自芝加哥大學的兩位醫生在美國醫學協會的雜誌上刊登論文稱伯德的死亡是由二甘醇造成的，二甘醇會破壞肝功能。博多的醫生卡爾霍恩感到異常沮喪，他在給羅斯福總統的信中寫道：我當了二十多年醫生，對死亡並不陌生。但六條生命因為我開出的藥而逝去，其中一個還是我最好的朋友，況且這種藥我已經用了很多年，最新的一個版本是由田納西知名製藥廠生產的，卻突然成了致命的毒藥，這些事實令我實在無法接受，我的身心每天都在經受折磨。

美國有100多人死於磺胺酏劑，包括很多孩子，他們因為喉嚨痛而服用這種藥。來自奧克拉荷馬州的麥斯·尼迪富勒（MaiseNidiffler）是其中一個孩子的母親，她在給總統的信中寫道：這是我第一次為瓊請醫生，醫生給瓊服用了磺胺酏劑，結果留給我們的只剩下女兒的墳墓了。她小小的身體在那裡顫抖，因為極度痛苦而發出尖叫，看著這個場面，我簡直要瘋了。我請求您能阻止這種情況再度發生，不要讓藥物再次奪走無辜的小生命，讓父母陷入無望的痛苦之中。

在20世紀30年代，政府對待藥物的態度和對待迴紋針或者褲子的態度並無差別，並不需要經過特殊的安全性檢查。美國醫學協會並不參與新藥的審批，作為專業的醫學組織，協會只是分享製藥廠或醫生主動提供的藥物資訊。麥森吉爾沒有提供任何關於磺胺酏劑的資訊，因此美國醫學協會沒有任何關於藥品的資訊。

美國醫學協會接到磺胺酏劑致死的報告後，協會給撒母耳·埃文斯·麥森吉爾發去電報，要求他提供磺胺酏劑的配方。麥森吉爾承認藥物含有二甘醇，但要求協會嚴格保密，並不是因為他相信這種溶劑有毒，而是擔心其他公司會抄襲該配方。磺胺酏劑致死的案例越來越多，協會再次質詢麥森吉爾和沃特金斯，兩人承認該藥沒有做過毒性測試，但辯稱致死可能是因為同時服用了其他藥物而產生副作用。為了展示對該藥的信心，沃特金斯本人服用了一點磺胺酏劑，並且『很高興地宣佈並沒有產生任何不適』。

沃特金斯用自己做實驗不到兩周後，麥森吉爾的態度突然發生了轉變。

1937年10月20日，麥森吉爾在給美國醫學協會的電報中寫道：『請提供磺胺酏劑的解毒劑及後續治療方案。』美國醫學協會的回信也很簡單：『沒有解毒劑，治療方法可能治標不治本。』換句話說，沒有辦法可逆轉磺胺酏劑對肝功能造成的破壞。

美國食品藥品監督管理局用其有限的資源積極應對危機，派出調查員前往麥森吉爾公司總部。到達總部後，調查員瞭解到，公司已經給銷售人員、藥劑師和醫生發去電報，召回尚未售出的磺胺酏劑。電報的內容並非嚴肅警告，而只是說『召回磺胺酏劑，請將未售出的藥物立即退回』。調查員要求公司發出措辭更為強烈的電報，於是公司在10月19日又發出一封電報：『命令你們立刻召回磺胺酏劑，該藥品對人體有害，退回所有庫存產品，所有成本由我們承擔。』

在這起美國爆發的第一起藥品危機中，美國食品藥品監督管理局的239位調查員幾乎全數出動，被派往全國各地召回有毒藥品。當時美國食品藥品監督管理局的職責範圍並不包括監管藥品安全，因此其採取的行動尤其令人欽佩。調查員不遺餘力追蹤每一位曾開過磺胺酏劑的醫生、每一家銷售磺胺酏劑的藥店、每一位服用過磺胺酏劑的病人，在已經分銷出去的240加侖藥品中，總共召回了234加侖。剩下的6加侖造成了100多人死亡。

媒體紛紛討伐製藥行業，是自厄普頓·辛克萊（UptonSinclair）在《屠場》（TheJungle）中揭露肉類加工業內幕以來最為聲勢浩大的聲討。當被問及個人所應承擔的責任時，麥森吉爾回答說：『我和我的手下對死亡事件深表遺憾，但藥品的生產過程沒有任何問題。我們只是合法地生產藥品，不可能預見到會出這樣的事故，我不認為我們有什麼責任。』

從法律的角度看，麥森吉爾的話沒有問題。基於當時的法律，麥森吉爾公司的做法沒有觸犯任何法律。如田納西州格林維爾聯邦法院判定麥森吉爾公司違反了1906年頒佈的《純淨食品和藥品法》（PureFoodandDrugAct），該法規定如果某種產品不含酒精，就不能貼上『萬靈藥』的標籤。一共發現170多起亂貼標籤的情況，每一起罰款150美元，總共罰款26000美元，但121位受害人的家屬卻沒有得到任何賠償。

提出用二甘醇的哈樂德·沃特金斯不像他的老闆那麼冷酷無情，他受到了良心的折磨。在等待聯邦法院審判的過程中，沃特金斯自殺了。

麥森吉爾則繼續擔任首席執行官一職，他是公司唯一的老闆，不可能被趕走。之後，麥森吉爾公司繼續以私營家族製藥廠的模式運作，直到1971年被英國比切姆藥廠收購。1989年比切姆與另一家藥廠合併為史克公司（SmithKline），在2000年再次合併為葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）。因此，麥森吉爾公司的後裔今天依然存在，公司每年的銷售額高達幾十億美元。

對磺胺酏劑致死事件的討伐以及受害者家屬給羅斯福總統寫的公開信促使國會在1938年通過了《聯邦食品、藥品和化妝品法》（Food，DrugandCosmeticAct），以管理藥品的銷售和行銷事宜。這一法案創建了今天的美國食品藥品監督管理局，其負責監管藥品研發的每一個環節，從最開始一直到最後的人體測試。任何可能研發出商業化藥品的藥理學研究都被納入了藥物非臨床研究品質管制規範（GLP）。美國氰胺公司的高層主管曾經對我說，藥物非臨床研究品質管制規範的存在就是為了『迫使你證明自己不是騙子』。

藥廠必須先進行試管測試和動物測試，並將測試記錄提交美國食品藥品監督管理局審閱。如果測試符合安全標準，美國食品藥品監督管理局會批准藥廠在其監控下進行人體測試。只有當美國食品藥品監督管理局確定該藥是安全的且能產生藥效時，才會批准上市。即使藥品上市以後，美國食品藥品監督管理局仍會持續監控，以防止出現測試中未發現的意外情況。

1937年，磺胺熱潮達到頂峰時，美國食品藥品監督管理局一共有239位調查員和化學專家。2013年，美國食品藥品監督管理局共有9000多位工作人員，每年預算超過12.5億美元。作為病人和消費者，我同意製藥行業應該受到嚴格監管，否則可能對公眾造成傷害。但問題是政府監管和自由創新之間該如何達到平衡？

1937年並沒有達到平衡。製藥廠的自由度太大，以犧牲公眾的利益為代價進行冒險。如今，事情變得更複雜了。愛滋病危機爆發的時候，愛滋病解放力量聯盟曾呼籲美國食品藥品監督管理局放鬆對愛滋病潛在藥物的臨床測試標準，因為愛滋病人已經處於垂死狀態了，為什麼製藥廠不能在他們身上測試新藥呢？說不定能給病人帶來一線生機。在這種情況下，將天平從安全向創新方面偏離似乎是合理的。

我在製藥行業工作了四十多年，從我個人而言，我相信絕大部分藥物研發人員都是正直善良的人，一心致力於研發新藥、幫助病患解除病痛。儘管公眾對大型製藥公司普遍比較反感，但大部分藥物召回並非因為欺騙或貪婪，而是因為一線工作人員對人體生物學瞭解不夠，從而犯了錯誤。

當然，如今藥物研發投入如此巨大，走捷徑的誘惑，始終是存在的。

[芬氟拉明、芬特明]混合減肥藥最盛行時，我正在美國家用產品公司工作。芬氟拉明

是美國家用產品公司於20世紀70年代率先推出的減肥藥，但市場反應和銷量都很一般，因為減肥的效果並不持久。直到1992年，羅切斯特大學的一名研究者發表了一篇論文，稱芬氟拉明如果和第二種減肥藥芬特明（也是美國家用產品公司生產的）一起服用，產生的效果比節食或鍛煉都要好得多。結果[芬氟拉明、芬特明]混合減肥藥迅速風靡全美，到了1996年，美國每年要開出660萬張[芬–芬]處方。不幸的是，儘管這兩種藥都是美國家用產品公司生產的，但公司從沒進行過混合藥的測試。

我和幾位同事建議高層主管對混合藥進行研究測試，否則銷售給幾百萬民眾的將是公司並不瞭解的產品。高層主管對我們的建議置若罔聞，畢竟兩種藥都得到了美國食品藥品監督管理局批准，而審批過程異常曲折、費錢費力。更何況，羅切斯特大學的科學家作為獨立協力廠商，認為兩種藥的混合服用是安全有效的。因此高層主管認為該做的事都已經做完了，沒必要再投入額外資源進行研究或測試。

但事實證明，他們很快就會後悔這個預算保護決定。

1996年，《新英格蘭醫學期刊》報導了24位服用[芬–芬]混合減肥藥的病人的情況。

文章認為，服用混合減肥藥會導致心臟二尖瓣功能障礙。1996年年末，一位30歲的女性在服用[芬–芬]一個月後因心臟出現問題去世了。很快，美國食品藥品監督管理局接到了100多起由[芬–芬]引發的心臟病案例。進一步調查顯示，儘管單一藥品幾乎沒有毒副作用，但如果混合在一起服用就有可能造成心臟病發作。

最終美國食品藥品監督管理局認定心臟病發作主要是由芬氟拉明引起的，1997年美國食品藥品監督管理局勒令該藥退出市場。

大批病人起訴美國家用產品公司，《美國律師》（AmericanLawyer）雜誌的封面故事報導了[芬–芬]事件，混合減肥藥的受害者共發起了5萬多起產品責任訴訟。到2005年，美國家用產品公司（也就是之後的惠氏，現在是輝瑞的一部分）給出的解決方案是給受害者提供5000美元到20萬美元不等的賠償金，很多受害者認為賠償金太低而拒絕和解。當時，美國家用產品公司的總賠償金額高達140億美元。

『[芬–芬]事件』顯示出監管的尺度很難把握。與磺胺酏劑不同，這兩種減肥藥研發過程的每一步都受到了嚴格監管，儘管美國家用產品公司沒有對混合藥進行測試，但醫生讓病人同時服用兩種藥物是很常見的現象，並不違法。儘管美國家用產品公司的高層主管在芬氟拉明突然風靡後，沒有進行更多的測試，但在倫理道德上並沒有問題，畢竟每家製藥公司都希望自己的藥品能打開銷路，美國食品藥品監督管理局的測試過程也考慮到了這一點。

麥森吉爾公司的老闆和首席藥理學家是刻意跳過這一基本的安全性測試，顯然應該要為磺胺酏劑事故負責。

而美國家用產品公司雖然對受害者也負有道義和法律上的責任，但卻找不到罪魁禍首，並沒有某個貪婪又愚蠢的高層主管做錯了決定導致悲劇的發生。

心臟二尖瓣功能障礙是非常罕見的藥物副作用，之前公司並不知道，只有當大量人群混合服用兩種藥物時，這種副作用才顯現出來。

我覺得美國家用產品公司的責任主要在於其行銷方式。銷售人員在推銷減肥藥時當然可以提到羅切斯特大學的研究報告，但直截了當地讓醫生建議病人同時服用這兩種藥是不道德的，也是不合法的，因為美國食品藥品監督管理局並沒有批准[芬–芬]混合藥的使用。美國家用產品公司的銷售策略顯然越過了雷池。

磺胺酏劑和[芬–芬]事故都觸及了在新藥研發過程中最令人煩惱的一個問題：副作用。

就磺胺酏劑來說，主要的副作用（肝功能損傷）並非由其有效成分造成的，而是由溶劑造成的。如今，美國食品藥品監督管理局規定製藥公司所使用的任何製劑都不能含有有毒成分。

而[芬–芬]混合藥的副作用則是由兩個原因造成的：第一個原因，是兩種藥的有效成分互相反應；第二個原因，是芬氟拉明產生了之前臨床測試中沒有出現過的罕見的副作用。

藥物之間互相反應而產生副作用，就是直到今天也非常常見。

例如:酒精+安眠藥 或 酒精+百憂解(憂鬱症用藥)混合，可能會導致病人死亡。

儘管美國食品藥品監督管理局在藥物上市後依然會嚴密監控以防止藥物互相反應所產生的副作用，但這種情況依然防不勝防。

為什麼藥物會產生如此多的副作用呢？

有時即使只針對一種疾病服用一種藥物，也會產生副作用。

在我看來，有兩種解釋。第一，很多藥物會對體內的多個生理學目標產生影響。很經典的例子就是化療，化療通過抑制癌細胞的細胞分裂從而破壞癌細胞，但人體內很多其他細胞也會正常分裂（例如:造血的骨髓細胞），這些正常細胞也會受到化療的不良影響。另一個例子是壯陽藥威而鋼，其成分為主要作用於陰莖中的PDE5酶，但PDE5酶也存在於心血管系統中，這就是為什麼服用威而鋼會造成臉紅、頭痛的症狀。

另外，視網膜中還有一種與PDE5酶非常類似的物質，叫PDE6酶，這就是為什麼服用威而鋼可能會造成失明。

任何類型的受體都存在於體內多個部位，而且各種類型的受體有其相似性，所以，很難找到某種化學品只對一種受體起作用。

有時候，化學品同時對多個受體起作用對人體是有益的。例如:抗精神病的藥物會對多個受體起作用，但對其中兩個受體（多巴胺受體和5–羥色胺受體）的作用卻會互相抵消。這種藥物作用於多巴胺受體會讓人產生不可控的肢體動作，但作用於5–羥色胺受體卻能抑制這些動作。

之所以產生副作用還有另一種解釋。藥物是化學品，外來化學品進入體內後，會與體內原生的化學物質（即代謝物，是正常生理過程的副產品）進行反應，從而產生副作用。藥物可能會替代代謝物參與生理過程，然而藥物的缺陷會導致生理過程也產生缺陷。藥物甚至會與代謝物直接發生化學反應，產生新的有毒化合物。

事實上，很多藥物的副作用是無法避免的，藥物研發人員（和美國食品藥品監督管理局）必須要權衡藥效和副作用孰輕孰重，才能決定某種藥是否適合上市推廣。

要找到新的治癒方案，就必須敢於冒險，不願意冒險是無法研發出新藥的。我們可以通過制定法律法規來控制風險，但法律法規會提升藥物研發的成本，如今研發一種新藥的平均成本在14億美元到16億美元之間。如此高昂的代價決定了只有少數幾種藥能成功上市。要避免[芬–芬]事件的唯一方法，就是在藥物審批過程中推出新的法律法規，確保對多種混合藥進行測試，如此一來新藥研發的成本就更高了，上市的新藥數量就更少了。這是當代藥物研發所面臨的最大障礙。研發新藥的成本高到令人難以置信，但如果沒有這些支出來確保藥物的安全性，就有可能造成病人無辜死亡。

另一方面，美國食品藥品監督管理局依然是政府機關，官僚機構的低效可能會妨礙藥物研發的進程。

例如:在20世紀80年代末，我的一位製藥公司同事對上司很不滿，一怒之下辭職去了美國食品藥品監督管理局。從大型製藥公司跳槽到美國食品藥品監督管理局非常常見，因此我也沒當回事，繼續自己的研發工作。之後，我卻發現美國食品藥品監督管理局對我們提交的報告審查得特別嚴格，每一篇報告都會雞蛋裡挑骨頭，然後要求我們修改以後重新提交。我們的研發進程不斷被延誤，成本也在不斷上升。

最終，高層主管忍無可忍，決定去調查一下為什麼美國食品藥品監督管理局總跟我們過不去。結果是那個跳槽到美國食品藥品監督管理局的前同事在搞鬼，他利用職務之便故意妨礙我們的研發進程。從技術上說，他的做法並不違法，他並沒有憑空捏造我們的錯誤，只是雞蛋裡挑骨頭而已，挑出一些無關緊要的小錯誤，然後把報告打回來讓我們重寫。這種做法當然很可恥，就是赤裸裸的報復手段，但我們無能為力，只能期望這位老兄儘早跟美國食品藥品監督管理局的上司鬧翻，然後趕緊從FDA辭職。

今天，美國食品藥品監督管理局的存在，確保了磺胺酏劑的悲劇不會在美國重演，但這種保護代價高昂。

2001年911事件發生的兩周後，我不得不坐飛機從紐澤西飛往波士頓。抵達紐華克機場後，機場安靜得可怕。這趟航班售票通常是超售的，往往是100多位乘客爭先恐後要買票，但這次卻只有二十幾位乘客。我在靠走廊的一個位置坐下，一位女士和我的位子隔著一條走廊，一分鐘後一位皮膚黝黑的大鬍子男士走進機艙，向我們走來，那位女士抓住我的手恐懼地低聲叫道：『天哪！』

當然什麼事都沒有發生，那位男士看上去像中東人，但其實可能不是，而且可能和我們所有人一樣擔心自身安全。在這種恐懼擔憂的氛圍下，我們都很慶倖政府建立了美國運輸安全管理局（TSA），在『911』事件發生之後的幾年裡，只要在機場看到TSA官員就會覺得很放心。

但如今，人人都在抱怨TSA。乘客過安檢必須要把口袋裡的所有東西都掏出來，必須要脫鞋、解皮帶，必須要把手提電腦拿出來，不能攜帶飲料，甚至連洗髮精、牙膏、刮鬍膏等日化用品都只能帶旅行裝。安檢的隊伍越排越長，速度越來越慢，有時甚至會因為安檢而誤了飛機。

恐怖主義防範措施需要在安全和個人自由及成本之間進行權衡（比如增加安檢措施可能會讓機票漲價或增加百姓的稅收負擔），藥物研發同樣需要在安全和成本及時效性之間進行權衡。

第七章 藥理學成為一門科學

19世紀下半葉，幾千名中國奴工湧入美國幫助美國修建橫貫北美大陸的鐵路。這些移民隨身帶著一種民間秘方：從微毒的中國泥蛇身上提取的藥油。

中國奴工將藥油塗在關節處緩解關節炎和黏液囊炎帶來的痛苦。美國資本家注意到了蛇油的盛行，於是開始考慮生產美國版本的蛇油。

其中一位資本家後來被譽為『響尾蛇之王』。克拉克·斯坦利（ClarkStanley）原本是一位牛仔，他聲稱自己從霍皮族（Hopi）的醫生那裡得知了響尾蛇油的神奇功效。他在1893年芝加哥世博會上推銷自己調製的蛇油，這種推銷方式顯示他深諳新藥的推銷之道。在一群全神貫注的觀眾面前，斯坦利把手伸進扭動的布袋裡，抓出一條露出尖牙的響尾蛇。

他麻利地用刀把蛇切開，去除內臟，然後丟進沸水裡。等油脂浮到鍋中沸水的上面，斯坦利把油脂撇出來放進了一個乾淨的4英寸瓶子裡。

他的蛇油被觀眾一搶而空。

事實上，斯坦利兜售的產品裡並沒有蛇油成分，而是礦物油、牛油和紅辣椒的混合物，通常還會加入松節油，讓產品帶有藥的味道。儘管觀眾買到的是假冒偽劣產品，但這並不重要：無論真假，蛇油都沒有任何療效。

在斯坦利向世博會觀眾兜售蛇油的半個世紀後，也就是1937年，磺胺酏劑悲劇顯現出不受監管的藥品可能帶來的危害，也終結了藥品自由研發、自由銷售的時代。儘管磺胺酏劑悲劇徹底改變了公眾對政府介入製藥行業的態度，賦予美國食品藥品監督管理局更多職能和更大的權力，但並沒有改變製藥行業最大的問題：依然沒有成熟的藥理學理論。

到了20世紀40年代，儘管消費者要求政府更好地監管新藥的研發過程，但美國食品藥品監督管理局的監管並沒有過硬的科學理論依據作為支撐。當時絕大部分醫學院都沒有開設藥學專業，很多甚至不提供藥學課程。其中一個原因是藥理學沒有成熟的理論支撐，不像航空科學，四維向量能非常精確地預測出飛行器推進所需的上升力。

藥理學卻是微生物學、生理學、化學和生物化學的大雜燴，還摻雜了可能互相矛盾的臨床觀察結果。由於藥理學理論實在是太混亂，導致很多醫生都覺得沒必要教授學生任何藥理學原理，因為根本無法判斷所教的東西是否正確。學生只能在臨床實踐中慢慢瞭解藥的本質，當然，有時也有些老醫生願意分享自己的經驗。因此在何種情況下開哪種藥是非常個性化的決定，取決於師從哪位老醫生，這與中世紀的藥劑師時代並無二致。通過書本和文獻是無法學會藥理學知識的。

藥物研發、測試和管理最終成為一門科學要歸功於耶魯的兩位年輕人。

20世紀30年代末，阿爾弗萊德·吉爾曼（Alfred Gilman）和路易士·古德曼（Louis Goodman）受聘成為耶魯醫學院藥學系的助理教授，當時開設藥學系的大學並不多，兩位助理教授的主要任務是教授藥理學，他們要克服的首要困難就是沒有任何可用的藥理學教科書，現成的書不是寫得太爛就是已經過時，大部分書兩方面都存在不足。

於是，兩位助理教授決定合作寫一本他們自己的書。

正如同科爾都斯在5個世紀之前所寫《藥典》那樣，兩位年輕人也想寫一本關於藥的百科全書。

與科爾都斯一樣，兩位的寫作同樣基於事實和證據，而不是口頭傳說，但他們比科爾都斯更進一步，將藥理學放到醫學的大框架下，廣泛汲取其他醫學領域的知識，包括人體生理學、病理學和治療原理等。他們最大膽的決定之一是圍繞藥效學來安排書的整體架構，藥效學是當時的新生學科，主要研究藥物劑量和生理效果之間的關係。

如今藥效學是藥理學的重要組成部分，但在20世紀30年代，吉爾曼和古德曼的很多同事都認為藥效學毫無價值。換句話說，吉爾曼和古德曼想把所有醫學領域的已知事實都彙集到一本書中。

寫這樣的百科全書必然工作量巨大，幾乎耗費了兩位學者所有的時間，讓他們沒有精力去教學、做研究，因此寫書所冒的風險巨大。吉爾曼和古德曼的學術生涯，包括是否能拿到終身教職，都取決於所出版的原創論文，而不是所寫的教科書。但他們依然堅持了下來，藥典的內容越來越豐富，字數也越來越多。

你正在看的《獵藥師》這本書是7.5萬字（英文原書的字數），《欽定本聖經》（TheKingJamesBible）是78萬多字，麥克米倫出版社（Macmillan）拿到藥典的成稿時嚇了一跳，有100多萬字。

麥克米倫出版社立刻要求兩位作者精簡字數，但兩位作者拒絕刪除任何一句話，他們相信自己所撰寫的是史上第一本關於藥理學的全面科學調研。

麥克米倫出版社於1941年非常不情願地同意出版未刪減版《治療學的藥理學基礎》（ThePharmacologicalBasisofTherapeutics），總共1200頁，售價12.5美元（相當於今天的185美元），比當時大部分醫學教科書要貴50%。出版社覺得如此高的定價肯定賣不出去幾本，因此只印了3000冊。他們承諾如果3000冊能在四年裡賣出就給作者一瓶蘇格蘭威士卡作為獎勵。

吉爾曼和古德曼僅用了六周時間就拿到了這瓶威士卡。該書的第一版共售出86000多冊，很快就成為藥學界的聖經。書中詳細記載了每一種已知藥物的詳細資訊，並且這些資訊是根據已知科學原理總結歸納的，這本書幫助讀者從茫茫知識海洋中理出頭緒。無論你想要瞭解某種藥還是想要瞭解藥學學科，只要讀這本書就可以了。這本書的唯一缺點就是學術性太強，對醫學院學生來說理解起來比較困難。

在出版書的同時，吉爾曼和古德曼應召入伍參加了『二戰』，並將《治療學的藥理學基礎》中總結歸納的原理運用到實際的藥物研發中。

美國軍隊聘用耶魯大學教授針對德國的毒氣彈製造解毒劑，包括有機磷酸酯和氮芥毒氣。吉爾曼和古德曼負責研發項目，研究過程中他們發現氮芥是一種細胞毒素，也就是說它會破壞人體細胞，特別是骨髓、消化道和淋巴組織中生長得很快的細胞。兩位科學家不禁想到是否能將氮芥用於治療淋巴癌，在不傷害健康細胞的情況下殺死快速擴散的淋巴樣腫瘤細胞。

當時，治療癌症的唯一方法是手術和放射治療。吉爾曼和古德曼在患了淋巴癌的老鼠身上試驗了氮芥，老鼠體內的腫瘤很快縮小了。接著他們在淋巴肉瘤晚期患者身上做了試驗，放療對該病人已經沒有效果了。

沒想到它居然療效驚人：僅僅過了兩天，病人的腫瘤就軟化了，四天後腫瘤就摸不到了，又過了幾天，腫瘤完全消失了。吉爾曼和古德曼在理性的藥物研發的征程中發明了癌症的化學療法。

古德曼對於影響神經系統的藥物也很感興趣。其中有一種叫馬錢子，是從纏繞在熱帶樹木上的一種開花植物的莖皮上提取的。歐洲探險家在亞馬遜河上游發現當地人打獵時，會在箭頭上塗上馬錢子（『馬錢子』這個詞源於加勒比語，是『殺死小鳥』的意思）。馬錢子會導致呼吸系統肌肉癱瘓，最終造成窒息。

有趣的是，如果把馬錢子直接吞下去是不會對身體造成傷害的，因為這種化合物無法通過消化道進入血液中。

這就是為什麼南美的部落成員吃了帶有馬錢子毒素的動物的肉卻安然無恙。直到20世紀40年代，馬錢子在醫學界仍屬於外來的奇花異草，古德曼卻在思考能否將其用作手術麻醉劑。

任何手術麻醉劑必須具備兩個特點：一是必須讓人失去意識，二是必須讓人失去痛感。為了測試馬錢子是否具備這兩個特點，古德曼說服猶他州醫學院麻醉學系系主任充當小白鼠做了一次實驗，在他體內注入了馬錢子，然後用針去戳他的皮膚，並通過事先約定好的眨眼睛的方式來觀察他是否失去意識。

不幸的是，他在聽到問題後依然能夠眨眼睛作為回應，說明他是完全清醒的，馬錢子不具備第一個特點。更糟糕的是，他依然有痛感，每次針紮到他的皮膚他都有反應，說明馬錢子也不具備麻醉劑的第二個特點。事實上，馬錢子對於意識沒有任何影響，僅僅只是阻礙了肌肉運動。古德曼給這位麻醉學家注射的馬錢子劑量太大了，30分鐘後他停止了呼吸。古德曼的實驗差點釀成大禍，幸好他用橡皮袋幫助麻醉學家進行人工呼吸，直到馬錢子的效力逐漸消退。這一次，古德曼的嘗試以失敗告終，卻再一次證明可以用符合邏輯的系統性辦法來進行新藥研發。

如今，古德曼和吉爾曼的這本專著越來越厚，已經出到第12版了，依然是21世紀醫學院學生的必修藥學教科書，也是所有藥物研發人員的『聖經』。這可能也是唯一一本會給父母起名字帶來靈感的教科書。阿爾弗萊德·吉爾曼給兒子起名為阿爾弗萊德·古德曼·吉爾曼（AlfredGoodmanGilman），以紀念這本著作的兩位作者。這個拗口的名字並沒有給年輕的古德曼·吉爾曼帶來任何不利影響，他後來成為得州西南大學的教授，1994年由於發現了『G–蛋白受體』而獲得諾貝爾醫學獎。

隨著《治療學的藥理學基礎》一書在1941年出版，藥理學終於有了完整的科學框架。現在藥物研發人員要做的就是利用這本書去研發新藥。

第八章 超越撒爾佛散(Salvarsan)

保羅·埃爾利希研發的撒爾佛散(Salvarsan)作為第一種能治癒傳染病的藥物，被譽為『特效藥』。但該藥存在一個問題：只能治療梅毒。

起初，埃爾利希希望自己的魔力子彈也能殺死其他傳染性細菌，但實驗結果顯示該藥除了能消滅梅毒，對其他細菌都無效。肺結核、破傷風、炭疽、百日咳、淋病、白喉、傷寒、鏈球菌性喉炎、風濕熱、葡萄球菌感染仍然無藥可醫，嚴重時可能導致病人死亡。第一次世界大戰期間，三分之一的戰士死於細菌感染，撒爾佛散(Salvarsan)對此無能為力。

1928年，倫敦聖瑪麗醫院的一位微生物學家正在研究金黃色葡萄球菌，這種細菌通常存在於皮膚表面，對人體並沒有傷害。但這種細菌一旦進入血液，就會使人生病，輕則患上膿皰瘡，也就是皮膚上起疹子，重則患上敗血症或中毒性休克綜合征，中毒性休克綜合症極其兇險，一旦感染即能讓一個健康的人在幾小時內死亡。這位微生物學家在用agar培養皿研究金黃色葡萄球菌，也就是在agar培養皿培育細菌，讓研究人員能夠用肉眼觀察到細菌的生長擴散情況，比觀察液體中細菌的生長情況要方便得多。

一天，這位學者進入實驗室後發現了一個奇怪的現象。這位學者名叫亞歷山大·弗萊明（AlexanderFleming），聽到這個名字你可能就知道後面發生的故事了。

據傳，弗萊明離開實驗室時沒有關窗戶，當他回來時發現agar培養皿上長了真菌，真菌可能是從窗戶進來的（我一直很懷疑這個故事的真實性，我工作的實驗室一直是緊閉窗戶的，有些甚至沒有窗戶，但培養基也會被污染，事實上空氣中總會有真菌孢子）。儘管我們不知道真菌到底是從哪裡來的，但弗萊明非常確定，在入侵的真菌周圍沒有金黃色葡萄球菌。弗萊明猜測真菌會產生一種對金黃色葡萄球菌有毒的物質，他開始思考這種神秘物質是否能成為另一種特效藥。

入侵培養皿的真菌叫產黃青黴菌，弗萊明給這種不明物質起名為『青黴素』（盤尼西林）。接下來，弗萊明做了一系列實驗來測試青黴素的殺菌效果，發現青黴素能殺死多種病原菌。1929年《英國實驗病理學雜誌》（BritishJournalofExperimentalPathology）刊發了弗萊明的研究成果。

儘管青黴素能治癒白喉、風濕熱、鏈球菌性喉炎等多種疾病，但是要能夠商業化生產還存在很多困難。首先，不知道如何大規模生產青黴素。撒爾佛散是通過改變染料人工合成的分子，因此只要有足夠多的染料，就能生產足夠多的撒爾佛散。但青黴素是真菌產生的，要得到更多的青黴素就必須培養更多的真菌，然後從真菌裡提取能殺菌的化合物。當時還沒有大規模培育真菌的成熟方法，其產量連一個小鎮的需求都無法滿足，更不用說整個英國了。事實上，現有的培育真菌的技術能治癒的病人人數用一隻手就能數出來。

其次，弗萊明發現青黴素起效時間很長。我們現在知道這是因為弗萊明用錯了方法，他沒有為病人注射青黴素或讓病人口服，而是讓病人外敷，因為他擔心如果通過注射或口服，在藥物起效前就會被人體分解。而且由於尚不具備大規模生產的條件，弗萊明給病人外敷的劑量通常很小，進一步減弱了藥效。

由於產黃青黴菌很難培育，而且藥效看似並不好，弗萊明無法說服藥劑師幫他提煉純度更高的青黴素。弗萊明對此非常失望，只能斷斷續續地研究這種真菌抗生素，醫學界對此也不感興趣，認定青黴素不可能成為一種有用的藥品。從1929年到1940年，青黴素只是一個實驗室產物，沒人使用也幾乎無人問津。如果不是兩位移民，青黴素就不可能成為史上最知名的藥品之一。

霍華德·弗洛裡（Howard Florey）和恩斯特·伯利斯·柴恩（Ernst Boris Chain）都是科學家，都不是土生土長的英國人，除此之外兩人沒有任何共同點。

1906年，柴恩出生於柏林的一個猶太家庭；1898年弗洛裡出生於澳大利亞南部的阿德萊德市。柴恩的父親是化學家，名下有好幾家化工廠，柴恩子承父業，於1930年獲得了威廉大學化學學位。不久之後納粹奪權，1933年柴恩被迫穿越英吉利海峽逃到英國，當時他身上只有10英鎊。弗洛裡在阿德萊德大學學習醫學，獲得羅氏獎學金的資助去英國讀研學習病理學。

1939年，一位羅氏獎學金獲得者和一位猶太難民同時出現在弗洛裡位於牛津大學的病理學實驗室，他們為了一個共同的目的：測試青黴素究竟是否能成為多用途抗生素。看了弗萊明的論文後，兩人認為使用純度更高的青黴素應該比弗萊明所用的富含雜質的青黴素效果更好。柴恩是化學系畢業的，因此開始準備純度更高的青黴素，然後在老鼠身上進行測試。純度更高的版本叫青黴素G(penicillin G)，比起弗拉明的青黴素，高純度青黴素藥效更快更強。他們在1940年刊發了實驗結果。

看到這篇論文後，弗拉明非常激動，立刻給弗洛裡打電話說自己想去參觀他的實驗室。當時距離弗拉明發表第一篇關於青黴素的論文已經過十多年，當柴恩得知弗萊明要來拜訪時，第一反應是：『天哪，我還以為你早就去世了呢。』

1941年，弗洛裡和柴恩開始治療第一個病人。亞伯特·亞歷山大（AlbertAlexander）不小心被玫瑰上的刺劃傷了自己的臉，不幸的是玫瑰刺上有細菌，傷口被感染了並且擴散很快。幾天的時間內，他的臉、頭皮和眼睛都腫了起來，眼睛的感染尤其嚴重，醫生擔心細菌可能會侵入病人大腦導致其死亡，因此為他做了眼球摘除術。但摘除眼球後也未能阻止細菌的擴散，他已經瀕臨死亡、無藥可救，因此是試用青黴素的最佳人選。

弗洛裡和柴恩直接將青黴素注射進亞歷山大體內，不到24小時，病人的情況開始出現好轉。不幸的是，弗洛裡和柴恩只有一針劑量的青黴素G(penicillin G)，對嚴重感染的患者來說遠遠不夠。儘管剛開始有好轉的跡象，但很快病情又開始復發，小劑量的青黴素只能殺死一部分細菌，剩下的細菌繼續侵襲病人的身體。幾天後，亞歷山大去世了。弗洛裡和柴恩意識到，如果他們想全面測試其效果，就必須想辦法生產更多劑量的青黴素。

從真菌中提煉青黴素的唯一已知方法是表層發酵，也就是在agar培育皿中生產黃青黴菌。弗洛裡和柴恩儘量增大平板的表面積以求培育更多產黃青黴菌，但依然無法滿足需求。他們決定在孩子身上測試青黴素，因為孩子所需的劑量小。弗洛裡和柴恩很快就證明了只要將青黴素直接注射進人體內並且劑量夠大，就能有效治療一系列細菌感染。而大劑量的需求讓青黴素更顯短缺。

青黴素是比撒爾佛散更神奇的靈丹妙藥，每家醫院都嚷嚷著想要更多。

在『二戰』爆發的最初幾年裡，青黴素的最佳來源是已接受青黴素治療的病人的尿液，因為青黴素的有效成分通過尿液排出體外後並沒有發生很大的變化。因此，各家醫院都不遺餘力地收集病人尿液，以迴圈利用其中的有效成分。

青黴素的生產涉及工業資源的配給，當時英國正跟納粹德國作戰，輸贏未知，不可能把有限的工業資源用於生產藥物，不管那種藥有多麼重要。一直在資助弗洛裡進行研究的洛克菲勒基金會敦促他去美國尋求資助。1941年7月，弗洛裡飛到紐約見了政府官員和幾家私營公司。所幸美國農業部決定參與此事。

美國農業部已經在伊利諾州皮奧里亞市的實驗室裡研究如何擴大真菌培育規模，現在團隊開始研究如何增加產黃青黴菌的產量。美

國農業部的科學家在以下兩方面做出了貢獻：第一，他們發現皮奧里亞市有一家水果市場，裡面售賣的哈密瓜發黴後所產生的產黃青黴菌比其他種類產黃青黴菌能產出更多青黴素；第二，他們發現在裝滿玉米漿（玉米加工的副產品）的發酵缸裡培育真菌，然後把空氣打入充滿真菌的液體中（這個過程叫噴射）能更快地產出更多青黴素，而且這種發酵方法是可以用於量化生產的。世界上第一種多用途抗生素終於能夠進行工業化生產了。

幾家美國大型製藥公司通力合作，互相分享關於生產青黴素的信息。默克、施貴寶、輝瑞、亞培、禮來、派德和普強這幾家公司在製藥行業被稱為『青黴素俱樂部』，代表了那個時代的製藥前沿公司。不過大型製藥公司逃不過分分合合的命運，如今這些公司中，只有亞培和禮來依然作為獨立的公司存在，施貴寶被必治妥收購了，默克被迫與先靈合並，派德曾經是世界上最大的製藥公司，但最後被輝瑞收購，輝瑞是如今最大的製藥公司。

1943年的前五個月，美國生產的青黴素只夠治療四位病人。在之後的七個月裡，生產的青黴素能治療20位病人。生產方式還在不斷改進，到同盟國在諾曼地登陸時，青黴素的產量已能滿足所有同盟國軍隊的需求，士兵的傷口感染能夠很快地恢復。儘管柴恩後來得知他的母親和姐姐死於德國集中營，但他的研究成果為抵禦納粹做出了傑出貢獻。

到1944年年底，輝瑞進一步改善了發酵方式，成為世界上最大的青黴素生產商，每個月的產量能治療100位病人。儘管青黴素的確是特效藥，但卻對某些由細菌引起的疾病無效，其中最可怕的一種是肺結核，俗稱『白死病』，因為患了肺結核的病人通常面色灰白。

在19世紀，肺結核也被視為是一種『浪漫的疾病』，因為病人病態的蒼白與消瘦被視為一種『病態美』。劇作家和詩人很喜歡描繪這種疾病，因為肺結核是緩慢致死的，讓病人有足夠的時間在死前了結未了的心願、修補破裂的關係。普契尼的《波希米亞人》和威爾第的《茶花女》中，女主角都在最後一幕中死於肺結核。在《茶花女》中，隨著醫生宣佈女主角死亡，大幕緩緩落下。如果沒有肺結核，世界上可能沒有那麼多部精彩的歌劇。

事實上，這種疾病沒有任何浪漫或美麗的色彩。肺結核細菌入侵肺部，緩慢侵蝕氣管，病人會出現咳血的症狀，並且日漸衰弱、蒼白消瘦。肺結核會慢慢耗盡病人的生命，這也是為什麼肺結核最有名的綽號叫肺癆。肺結核傳染性很強，患者咳嗽、打噴嚏、吐痰都會傳播病菌（禁止隨地吐痰的法律的制定，其初衷就是為了防止肺結核的傳播，如今大部分美國城市都保留了這條法律）。青黴素剛發明時，治療肺結核的唯一方式就是把病人隔離在療養院裡，希望病人自動恢復。當然這種希望是不切實際的。

結核菌是緩慢致死的病原體，也是一種高度進化的病原體。HIV、SARS和尼帕病毒等是進化程度比較低的病毒，能快速致死。從病原體的角度來看，快速致死並不是什麼好事，因為病菌還來不及傳染更多人，宿主已經死了。高度進化的病原體卻能讓宿主存活很長時間，有更多的機會將病菌傳染給別人。肺結核是進化程度最高的疾病之一，並且自古就已經有了。即使在今天，每三個感染了肺結核的人，每一秒都會有一例新增感染病例。所幸大部分感染並沒有明顯症狀，但即使在2016年，全球仍有1400萬慢性結核病患者，每年導致200多萬人死亡。

1905年，羅伯特·科赫（RobertKoch）因為發現結核分枝桿菌是肺結核的罪魁禍首而獲得諾貝爾獎。科學家曾嘗試用撒爾佛散和青黴素來治療肺結核，但都無法殺死這種頑固的病菌。很多學者甚至因此而認為，有些病菌是任何藥都無法殺死的。

但只有一個人持不同觀點。

賽爾曼·亞伯拉罕·瓦克斯曼（SelmanAbrahamWaksman）出生於基輔邊上的一個小城市，後來移民到美國，在紐澤西州的羅格斯學院讀書，並於1915年獲得農業學士學位。農作物的生長取決於作物和土壤之間的相互反應，包括土壤裡的微生物。瓦克斯曼對這種『互動』很感興趣，特別是肥沃的土壤，於是他開始研究土壤和土壤中的微生物。土壤中的微生物將落到地面上的有機物降解，轉變為植物生長所需要的營養物質。瓦克斯曼希望通過研究土壤微生物學提高農作物的產量。

偉大的科學發現往往都是無心插柳，而非有意栽花。例如:生物學家芭芭拉·麥克林托克（BarbaraMcClintock）最初致力於研究為什麼玉米粒有不同的顏色，最終卻發現了跳躍基因』(jumping genes)，也就是細胞內的一小段DNA，能從DNA之基因組的某部分轉移至另一部份，簡單來說，就是可以被移動的遺傳因子。

同樣，神經學家斯坦利·布魯希納（StanleyPrusiner）在當住院醫生時，一位克雅氏病（CJD）患者來醫院就診，克雅氏病是一種神經退行性疾病，通常會致人死亡。當時，該病的病原體還沒被發現，沒有人知道這種怪病的成因。為了盡可能幫助患者，布魯希納最終發現了朊病毒，一種全新的基於蛋白質的病原體。麥克林托克和布魯希納都因為無心插柳的研究成果而拿到了諾貝爾獎，瓦克斯曼也不例外。

青黴素是由土壤中很常見的一種真菌提煉而成的，得知這一事實後，瓦克斯曼立刻開始著手研究土壤中是否還有其他微生物同樣具有抗生素的功效。瓦克斯曼研究多年的一組微生物叫『鏈黴菌』，『鏈黴菌』在土壤中含量很高，剛翻過的泥土所散發的『土壤的芳香』就來自這種菌。

1939年，他打算測試這種菌能否殺死細菌，特別是青黴素殺不死的結核菌。如何培育、分離微生物是瓦克斯曼擅長的領域，但是他不知道如何安全地用結核菌進行測試。理論上，他當然可以像弗萊明測試青黴素那樣，先培育出結核菌，然後放入鏈黴菌，看鏈黴菌能否殺死結核菌。但他擔心大規模培育結核菌太危險，可能會導致整個實驗室人員都被感染。

瓦克斯曼的最終解決辦法是找一種叫作恥垢分枝桿菌的細菌來替代結核菌，這兩種細菌很類似，但恥垢分枝桿菌對人體無害，而且培育的速度更快，有利於開展實驗。瓦克斯曼假設能殺死恥垢分枝桿菌的物質也能殺死結核菌。幸運的是，他的假設是正確的。

1940年，瓦克斯曼的實驗室發現了第一種候選抗生素：放線菌素。放線菌素能殺死一系列病原體，包括結核菌，但在動物體內進行測試時，瓦克斯曼發現這種抗生素毒性太強，無法作為藥物給人類服用。

1942年，他又發現了另一種候選抗生素：鏈絲菌素，殺菌能力也很強，而且在動物體內進行測試後，動物並沒有死亡，至少一開始是這樣。但後來瓦克斯曼團隊發現鏈絲菌素會逐漸損傷動物的肝功能，短時間使用對動物影響不大，但如果長時間使用就會導致動物因腎衰竭而致死。細菌在生長的時候抗生素的殺菌效果最好，如果細菌處於休眠狀態，例如:在孢子裡或囊腫裡，抗生素是無效的。總體而言，細菌生長速度越快，抗生素的殺菌效果越好。不幸的是，結核菌作為進化程度很高的細菌，生長速度極其緩慢，這也意味著要長時間服用抗生素才能徹底殺滅細菌。因此鏈絲菌素也不合適。

儘管遭受了兩次打擊，這位不屈不撓的科學家依然相信自己的團隊一定能找到合適的藥物。他們繼續研究，在1943年測試了從雞的氣管裡發現的『灰色鏈黴菌』，這種菌產生的抗生素也能殺死一系列細菌，包括結核菌。在動物體內進行測試後，他們發現這種抗生素沒有毒性，他們將其稱為『鏈黴素』。

1949年，默克公司開始大規模生產鏈黴素並在全球範圍內銷售，這是能夠治癒肺結核的第一種藥，它挽救了幾百萬條生命。

在美國，貧窮的移民患肺結核的機率非常高，大部分人在得病的五年之內都會死亡。在19世紀末，治療肺結核的最佳方式就是曬太陽、呼吸山林的新鮮空氣。全國範圍內湧現出多家療養院，特別是在洛磯山脈地區。最有名的一家療養院是位於紐約北部沙拉納克湖小鎮的特魯多療養院，具有諷刺意味的是這個地方的陽光並不好，周圍也沒有山，不過也無所謂，事實上太陽和空氣對治療肺結核並沒有什麼幫助。

抗肺結核藥物的出現讓這一切發生了質的變化。病人不用在療養院裡等待奇跡的發生，安安心心回家治療就可以了。如今治療肺結核用的是雞尾酒療法，就和治療愛滋病一樣，將異煙肼、利福平、吡嗪醯胺和乙胺丁醇四種藥共同服用，只要用量得當，一定能夠治癒肺結核。

瓦克斯曼的發現，因此獲得諾貝爾獎，為藥學界開啟了一扇新的大門，醫藥研發人員到全球各地翻挖泥土，希望能從泥土中找到新的殺死細菌的微生物，也開啟了所謂的『抗生素研發的黃金時代』。目前使用的很多抗生素都是在『黃金時代』發現的，包括桿菌肽素（1945年）、氯黴素（1947年）、多粘菌素（1947年）、金黴素（1950年）、紅黴素（1952年）、萬古黴素（1954年）等。

弗洛裡和柴恩研發的青黴素G(penicillin G)向醫生、科學家和公眾證明了抗生素能夠完全消滅人體內的病原體，使所有症狀消失，並確保不會將病菌傳染給他人。

這是20世紀早期醫藥研發界的聖杯，是治癒傳染病的特效藥，該藥也開啟了醫藥研發的『泥土時代』，各大製藥公司紛紛派出團隊到泥土中尋寶。但青黴素卻帶來了一個令人煩惱的問題。病原體細菌在遭受抗生素攻擊後，會改變其本身的性質，讓藥物失效(抗藥性)，就如同細菌為了防禦藥物武器穿上了一套新的盔甲。

1947年出現了第一份青黴素抗藥性報告，距離青黴素開始大規模生產只經過4年而已，而且青黴素並不是唯一一種由於病原體產生因為抗藥性而導致失效的藥。對另一種抗生素四環素的抗藥性出現在其問世的10年後，紅黴素用了15年，慶大黴素12年，萬古黴素16年。最初科學家非常困惑，搞不清為什麼靈丹妙藥一種接著一種失效，很快他們就意識到這是因為病原體在進化(演化)。

這一發現引發了藥學界的一場大戰，即疾病和藥物之間無休無止的軍備競賽。軍備競賽的過程始終如一：研發人員發現新的抗生素，在一段時間內殺菌效果很好，但很快細菌的染色體發生了變異，藥物失效。

藥學家通常會稍微改變一下抗生素的結構，以殺死變異的細菌，但是很快細菌又發生了變異，改良的藥也隨之失效。至今，科學家仍沒有解決抗生素的抗藥性問題，很多產生抗藥性的細菌逐漸變得致命，醫藥界對其束手無策，仿佛回到了青黴素發明之前的年代，包括金黃色葡萄球菌、淋球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、產膿鏈球菌等。結核桿菌也發生了變異，其中的一種讓標準的肺結核雞尾酒療法完全失效。

細菌感染依然是高危疾病，但在20世紀80年代，許多大型製藥公司卻放棄了對新抗生素的研發。為什麼會放棄這個有明確需求的市場呢？

因為抗生素無利可圖，製藥公司更喜歡研發生產治療慢性病的藥物，比如高血壓或高膽固醇，病人必須日復一日終身服藥，從而產生巨額銷量。但抗生素最多服用一周，病人就痊癒了，製藥公司賺得不夠多。

更糟糕的是，由於醫生都知道抗藥性的問題，新研發出的抗生素早晚也會產生同樣的問題，因此醫生不會輕易給病人開新藥，只有在病人嚴重感染已產生抗藥性的細菌時，才會讓病人服用新藥，這是保存抗生素效力的明智方式，但如此一來新抗生素的銷量就更低了。

1950年，幾乎每家製藥公司都有一支抗生素研發團隊，到1990年，大部分美國製藥公司都將抗生素研發項目邊緣化了，甚至將抗生素研發團隊完全砍掉。但在同一年，由於金黃色葡萄球菌和其他產生抗藥性的細菌感染大爆發，科學界重燃對抗生素研發的興趣。但製藥公司卻無動於衷，繼續減少對抗生素研發項目的投入。

1999年，羅氏徹底終止抗生素研發項目。到2002年，必治妥(施貴寶)、亞培、禮來、安萬特和惠氏都徹底終止或大規模裁撤抗生素研發專案。

輝瑞是當時為數不多的仍在堅持研發抗生素的製藥公司之一，卻也在2011年關閉了抗生素研發中心，也意味著泥土時代即將落幕。如今，全球18家最大的製藥公司中，有15家已經徹底退出了抗生素市場。

我應該是為大型製藥公司的抗生素專案工作過的最年輕的一批人，我開著麵包車在切薩皮克搜尋土壤樣本的那段經歷就是為了抗生素項目。『泥土時代』即將落下帷幕，我沒有在泥土中發現任何新的抗生素，但即使能找到，估計也無法進入商業化生產階段，只會被老闆束之高閣。

如今，事態發展已經岌岌可危，根據美國食品藥品監督管理局藥物評估與研發中心負責人簡妮特·伍德考克（Janet Woodcock）的說法，『由於缺少新的抗生素，全球正面臨著巨大的危機，如今情況很不妙，5到10年以後可能更糟糕』。美國每年有23000多人死於細菌感染，比每年死於愛滋病的人還要多，抗生素本可以輕鬆殺死這些細菌，但細菌都產生了抗藥性。

亞歷山大·弗萊明造就了人類史上最偉大的發明之一：一種能治癒多種疾病的特效藥。但不幸的是，這種藥會失效，必須隨著細菌的變異而不斷更新。

第九章基因藥物圖書館

自古以來，人類一直試圖從廣闊的植物世界中搜尋藥膏和藥材，卻很少從動物界搜尋，原因很簡單：地球上植物的種類比動物多得多。不過人類並沒有放棄努力，也從動物身上提取了不少藥物，有一些的確有效，然而大多數只是心理安慰劑罷了。

以犀牛角為例，在傳統中藥中，有一種常見的誤解，人們以為研磨成粉的犀牛角可以當壯陽藥，還能治療癌症。事實上，沒有中國醫學文獻提到過這種用法。相反，傳統中醫提倡用犀牛角作為治療發高燒和驚嚇昏厥的方法。

最近出版的一本名為《中草藥》的藥物學專著，將研磨成粉的犀牛角與剪掉的指甲進行了比較。儘管如此，中國人將犀牛角當作壯陽藥的錯誤觀念讓犀牛角在越南和其他東南亞國家的需求大幅上升。高需求導致偷獵現象猖獗，五種已知犀牛品種中，已有三種被國際自然保護聯合會列為極度瀕危物種。

老虎的情況與犀牛類似。孟加拉虎的骨頭、眼睛、鬍鬚和牙齒被傳統中醫用來治療一系列疾病，包括瘧疾、腦膜炎和皮膚病。中醫認為老虎全身都是寶，都有藥用價值：爪子能治療失眠，牙齒能退燒，脂肪能治癒麻風病和風濕病，鼻尖能治療創傷和蚊蟲叮咬，眼球能治療癲癇和瘧疾，鬍鬚能治療牙疼，大腦能治好懶惰，陰莖能做催情藥，虎糞能治好痔瘡。你大概也能猜到，這些全是無稽之談，沒有任何證據證明老虎的這些部分具有藥用價值。

就跟倒楣的犀牛一樣，由於這些訛傳，老虎同樣飽受偷獵之苦。老虎的九個亞種中，三種已在過去的八十年裡相繼滅絕，剩下的六種裡，有四種瀕臨滅絕，兩種極度瀕危。國際自然保護聯合會預估僅存的六種老虎總數不超過4000隻（相較而言，家貓在美國就有4000萬隻）。

有些遠古時期從植物中發掘的藥物沿用至今，包括嗎啡、麥角（20世紀30年代被用來催產和人流，現在已被禁用）和洋地黃（現在仍被用於治療心臟病）。但20世紀從動物身上發掘的藥物卻無一留存至今。為什麼植物中具有藥用價值的化合物比動物中多得多呢？科學家並不知道確切的答案，有一種理論認為，植物在幾百萬年的演化時間裡，一直在跟昆蟲做鬥爭，其免疫系統自然會生產出一系列化合物來驅趕、傷害甚至殺死各種各樣入侵的蟲子。這些防禦性的化合物（植物學家稱之為植物毒素）被用來影響或阻礙昆蟲的生理機能，因此其生物活性很高。儘管人類的生理機能比昆蟲要複雜得多，但根本的生理化學過程卻是類似的。因此，即使某種植物毒素對昆蟲和人類造成的影響不完全相同，但依然能夠對人體機能造成影響，在某些情況下這種影響是有益的。

動物不需要防禦昆蟲，因此體內很少分泌能夠擾亂昆蟲生理機能的物質，當然有些動物也會產生毒素用來破壞捕獵者的生理機能，例如:毒蛇、蠍子和蟾蜍。同樣，泥土中的微生物自遠古以來就在互相鬥爭，因此會產生一系列抗真菌、抗細菌的毒素，這些毒素都具有藥用價值。

到1900年，生物醫學界普遍認為從動物身上提取的藥物基本沒有價值，製藥公司和藥物研發人員都放棄了從動物身上搜尋有用的化合物。

然而在世紀之交的20年後，歷史上最重要的藥物之一是在狗的器官中被發現的。

這個故事要從1897年說起，當時拜耳剛開始銷售阿斯匹靈，賺得盆滿缽滿。這種合成藥物的成功讓製藥公司看到了原創合成藥的無限商機。隨著20世紀的到來，製藥公司紛紛成立研發團隊在分子庫中搜尋有用的化合物，美國的幾家製藥公司也投入其中，禮來是最早的幾家公司之一。

禮來是由陸軍上校、藥劑師伊萊·禮來（EliLilly）在1876年於印第安納波利斯創建的。禮來最初銷售的是糖丸和糖漿，包括一種能治療梅毒和風濕病和皮膚病，特別是濕疹和牛皮癬的藥水。禮來去世後，他的兒子約西亞·禮來（JosiahLilly）於1898年繼承父親的衣缽，後來約西亞的孫子伊萊·禮來（與曾祖父名字相同）成為公司總裁和董事會主席。伊萊·禮來作為公司第三代掌門人，非常羡慕拜耳在德國取得的輝煌成就，他決定讓自己的公司也參與藥物研發。

1919年，禮來聘請了一位名叫亞力克·克勞斯（AlecClowes）的科學家負責尋找潛在的新產品機會。克勞斯主要從事癌症方面的研究，他在著名的紐約州水牛城羅斯維公園紀念所工作了18年，是一位傑出的科學家，並且也具備商業天賦，因此禮來才會聘請他，希望他能幫助公司從藥物再包裝向藥物研發轉型。

1919年，克勞斯開始研究為哪種疾病研發新藥最有前景，很快他將目標鎖定在一種當時無藥可醫的疾病上：糖尿病。

早在西元前2000多年，印度醫生就發現螞蟻特別喜歡某些病人的尿液，同時代的埃及手稿也有記載某些病人『尿量太大』。這是關於糖尿病症狀最早的記錄。印度人將該疾病稱為『蜂蜜尿』，希臘人稱之為『多尿症』，因為病人會過量排尿。1675年，一位英國醫生又為該疾病的名稱添了一個拉丁詞『甜味』。如今，這種病被稱為Ⅰ型糖尿病。

Ⅰ型糖尿病一般在兒童時期就會發病，無藥可醫，往往是致命的。病人總會感到饑餓、口渴，即使吃下去很多食物，依然會日漸消瘦、衰弱。糖尿病還會阻礙血液迴圈、破壞神經系統，沒有足夠的血液流到視網膜就會導致病人失明，嚴重的時候病人甚至還需截肢。同時，隨著神經系統被破壞，病人的痛感會越來越明顯。

克勞斯剛加入禮來時，糖尿病患者一般在確診的一年之內就會死亡。在『蜂蜜尿』首次被記載的4000多年後，這種病依然無藥可醫。

在植物時代，藥劑師曾嘗試從植物中提取幾千種化合物，但都對糖尿病無效。

化學時代的藥劑師也一無所獲。

克勞斯希望改變這一切。

幸運的是，對於哪種藥可能對糖尿病有效，有一種被廣泛接受的觀點，這種觀點來自一次偶然事件。1889年，兩位歐洲醫生約瑟夫·馮·梅靈（JosephvonMering）和奧斯卡·明科夫斯基（OskarMinkowski）正在開展一系列實驗，測試一個神秘的橢圓形器官的功能，這個器官位於胃和小腸之間，叫作胰腺。他們的測試方法很簡單：將一條健康的狗體內的胰腺移除，觀察會發生什麼情況。那條狗開始隨地撒尿，撒了一整天。

研究人員知道尿頻是糖尿病的症狀之一，因此他們檢測了狗的尿液，其尿液中糖分很高。兩位醫生推斷他們通過移除狗的胰腺創造了第一例人工誘導的糖尿病。接下來，他們開始研究胰腺的工作原理，他們認為狗的胰腺會分泌一種激素，控制人體對葡萄糖的代謝，這種激素就是我們今天熟知的胰島素。

細胞所需的能量主要來源於葡萄糖。胰島素就如同一把鑰匙，能打開細胞膜上一扇特殊的門，讓葡萄糖能夠進入饑餓的細胞內。如果缺乏胰島素，葡萄糖會堆積在血液中，卻無法進入細胞內。一段時間以後，腎臟無法吸收更多的糖分，糖分就會隨著尿液排出體外，導致所謂的『蜂蜜尿』。

基於梅靈和明科夫斯基的研究成果，科學家們推斷只要給糖尿病人注射胰島素就能治好這種疾病。剛開始，藥物研發人員認為只需要摘取健康的胰腺，從中提取胰島素，注射入病人體內就可以了。但如何提取有用的胰島素卻成了世界難題，因為胰腺的生理功能非常特殊，它主要有兩個功能，第一個是分泌包括胰島素在內的激素，第二個是分泌小腸消化蛋白質所需要的酶。

不幸的是，胰島素也是一種蛋白質。研發人員為了提取胰島素而將胰腺取出來時，不可避免地總會將胰島素蛋白與蛋白質消化酶混合在一起，從而破壞了胰島素蛋白質。

儘管提取困難，但醫藥界仍然堅信胰島素就是治療糖尿病的良藥，關鍵是要找到一種可靠的提取方法。全球的科學家紛紛開始研究從動物體內提取胰島素的方法，但收穫寥寥。有一個後知後覺的人也加入了研究隊伍，他叫弗雷德里克·班廷（FrederickBanting）。

班廷出生於加拿大安大略省，從醫經歷曲折。1910年，他考入多倫多大學藝術系，但第一年沒通過考試。1912年，他重新考入多倫多大學醫學系。1914年加拿大被捲入『一戰』後，他嘗試入伍當一名醫療兵，但被拒絕了。他再次申請，卻由於視力不佳再次被拒絕。他的第三次申請終於得到批准，可能是因為加拿大奇缺醫療兵。他一畢業就入了伍，但戰爭結束後，他碰到了更多職業發展的瓶頸。他得到了一個在多倫多兒童醫院實習的機會，但實習期結束後無法轉正。他不得不創建自己的私人診所，但也未成功。

由於職業生涯異常坎坷，班廷對於他人的輕視異常敏感，即使轉業後也是如此。在看了一篇1920年發表的關於胰腺導管結紮的論文後，班廷對胰島素產生了興趣。胰腺導管是向小腸輸送消化酶的管道，根據論文的描述，一旦將導管結紮，分泌消化酶的細胞就死掉了，但分泌胰島素的細胞仍然活著，還能正常工作。

看了這篇論文後，班廷推測導管被結紮的胰腺既然無法再分泌消化酶，那正好可以獲取胰島素。這個主意的確不錯，事實上很多研究團隊已經嘗試過了，但都沒有取得成功。班廷不知道之前那些失敗的案例，他認為這個想法是他原創的，並且迅速決定轉行，從全職醫生轉為全職研發人員。

為了開展實驗，班廷意識到自己需要一間設備齊全的實驗室，因此他去拜訪了多倫多大學著名生理學家麥克勞德（J.J.R.Macleod），麥克勞德聽完班廷的設想後充滿了懷疑，他對於那些失敗的先例心知肚明，不過他被班廷的熱情與專注所打動。麥克勞德馬上就要離開多倫多去蘇格蘭高地度假了，他覺得在度假期間把實驗室借給班廷也不會有什麼損失，因此同意了班廷的要求，還慷慨地給班廷配了一位醫學生當助理。

1921年，在多倫多的炎炎夏日裡，班廷和年輕的助理查理斯·貝斯特開始給狗的胰腺做導管結紮實驗。這個實驗異常困難，這也就是為什麼其他團隊之前的嘗試都失敗了。第一條狗由於被注射了過量的麻醉劑而死亡，第二條狗由於失血過多而死亡，第三條狗由於感染而死亡。最終只有七條狗活了下來，但結紮的鬆緊程度很難把握，如果紮得太緊就會感染，如果紮得太松，分泌消化酶的細胞不會死亡。七條活下來的狗中，有五條仍然在分泌消化酶，當他們第二次給這五條狗實施結紮術時，又有兩條死亡。

班廷和貝斯特折騰了半天卻一無所獲，而且已經沒有狗給他們做實驗了。於是他們在多倫多的大街上到處搜尋抓捕流浪狗，把流浪狗帶回實驗室。三周後，終於出現一例成功案例，他們將提取的胰島素注射入另一隻實驗狗體內（那只狗由於被摘除了胰腺而患上糖尿病）。最終，成功了！實驗狗的血糖在一小時內下降了將近一半。

他們又在其他患有糖尿病的狗身上做了實驗，儘管不是每一隻都有效，但大部分都顯現出效果，證明了胰島素的確是治療糖尿病的可行方法。儘管成功的喜悅令人振奮，但他們提取胰島素的方法卻非常不穩定，經常以失敗告終。況且，即使成功施行了結紮術，從每只狗體內獲得的胰島素是非常少的，糖尿病人每天都需要多次注射胰島素，這麼少的量連治療一個糖尿病人都不夠，更別說治療國內所有糖尿病患者了。

事實上，班廷的提取方法在藥學界沒有先例。在此之前，商業化生產的藥要麼是從植物中提取的，要麼是通過合成化學產生的，從動物體內提取藥物的方法史無前例。如果班廷想要讓胰島素真正造福人類，就必須大規模提高產量，而不是像目前這樣在小作坊裡生產。還有一個事實也會讓人心裡不舒服：要挽救一個孩子的生命，就必須殺死許許多多哺乳動物。

當麥克勞德秋天從蘇格蘭度假回來後，他驚訝地發現這位業餘的科學家帶著年輕的醫學院學生居然完成了提取胰島素的創舉。

麥克勞德意識到，要解決大規模生產的問題，就必須找人優化胰島素的提取流程。於是麥克勞德邀請多倫多大學著名的生物化學家詹姆斯·科力普（JamesCollip）加入團隊。科力普用最先進的生物化學技術，提高了所提取出來的胰島素的純度。

你可能覺得班廷會對此表示欣慰，因為團隊即將研發出治療糖尿病的藥物，這種世界上最古老、殺傷力最大的疾病不再是不治之症。然而，由於異常坎坷的職業生涯經歷，班廷將科力普視為眼中釘，此人中途加入團隊只是為了竊取他的研究成果。班廷非常討厭科力普，經常找碴跟他吵架，有時甚至還會打起來。有一次，班廷非常生氣，兩個人開始互毆，科力普的眼睛被打腫了。

到1921年年末，互相看不順眼的班廷、貝斯特、科力普和麥克勞德團隊終於發現了一種可靠的從狗的腎臟提取胰島素的方法，並且證明胰島素能夠治療狗的糖尿病，儘管這種辦法並不能實現規模化生產。如果他們進行人體測試，就必須想辦法進一步提高胰島素提取量，然而班廷對任何可能會搶他風頭的人都充滿了敵意，這種情況實驗很難再進展下去。這時候禮來公司介入了。當亞力克·克勞斯接受禮來公司拋來的橄欖枝、開始負責搜尋潛在的新藥研發機會時，他就知道胰島素很可能成為今後的熱門藥，但前提是必須要找到量化生產的方式。

1921年，克勞斯在耶魯大學參加學術會議時，聽到了班廷所做的第一次公開演講。聽完班廷分享的研究成果後，克勞斯內心異常激動，演講一結束他就給禮來總部發去了電報，只有寥寥三個字：就是它！

班廷的反應很不一樣，麥克勞德將他介紹給聽眾時，並沒有對他大加讚賞，似乎是想自己獨吞功勞，對此班廷十分不滿。班廷演講結束後，所有人都沖到麥克勞德面前提問題，卻沒有人理會班廷。離開會場時，班廷感到異常失望、生氣、煩悶，覺得別人竊取了本該屬於他的功勞。

離開紐黑文市前，克勞斯在麥克勞德下榻的飯店留言，告訴他禮來想和他的團隊合作以實現胰島素的商業化生產。但麥克勞德是加拿大人，不太願意跟一家美國製藥公司合作。他之前一直希望與康諾特實驗室合作，康諾特實驗室是多倫多大學的附屬公司，主要生產疫苗。因此，麥克勞德拒絕了克勞斯的合作邀請。

但克勞斯並沒有就此放棄，在之後的四個月裡，他四次飛往多倫多與麥克勞德洽談。每次會面，麥克勞德都會強調想和加拿大公司合作，而克勞斯則會鼓吹禮來能夠給項目帶來的好處。如果不是因為他的團隊已經分崩離析，麥克勞德可能不會妥協。

在1921年的最初幾個月裡，團隊成員的關係急劇惡化，與康諾特實驗室的接觸進一步加劇了摩擦。摩擦的根源主要是因為班廷依然認為這個項目是他的，他十分害怕功勞被別人搶走。到了4月初，團隊已經走到了難以為繼的地步，麥克勞德最終不得不接受克勞斯拋來的橄欖枝。

他給克勞斯寫信，告訴他團隊正在進一步優化胰島素的提取方法，以用於商業化生產，並建議生產最好在遠離多倫多的地方進行，當然主要是為了避開爭吵不斷的團隊。

麥克勞德開始和禮來談判，將胰島素提取方法授權給禮來。克勞斯迅速安排禮來位於印第安那州的工廠採購了大量豬和牛的胰腺，為未來的合作做準備。與此同時，多倫多團隊則在多倫多綜合醫院裡尋找合適的糖尿病人做第一例人體試驗。他們找到了倫納德·湯普森（LeonardThompson），湯普森14歲，體重卻只有65磅。瘦弱不堪的男孩受到糖尿病折磨三年了，已陷入昏迷狀態，由糖尿病導致的昏迷通常是死亡之前會出現的症狀。男孩已經奄奄一息了，因此團隊覺得不如死馬當活馬醫，在他身上試一下胰島素也無妨。但這次人體試驗卻意外地遇到了一個棘手的問題：誰來將胰島素注射進湯普森體內？

爭吵非常激烈，班廷理所當然地認為應該由自己來注射，因為他才是胰島素提取方法的唯一發明人。但多倫多綜合醫院的病房負責人拒絕了他的提議，他覺得應該由有治療糖尿病經驗的醫生來進行注射，而不是班廷。他選了一位手下的實習生來進行這次歷史性的注射。

班廷終於爆發了，班廷居然不被允許參加這次試驗，多倫多綜合醫院居然隨便找了一個和胰島素提取毫無關係的年輕實習生來進行操作。

班廷堅持要求由自己來進行注射。

多倫多綜合醫院的負責人不得不妥協，但妥協的方式非常奇怪：由實習生給病人注射由班廷和貝斯特提取的低純度胰島素，而不是由科力普提取的純度更高的胰島素。如此一來，雖然班廷的手沒有碰到注射器，但注射器內的液體卻是由班廷直接提取的。儘管這種奇怪的妥協方法的確平息了班廷的憤怒，但卻是個巨大錯誤。

在注射了班廷和貝斯特提取的胰島素後，湯普森的身體狀況只是略有改善。更糟糕的是，還引發了過敏反應，可能是因為胰島素裡的雜質引起的。班廷的堅持讓一個可憐的男孩遭受了更多的折磨，團隊立刻決定試用科力普提取的高純度胰島素。這一次，效果很明顯。湯普森的血糖快速下降，體力也開始逐漸恢復，饑餓感慢慢消退，體重也開始上升。

這是史上第一次效果卓著的糖尿病治療病例。

湯普森繼續接受胰島素注射，儘管胰島素並不能根治糖尿病，但卻將他的生命又延長了13年。以前一旦被確診為糖尿病，能活一年已經算幸運的了，如今只要每日注射胰島素，糖尿病人的平均壽命只比普通人短10年。克勞斯意識到禮來已經擁有了一種暢銷藥，這是每家製藥公司都夢寐以求的事：美國有1萬多名糖尿病人，每年還有新增病例，4000個孩子中就會有一個得Ⅰ型糖尿病，一旦得病就必須終身注射胰島素。

禮來所要做的就是大規模生產胰島素。但目前獲取胰島素的唯一已知方法是從活體胰腺中提取，這種方式怎麼可能實現量化生產呢？

克勞斯估計至少要用一年時間才能完全實現胰島素的商業化生產。

禮來撥出20萬美元（相當於今天的250萬美元）預算用於發展這一項目。科力普和貝斯特立刻動身前往印弟安納波里斯，將他們所知道的關於胰島素的一切都告訴了禮來的化學家。幾周之內，禮來就掌握了科力普團隊的小規模生產方式，兩周後就實現了工業化規模的生產，產量是多倫多團隊的100倍。很快，禮來的胰島素生產工廠開始三班倒全速生產，100多位科學家參與了這個項目。兩個月內，胰島素產量急劇上升，但藥效卻在下降。追求速度就不得不犧牲藥品品質，但到了1922年年末，禮來最終掌握了保質保量生產胰島素的可靠方法。

1923年，胰島素首次在北美發售，儘管加拿大公司康諾特獲得了胰島素在加拿大的經銷權，但在美國，禮來是唯一的經銷商。這不僅是製藥界的變革，也是醫療實踐領域的變革和針筒注射的變革。儘管皮下注射器在1853年就問世了，但一直以來只有訓練有素的醫生才會使用注射器。但現在，胰島素治療要求病人自己給自己注射，因為Ⅰ型糖尿病人每天需要注射三到四次，不可能每次都去醫院。普通的孩子和他們的家長都學會了如何注射。

儘管禮來生產的胰島素效果不錯，但牛和豬體內產生的胰島素與人體產生的胰島素並不完全相同。如此一來，就有可能引發過敏反應。有些病人會出現皮疹，不過最常見的過敏反應是脂肪萎縮，也就是皮下脂肪的流失。解決方法當然是使用人體胰島素，但如何才能獲取呢？獲得胰島素的唯一已知方式就是從胰腺中提取，但並沒有那麼多志願者願意捐獻自己的器官。在胰島素上市後的50多年裡，糖尿病人用的一直是動物胰島素，也飽受過敏反應之苦。

到20世紀70年代末，也就是班廷第一次從狗的胰腺中提取胰島素的半個多世紀後，一個新機會出現了。1972年，研究病毒的史丹佛大學教授保羅·伯格（PaulBerg）完成了20世紀最重要的實驗之一4：將細菌細胞的一段DNA植入了猴子細胞的DNA中。他將細菌的DNA附著到無害的病毒上，然後把病毒當成特洛伊木馬去攻擊猴子細胞的防禦系統，從而直接將細菌的基因植入到猴子的基因組中。這一過程叫作『基因重組』，即將兩種不同有機體的DNA結合到一起。

為什麼這項實驗如此重要呢？因為一旦猴子的細胞接受了外來的DNA，細菌的基因就會開始產生同樣的蛋白質，就如同在細菌細胞內一樣。換句話說，細菌的基因能夠改變猴子細胞的工作機制，讓猴子體內的細胞製造出新的分子。對藥物研發人員來說，相反的基因重組過程更加激動人心，也就是將哺乳動物的DNA植入細菌中。

1975年，能夠產生血紅蛋白的一種兔子基因被植入了培養皿中的大腸桿菌中，這是第一例將哺乳動物DNA植入細菌中的案例。如此一來，細菌細胞也能產生兔子體內的血紅蛋白了，這一實驗在遺傳學科具有重要意義，也標誌著基因工程藥物的誕生。

當年還召開了冷泉港定量生物學研討會，首次探討基因重組領域取得的突破性成就，具有重大意義。我還記得我的論文導師參會回來後，很激動地跟我們分享了他的心得體會。『任何人類基因都能加以利用，從而在試管中製造人體蛋白質，』他說，『首先值得嘗試的顯然是胰島素基因，我們應該複製胰島素基因，用它來製造人類胰島素。』

胰島素基因是一個很好的實驗選擇，不僅僅因為公眾對胰島素的需求量很大，還因為胰島素基因特別短，比較容易操作。

1976年，赫伯·玻意爾（HerbBoyer，加州大學生物化學教授）和羅伯特·斯萬森（RobertSwanson，風險投資家）在舊金山開辦了一家新公司（美國基因泰克公司Genentech），專注於用重組基因技術來研發藥物。基因泰克的第一個項目就是生產人類胰島素。

這是一種全新的藥物研發方式。不同於植物時代在植物中尋找新的化合物分子，或在『合成化學時代』對已知分子進行結構上的改變，或在『泥土時代』從泥土中搜尋抗菌化合物，基因泰克專注於搜尋人類基因中有用的DNA，以生產有用的基於蛋白質的藥物。儘管用基因技術研發藥物是一種全新的方法，但研發的過程跟之前幾個時代差不多：要研發出有用的藥物非常困難，研發的時間越長，面臨的困難越多。

美國基因泰克公司Genentech，用了一年多時間，才分離出人類胰島素基因，而且研發經費消耗非常快，他們急需新的合作夥伴注入資金，新夥伴必須有足夠多的現金讓研發項目繼續進行下去。基因泰克有兩個選擇對象：禮來和施貴寶。

即使到了20世紀70年代末，禮來仍然是胰島素生產領域當仁不讓的領導者，在美國的市場份額高達95%，施貴寶的市場份額只有區區5%。基因泰克公司的高層主管認為選施貴寶可能更好，對於想要提高市場份額的施貴寶來說，人類胰島素是一個絕佳的機會。

基因泰克公司找施貴寶商談合作事宜，儘管施貴寶是一家大型製藥公司，而且擁有龐大的研發團隊，但卻在重組基因領域毫無經驗。因此施貴寶做了一個所有大型製藥公司在遇到難以理解的新科技時都會做的決定：找一個顧問。牛津大學欽定講座教授亨利·哈里斯（HenryHarris）就是一位藥學顧問，擁有光鮮的履歷，在獲得醫學學位後，哈里斯專注於研究腫瘤細胞。但他在生物實驗室的履歷與前沿的基因技術毫無關係，顯然並不適合擔任基因泰克公司的顧問。儘管哈里斯缺乏相關經驗，但他依然自信滿滿。

哈里斯仔細看了基因泰克公司的生產方式，並做了如下分析：蛋白質是三維分子，蛋白質精確的三維形結構對於使用蛋白質的生理活動來說至關重要。組成蛋白質分子的特定氨基酸能夠相互結合形成很多種不同的結構，但人體只能識別、使用具有特定結構的蛋白質。到目前為止，哈里斯的分析都是正確的，但接著哈里斯做了一個錯誤的判斷。

哈里斯堅稱，將人體胰島素基因植入細菌細胞後，細菌產生的胰島素蛋白質分子與人體產生的胰島素蛋白質分子三維結構不同，而蛋白質分子的結構是沒有辦法人為改變的，因此基因泰克公司永遠不可能生產出真正的人類胰島素。他建議施貴寶拒絕這項合作。

施貴寶非常重視哈里斯的建議，於是拒絕了與基因泰克公司的合作。

基因泰克公司對此感到非常驚訝，也向施貴寶高層主管解釋了為什麼哈里斯的想法是錯的，但施貴寶高層主管不相信他們的解釋。畢竟，基因泰克公司只是承諾他們能夠解決分子結構的問題，但無法證明他們真的能做到這一點。

於是基因泰克公司轉而去找禮來。

禮來的評估方式完全不同。他們意識到基因泰克公司真的有可能生產出人類胰島素，儘管機率並不是很高。如果基因泰克公司成功了，禮來卻沒有參與，會給禮來帶來毀滅性的打擊。胰島素是禮來重要的產品之一，也是治療糖尿病的唯一藥物，禮來不敢冒失去整個市場的風險。

1978年，禮來同意與基因泰克公司合作。

亨利哈里斯爵士分析了利用重組基因技術製造結構正確的蛋白質的難度，事實證明，哈里斯的觀點是錯誤的。

哈里斯推測人類基因被植入大腸桿菌後所產生的胰島素蛋白質結構是錯誤的，這個推測是正確的。

但是基因泰克公司很快就解決了這個看似棘手的問題，他們發明了一種生物化學方法，能夠將植入了人類基因的大腸桿菌所產生的錯誤胰島素糾正成正確的結構。基因泰克公司使用禮來的資金在試管中生產出了第一批人類胰島素。

1982年，人類胰島素首次面向市場銷售。如今，幾乎所有的胰島素都是用重組基因技術生產的，禮來在胰島素生產領域依然處於全球領先地位。

哈里斯的錯誤觀點對我的職業生涯也產生了巨大影響。

20世紀70年代末，我對於重組基因技術非常感興趣，躍躍欲試。我於1981年加入了施貴寶，就在哈里斯發表他對基因醫學的悲觀聲明不久之後，我的經理告訴我，公司絕對沒有興趣用重組基因技術生產蛋白質藥物。施貴寶錯過了藥物研發史上最重大的變革之一，我也錯過了。我被命令用分子生物方法研發傳統藥物，今後我的職業生涯也都圍繞著分子生物方法進行。

正當我在泥土和合成化學的世界搜尋新的傳統藥物時，其他製藥公司紛紛湧入基因的世界，爭先恐後地研發能在細菌中培育的治療性蛋白質。由於很多激素都是蛋白質，因此早期的研究都圍繞激素展開。重組基因胰島素取得巨大成功後，下一個問世的重組基因蛋白質是用於治療侏儒症的人類生長激素，其於1985年上市。

基因泰克公司之所以選擇生產這種激素，是因為用重組基因技術生產激素相對簡單，儘管這種激素的市場需求比胰島素低得多。接著是百健公司生產的用於治療癌症的干擾素，於1986年上市；然後是安進公司生產的用於治療肝功能衰竭的紅細胞生成素，於1989年上市；還有由遺傳學研究所生產的用於治療A型血友病的凝血因數。

一開始，大型製藥公司異常狂熱，重組基因技術似乎帶來了無限可能，只要是由於蛋白質缺失而造成的疾病都能通過基因藥物治療，但最初的狂熱很快就平息了，事實上，由於蛋白質缺失導致的疾病並不多。

截至20世紀90年代初，一共有十多種基因藥物問世，然後就陷入了無病可醫的窘境。藥物研發總是遵循著相似的軌跡：隨著新世界被發現，會出現幾項重大突破，然後整個行業紛紛湧入那個新世界，很快就將資源耗盡了。當然總會有新世界不斷地被挖掘出來，生物技術行業很快又發現了一個新世界，叫作重組單複製抗體。

單複製抗體的作用原理如下：當出現病原體時，人體的白血球會產生抗體，抗體是一種化學物質，會去攻擊入侵的細菌、病毒、真菌、寄生蟲或其他外來物質。但每一個病原體都是不同的，有時差別非常大（例如:足部真菌和絛蟲的差別就非常大），特定的抗體只能對付特定的病原體。要對付入侵的病原體，人體就必須產生針對該病原體的特定抗體，或是針對該病原體的多種抗體，對病原體進行全方位攻擊。白血球完成這一過程的機制非常複雜：檢測到細菌的存在後，白血球（特別是B細胞）開始快速自我複製，但每一個複製品都是母體的變體，人體可以在很短的時間內產生幾百萬個白血球變體，每一種變體能生成一種不同的抗體。因此，人體使用的是及時生產、隨訂隨用的武器系統：一旦發現敵軍轟炸機，人體就會生產不同類型的防空導彈；一旦發現敵軍坦克，人體就會生產不同的反坦克火箭彈；一旦發現敵軍士兵，人體就會生產不同類型的槍支。

如果藥物研發人員覺得某種抗體能夠入藥，他只要把白血球放入培養皿中，操控白血球產生特定變體，就能獲得想要的抗體（將白血球放在特定物質中就能觸發特定變體的形成）。接著，研發人員將能夠生成目標抗體的特定變體分離出來，用重組基因技術提取細胞內負責產生抗體的特定基因，用這些基因就能大批量生產抗體。最後一步就是將抗體轉化成有用的藥物。用這種方式生產的抗體被稱為單複製抗體，因為抗體來自一種特定類型的白血球（單複製的意思是『單支』）。

單複製抗體又為藥物研發打開了一個新世界，如今，單複製抗體是重組基因藥物研發的主流，研發的藥物能治療多種疾病，包括多種硬化和風濕性關節炎。

諾貝爾委員會將1923年諾貝爾醫學獎頒給了班廷和麥克勞德，表彰他們為動物胰島素的最初研發所做出的貢獻。你可能已經猜到了，班廷獲獎後並不高興，反而對諾貝爾委員會十分不滿，因為他要與麥克勞德分享這一獎項。在班廷看來，從狗的胰腺中提取胰島素的想法是他提出的，所有的功勞都應該歸他，儘管如果麥克勞德沒有給他提供實驗室、實驗助理、生物化學家和知性度，班廷根本不可能將他的模糊（而且不是原創的）想法變為現實。諾貝爾頒獎典禮舉行的那一天，班廷待在家裡拒絕出席。

我也很想吹噓藥物研發人員都是彬彬有禮、充滿魅力的人，但班廷的存在就證明了事實並非如此。每一位成功的研發人員就跟他研發出的藥物一樣截然不同。

第十章流行病藥物

霍亂是一種特別兇險的小腸疾病，主要症狀表現是腹瀉，且糞便呈米泔水樣。病患每日的排便量可高達五加侖，通常還會伴隨嘔吐和肌肉痙攣的症狀，最終會造成人體嚴重脫水，繼而出現電解質紊亂，使心臟和大腦功能衰竭。霍亂也被稱為『藍色死亡』，因為病患嚴重脫水，導致皮膚呈灰藍色。治療不及時的話，一半的霍亂患者會死亡。

整個19世紀，一波又一波霍亂席捲歐洲和世界其他地區。1849年爆發的第二波霍亂導致愛爾蘭十分之一的人口死亡，很多在愛爾蘭大饑荒中僥倖存活下來的人卻沒能逃過霍亂的侵襲。大批坐船逃難的愛爾蘭移民又將疾病帶到了美國，美國總統詹姆斯·波爾克（JamesPolk）也未能倖免於難。病魔席捲了整個美國西部地區，從加州到俄勒岡州共有6千~1.2萬人在這場霍亂中喪生，大部分是淘金熱的先驅，他們追求財富的腳步卻因為霍亂而不得不終止。這一波霍亂剛剛平息不久，另一波霍亂又於1853年在印度爆發，一直蔓延到倫敦。

一年之內，一萬多名倫敦人死於霍亂。一位名叫約翰·斯諾（JohnSnow）的英國醫生對這種可怕的小腸疾病產生了興趣。斯諾是一名煤炭工人的兒子，生長於約克郡最貧窮的一個街區，不遠處的烏斯河經常氾濫，每一次氾濫的河水都會湧入斯諾家那間搖搖欲墜的破房子裡。斯諾是倫敦聖喬治醫院的麻醉科醫師，他從1854年8月31日開始負責治療所住街區的霍亂患者。在接下來的三天裡，該街區共有127位居民死亡。一周後，該街區四分之三的人口逃走了，街區變成了一座鬼城。一個月後，本來就所剩無幾的留守居民中，又有500人死亡，英格蘭其他地區的死亡人數更多。斯諾後來把這次事件稱為『這個國家最可怕的一次霍亂爆發』。

沒有人知道導致霍亂爆發的原因或風險因素。倫敦霍亂爆發的七年後，路易·巴斯德才發表了細菌理論，40年後羅伯特·科赫（因證實肺結核是由細菌引起的而獲得諾貝爾獎）才最終證實霍亂和其他疾病的確是由細菌引起的。斯諾在對傳染性病原體一無所知的情況下，開始研究霍亂的病因，當時主流的病因理論是瘴氣理論。

瘴氣理論認為疾病是由有毒有害的空氣引起的。這個解釋看似挺合理，因為霍亂集中爆發的區域基本都是髒亂差的貧窮社區，大街上充斥著糞便、污水和垃圾。另一個流行的觀點認為下層階級由於道德敗壞損傷了身體機能，才讓他們更容易得病。斯諾對這兩個理論都持懷疑態度，他懷疑問題可能出在水裡。但在不知道細菌理論和不具備檢測細菌的技術的前提下，如何證實傳染源藏在水中呢？

斯諾的研究使用了一種全新的方式，這種原創的方式為一個全新的醫學領域的創建奠定了基礎。他仔細研究了社區地圖，在地圖上系統性地標注出每一例霍亂發生的地方（這一社區如今是威斯敏斯特區的卡爾納比街購物中心）。斯諾在每一個出現霍亂病例的地方畫一條短黑線，總共畫了578條。接著他又在地圖上標出了該社區每一個公共水井的位置。

倫敦的供水系統由一系列公共水井組成，居民從井中打水帶回家。由十多家水廠管理的供水管道向井中供水。倫敦的供水系統已經夠複雜了，但下水道系統更加混亂。糞便被排入污水坑、地下室或是錯綜複雜的污水管道中，污水坑裡的污穢很容易污染水源。

斯諾在他標注的地圖上發現了一些有趣的現象。儘管位於寬街水井北面的一家大型救濟院裡住著500多位窮人，但感染霍亂的病例卻很少，位於寬街水井東面的啤酒廠也沒有發現任何霍亂病例。除了這兩個特例，斯諾的地圖清晰地顯示，大部分病例都發生在寬街水井附近。

斯諾推測疾病的原因肯定跟寬街的水泵有關，因此他拜訪了當地的市議會，要求他們拆除水泵。市議會對此表示懷疑，為什麼那口水井會被污染呢？那口水井中打出來的水是乾淨的，而且味道比大部分水井都要好。很多居民甚至捨近求遠，特地跑到寬街來打水，特別是住在卡爾納比街水井附近的居民。

但斯諾堅持要拆除寬街水井，他認為救濟院的霍亂病例很少，是因為救濟院有獨立水井，而啤酒廠之所以沒有出現病例是因為工人可以免費暢飲啤酒，他推測可能是啤酒中的某種成分降低了發病率（在釀酒過程中，麥芽汁必須要煮沸，殺死了大部分細菌）。他還觀察到，住在卡爾納比街水井附近的居民中，生病的都是那些捨近求遠跑到寬街來打水的人。

最終，市議會不得不妥協，允許他關停這口水井。斯諾立馬將這口井的手柄拆除，讓居民無法從中打水，意料之中的，這一社區的霍亂傳播也隨之終止。

我們現在知道寬街的水井被霍亂弧菌病原體污染了，霍亂弧菌正是導致霍亂爆發的罪魁禍首。儘管當時斯諾並不知道這一點，但他注重人口和地理的研究方法卻是防控疾病的有效途徑。這是史上第一例基於科學的流行病學案例，斯諾如今也被譽為『流行病學之父』。

從某種意義上來說，斯諾無疑是幸運的。與實驗不同（實驗有明確的因和果），流行病學研究並不能證明因果關係，只能證明存在某種關聯，斯諾證明了病患的住處與水井的位置有關。但疾病也有可能並不是由水或水井引起的，只用斯諾的地圖沒法排除其他可能性。儘管斯諾的結論是正確的，即寬街的水井被污染了，但比起實驗研究，流行病學研究更容易得出錯誤的結論。

例如，20世紀30年代的流行病學研究發現食用精製糖和小兒麻痹症的發病之間有很高的關聯性。食用精製糖會引發小兒麻痹症嗎？根本不會。小兒麻痹症是由飲用水中傳播的病菌引起的，與霍亂類似。那跟精製糖有什麼關係呢？

剛出生的嬰兒從母親那裡獲得了抗體，因此對小兒麻痹症是有免疫力的。然而，幾個月後，抗體就漸漸失效了。如果在抗體依然有效的時候就感染了小兒麻痹症，嬰兒非但不會生病，而且感染會促使免疫系統自行產生抗體，餘生都不會再得小兒麻痹症。

但是如果是在抗體失效後再感染小兒麻痹症，就會發病。儘管感染後體內也會自行產生抗體，但很多情況下抗體產生的速度不夠快，患者無法躲過疾病的侵襲，從而留下終身殘疾。因此如果在嬰兒時期感染小兒麻痹症，不會有明顯的症狀，但如果在兒童時期或成年後再感染小兒麻痹症，後果將會非常嚴重。在衛生條件不過關的貧窮國家，幾乎每個嬰兒都會感染小兒麻痹症，但不會產生任何問題，因為母親的抗體依然有效。但在發達國家，在小兒麻痹症疫苗誕生之前，人們通常在兒童時期或成年後才會感染小兒麻痹症，後果非常嚴重。

所以小兒麻痹症跟精製糖到底有什麼關係呢？20世紀30年代開展流行病學研究時，發達國家（衛生條件優越）的居民很喜歡食用精製糖。相反，貧窮國家（衛生條件較差）的居民吃不起精製糖。因此兩者之間只是具有相關性，並不是因果關係。

另一方面，流行病學研究也會產生顛覆性的新觀點，為藥物研發帶來新的機遇。例如流行病學研究揭示了一個關於高血壓的顛覆性觀點。我們都知道高血壓是一個健康隱患，需要及時治療。但在20世紀60年代之前，很多醫生卻持相反的觀點，醫學界有個過時的術語叫『原發性高血壓』，醫學界幾十年以來一直認為高血壓有利於身體健康。約翰·海（JohnHay）是利物浦大學的一名醫學教授，他在1931年發表的一篇文章中寫道，『高血壓患者最大的危險在於發現了高血壓，因為總有些傻瓜想盡辦法要去降低血壓』，這也是當時的主流觀點。

醫生認為高血壓是一種自然的代償機制，讓心臟能夠正常跳動。富蘭克林·羅斯福總統一生都患有高血壓，但他的醫生覺得幫他降壓會有風險，因此就聽之任之。羅斯福在第四個任期時死於中風，幾乎可以肯定是由高血壓導致的。『弗雷明漢心臟研究』最終證實『原發性高血壓』對身體有益的觀點是錯誤的。

『弗雷明漢心臟研究』是史上歷時最長的一次流行病學研究。該研究始於1948年，對麻塞諸塞州弗雷明漢鎮5209位居民進行跟蹤調查，弗雷明漢鎮位於波士頓以西20英里，是一座以工人為主的小城市。研究的目標是找出會誘發心血管疾病的風險因素，心血管疾病是20世紀40年代的主要殺手之一。該研究首次證明了飲食和運動對預防心臟病所起的作用。

與斯諾一樣，弗雷明漢心臟研究的研究人員也非常質疑當時流行的醫學理論。大部分醫生相信心臟病是人類衰老的正常結果，因此研發治療心臟病的藥就如同要找到青春之泉一樣，是天方夜譚。但參與該研究的科學家推測心血管健康與生活方式和環境有關，他們希望能開展大規模流行病學研究，找出相關的生活方式和環境因素，從而降低心血管疾病和中風的發病風險。

研究人員知道要得出明確的結論需要很長時間，事實上，直到十多年後，也就是20世紀60年代初才第一次公佈可靠的研究成果。研究顯示中風與三個身體狀況有關：動脈阻塞（動脈硬化）、血清膽固醇含量高（高膽固醇血症）和高血壓。

和所有流行病學研究一樣，弗雷明漢心臟研究也只能證明相關性而非因果關係，因此並不清楚究竟是高血壓誘發了中風，還是有其他風險因素同時誘發了高血壓和中風，就如同食用精製糖和感染小兒麻痹症，都是20世紀30年代發達國家生活方式的結果。有些醫生對弗雷明漢心臟研究持懷疑態度，他們認為高血壓和中風是衰老的副作用，無可避免。

但有一個意想不到的證據，一種叫氯噻嗪(chlorothiazide 降血壓藥)，證明『原發性高血壓』並非對人體有益。

20世紀50年代，默克公司號稱正在研發一種能夠抑制碳酸酐酶的化合物，這種化合物能降低血液酸度。血液酸度偏高是一種比較常見的疾病，通常是由於腎臟或肺部問題導致的。血液酸度只在一個很小的幅度之內波動才能保持身體健康，否則就會出現頭痛、眩暈、乏力等症狀，

如果血液酸度特別高的話甚至還會陷入昏迷。碳酸酐酶抑制劑能夠讓血液酸度回到正常水準，但會帶來一種意想不到的副作用，那就是利尿。

醫生將這種利尿的藥稱為利尿劑。

排尿增多會降低血容量，從而降低血壓（血容量降低後，心臟泵血的負荷降低，血壓也隨之降低）。因此，默克研發的碳酸酐酶抑制劑不僅能降低血液酸度（默克原本的目標），而且還能降低血壓。

然而在當時，人們並沒有意識到需要控制血壓，於是默克公司就開始研究利尿劑還能帶來哪些好處，該公司很快就發現了：它可以治療水腫。水腫是指組織間隙或體腔內液體不正常堆積造成的腫大，例如肺水腫是由於心臟無法正常地將肺部血液泵出、液體在肺部堆積而造成的肺部腫大。默克認為碳酸酐酶抑制劑能夠治療肺水腫，因為藥物能夠加速病人排尿，從而減少在肺部堆積的液體量，而且能夠降低總的血容量，降低心臟的負荷。

默克還有一個意外的發現。當時默克正在尋找最有效的碳酸酐酶抑制劑，但卻發現一種雖然不能抑制碳酸酐酶但利尿功能更強的藥物，默克將其命名為氯噻嗪(chlorothiazide 降血壓藥)。默克並不清楚藥物工作的原理，但在肺水腫病人身上進行測試後，他發現這種藥物安全可靠、效果很好。於是原本為了降低血液酸度而開展的研發項目卻無心插柳獲得了一種治療肺水腫的藥物。但故事還沒有結束，默克公司一位叫卡爾·拜耳（KarlBeyer）的研發人員認為氯噻嗪還有另一個作用：『治療』高血壓。

不過在當時，提出高血壓需要治療就如同在說打哈欠需要治療一樣，就是一個笑話，如此自然、正常的現象為什麼需要治療呢？儘管如此，還是有一小部分醫生認為高血壓對人體有害。拜耳悄悄把氯噻嗪給了同事比爾·威爾克森（Bill Wilkerson），讓他給幾位高血壓患者服用，看看是否有效果。正如所預期的那樣，他們的血壓降低了。

拜耳知道氯噻嗪是第一種有效治療高血壓的藥物，但當時並沒有市場。1958年該藥上市銷售時，主要的功能是治療肺水腫。其他製藥公司得知默克研發出了治療高血壓的藥物後，擔心可能會錯失未知的市場機遇，也紛紛開始研發降壓藥。於是市場上出現了一系列與氯噻嗪類似的噻嗪類藥物。在氯噻嗪問世的幾年之內，美國食品藥品監督管理局批准了六種噻嗪類藥物。

剛開始，這種利尿型降壓藥用處不大。但弗雷明漢心臟研究的結果顯示高血壓和中風之間存在相關性。儘管很多醫生對此結果持懷疑態度，但有些醫生仍然決定給高血壓患者服用這種安全高效的降壓藥。如果高血壓和中風之間的確存在因果關係，那麼氯噻嗪能夠有效降低高血壓患者的中風發病率，如果兩者之間並不存在因果關係，患者服用氯噻嗪也沒什麼壞處。

美國食品藥品監督管理局也贊同給高血壓患者服用降壓藥，因為美國食品藥品監督管理局深知要確認兩者之間究竟有沒有因果關係的唯一方法就是做實驗，看看血壓降低後中風發病率是否隨之降低。

美國疾病防控中心負責監控全國的中風發病率，他們很快發現中風患者人數顯著下降，並確認是因為服用降壓藥的患者增多。醫學界的原有觀點隨之被推翻，醫生開始建議高血壓患者接受治療。『原發性高血壓』成為一種疾病。這是流行病學研究團隊和大型製藥公司首次通力合作，推翻了醫學界的主流觀點，讓人們對血壓這一健康指標的態度發生了質的變化，從而挽救了無數人的生命。

1955年到1980年間，美國中風發病率降低了將近40%。

既然降壓藥對健康有益，藥物研發人員紛紛開始研發完美的降壓藥。氯噻嗪的降壓效果並不是特別好，而且還有一個明顯的副作用，尿頻，如果能夠研發出一種更加高效而且沒有副作用的降壓藥，一定能獲得巨額利潤，畢竟降壓藥是病人每天都必須服用的藥物，需求量巨大。這裡不得不提到一個人：詹姆斯·布萊克（JamesBlack）。詹姆斯·布萊克原本不太可能從事藥物研發工作。他於1924年出生在一個蘇格蘭小鎮，在聖安德魯斯大學學醫時學業成績優異。不幸的是，畢業時他欠下了巨額債務，別無選擇只能選一份收入最高的工作，在新加坡的馬來亞大學當老師。後來他回到蘇格蘭，在一所獸醫學校任教。他試圖改變職業現狀，於是開始研究腎上腺素對心臟的影響，特別是對心絞痛患者的影響。

你可能對腎上腺素的作用並不陌生。遇到危險時，例如:有個陌生人用槍指著你，腎上腺素會飆升，讓你處於超級警覺的狀態，做好隨時應對的準備。但腎上腺素還有另一個生理作用，那就是作為一種管理血壓的激素。因此布萊克認為任何能夠阻礙腎上腺素的藥必定也能降血壓。布萊克在1958年帶著這個想法去了一家英國製藥公司ICI2毛遂自薦，希望獲得藥物研發的職位。儘管布萊克是獸醫學老師而且沒有任何製藥經驗，但他的學術口碑很好，最終他如願以償獲得了職位。他開始著手研究能夠阻礙腎上腺素分泌的化合物。

眾所周知，腎上腺素有兩種，一種叫α受體，一種叫β受體，研究表明血壓的管理與β受體有關。布萊克推測，如果他能阻斷人體內的β受體，就能夠降低血壓。但如何才能在不阻斷α受體的情況下阻斷β受體呢？α受體的分子結構方面與β受體非常相似，而且還控制著與血壓無關的其他生理功能。

布萊克試圖找到一種能夠區分兩種受體的化合物，並在1964年發現了『普茶洛爾』，這種化合物能夠選擇性地阻斷β受體。這是世界上第一種通過阻斷β受體起作用的降壓藥。

『普茶洛爾』不會產生尿頻的副作用，很快就成為60年代末和70年代的全球暢銷藥，布萊克也因為他開創性的工作獲得了1988年諾貝爾醫學獎。

儘管與氯噻嗪相比，『普茶洛爾』已經有了明顯改進，但還是有兩大缺陷。

肺部也有腎上腺素β受體，控制氣道的大小。阻斷肺部的β受體會導致肺部氣道收縮（如今很多治療哮喘的呼吸機事實上包含激發肺部β受體的藥物）。

因此『普茶洛爾』和其他β受體阻斷類藥物會產生一個麻煩的副作用，讓病人呼吸受阻，哮喘病人服用β受體類藥物是非常危險的。另一個副作用的風險不像第一個那麼大，但對男人來說也很痛苦：陽痿。

當時的每一種降壓藥都有明顯的副作用，完美的降壓藥尚未問世。我所工作的公司最終找到了降壓藥的聖杯。20世紀80年代早期，我在施貴寶工作，這是我所從事的第一份製藥領域的工作，我認識了兩位玩蛇人，戴夫·庫什曼（DaveCushman）和米格爾·奧德特（MiguelOndetti）。他們是施貴寶的研發人員，但對響尾蛇的毒液很感興趣，這種毒液能迅速降低獵物的血壓從而讓獵物陷入昏迷。庫什曼和奧德特認為，如果能分離出毒液中的降壓成分，就能製成降壓藥。

他們開始研究毒液中最活躍的成分替『普羅肽』，替『普羅肽』能夠抑制體內一種叫ACE3（血管緊張素轉換酶）的酶。儘管腎上腺素也能夠管理血壓，但ACE酶才是血壓的最終操控者，毒液通過抑制ACE酶關閉了人體的血壓控制功能，導致血壓急速下降。

庫什曼和奧德特最終將替『普羅肽』製成了藥物。這兩個人個性截然相反，是很少見的團隊組合。庫什曼是一個話很多的藥理學家，充滿活力、喜歡搞些惡作劇；而奧德特是一位處事嚴謹、一絲不苟的化學家。

庫什曼對漫畫書的熱情不亞於對科學的熱情，如果你看到他站在影印機前，有50%的可能他在複印學術論文，還有50%的可能他在複印一本漫畫書。儘管個性截然不同，但他們的合作非常高效。

他們首先嘗試是否能將純替『普羅肽』製成藥物，同時幾乎不做任何化學上的改變。但他們很快發現口服純替『普羅肽』是無效的，會被胃中的消化酶破壞掉。這種情況其實是合理的，因為毒液是在蛇的口腔中產生，如果蛇不小心把毒液咽了下去而胃液又不能消化毒液的話，蛇就會把自己毒死。如果只有通過注射才能起到效果的話，病人每天都要注射好幾次，實在是太麻煩了，會讓患者望而生畏。

沒人喜歡打針，因此庫什曼和奧德特深知必須要研發出一種口服藥才有可能在市場上推廣。他們開始合成與替『普羅肽』類似，但不會被胃酸破壞的分子。這就是一個不斷試錯的篩選過程，每個研發人員都經歷過，有可能合成並測試成千上萬次都是正常的。但庫什曼和奧德特用了一種新的篩選方法，居然只嘗試了幾百個分子就成功了。

兩位科學家瞭解ACE酶背後的生物化學原理，因此能夠預測出可以抑制這種酶的化合物種類。他們並沒有嘗試太多次就得到了可用的化合物，然後在此基礎上對分子結構進行微調，每一次調整後再測試新化合物的效果，以驗證之前的預測是否準確。傳統的藥物篩選過程就如同隨機扳動老虎機的把手，輸贏全憑運氣，但庫什曼和奧德特已經將老虎機的工作原理研究透徹，在老虎機即將吐錢的時候才扳動把手。

庫什曼和奧德特用這種方法（如今稱為『理性設計』）很快就合成了一種有效的ACE酶抑制劑，叫作『卡托普利』。

理性設計是藥物研發史上的又一座里程碑。

保羅·埃爾利希通過將毒素載入到染料分子上，用原創的方法首次從零開始研發藥物，但他在篩選毒素時，使用的仍然是隨機篩選的方法。庫什曼和奧德特同樣用全新的方法從零開始研發藥物，卻憑藉化學、生物化學、人類生理學等相關知識進行有根據的推測，讓篩選的過程變得非常高效，從而在很短的時間內就找到了理想的化合物。

『卡托普利』通過抑制ACE來降低血壓，這是一種口服藥，不會被具有腐蝕性的胃酸破壞。有這種靈丹妙藥在手，你可能會覺得庫什曼和奧德特即將走上人生巔峰，但研發人員的人生總是充滿了波折。

施貴寶的高層主管不願意批准下一階段研發項目，也就是說，因為測試『卡托普利』的效力和安全性，需要大規模臨床試驗，需要消耗大量經費。施貴寶正在銷售一種阻斷β受體的藥物『納多洛爾』，高層主管認為『卡托普利』的問世會影響『納多洛爾』的銷量，此消彼長意義不大，年銷售額最多淨增幾百萬美元。幾百萬美元看上去挺高的（特別是在20世紀70年代），但仍然覆蓋不了高昂的臨床試驗和行銷費用。施貴寶決定把『卡托普利』束之高閣。

庫什曼和奧德特非常失望，但他們身為科學家也無可奈何，只能請求高層主管同意讓他們發表研究成果，至少能讓世人知道他們的研究所取得的突破。大部分製藥公司都不願意讓科學家發表研究成果，因為這會讓競爭對手有機可乘，但庫什曼和奧德特指出『卡托普利』已經獲得了專利，發表研究成果不會給公司帶來任何風險。最終高層主管同意了他們的請求，可能是出於同情，畢竟管理層終結了他們的研究專案。

庫什曼和奧德特在幾大主流藥學期刊上發表了關於『卡托普利』的詳細資訊，很快就引起了學術界的注意。學術界意識到施貴寶的兩位科學家發現了一種全新的方式來控制血壓，好幾所醫學院的著名醫生紛紛聯繫施貴寶，他們都默認施貴寶很快就會開展臨床試驗，紛紛表示他們也想參與。

學術界對一種已被束之高閣的藥物表現出如此大的興趣是前所未有的，施貴寶高層主管經過再次討論，最終批准了下一階段研究項目。臨床試驗顯示『卡托普利』是一種高效安全的降壓藥，1981年獲得美國食品藥品監督管理局批准。上市的第一年，銷售額超過10億美元，創造的利潤超過施貴寶其他所有藥的總和。

你可能會認為推出『卡托普利』後，施貴寶的股價會急劇飆升，但由於某種我（和我的老闆）猜不到的原因，施貴寶的股價表現與『卡托普利』的銷量完全是脫節的。施貴寶的競爭對手必治妥很快注意到了股價的脫節，於是乘虛而入，以較低的價格收購了施貴寶。施貴寶不再是一家獨立的公司，諷刺的是，它的消亡居然是因為推出了一款由流行病學研究研發出來的暢銷藥。

第十一章 避孕藥

我們經歷了『植物時代』『合成化學時代』『泥土時代』『基因藥物時代』，每一個時代都為藥物研發開闢了新的分子世界，讓研發人員趨之若鶩，試圖在新的世界裡尋找真理。但偶爾也有幾種藥並不是由資金雄厚的製藥公司研發的，古往今來，這些『遺世獨立』的藥物研發故事中總是充斥著各種奇人怪人，他們在經歷了一系列挫折和失敗後，最終研發出了足以改變世界史的藥物。如果要選一種對當代社會影響最大的獨立研發藥物，那無疑是大名鼎鼎的『避孕藥』。

20世紀70年代是災難片盛行的年代，好萊塢推出了一系列扣人心弦的災難大片，包括《海神號歷險記》《地震》《火燒摩天輪》。這些電影都有一個固定套路：一群原本風馬牛不相及的人，由於各自的舉動，從災難中死裡逃生。在一艘快要沉沒的船上，一位模特將自己的耳環給了受傷的通信官，通信官用耳環修好了無線電；在船艙內，一位墨西哥廚師將胡蘿蔔去皮器給了工程師，工程師用去皮器修好了水泵；在三等艙裡，一位喝醉的退役拳擊手用蠻力強行打開了艙板，救出了被困的乘客。這個故事中沒有單一的主線，也沒有單一的主角，但在所有小人物的共同努力下，最終一群人得以死裡逃生。當然只有在獲救後，幸存者們才知道自己當時的舉動是多麼重要。

避孕藥的發明過程與災難片存在異曲同工之處。

參與研發避孕藥的人員更像是歐文·艾倫（IrwinAllen）電影裡的人物，而不像一個研發團隊：一位瑞士獸醫、一位生活在墨西哥窮鄉僻壤的性格古怪的化學家、一位聲譽不佳的生物學家、一位70多歲的女權活動家、一位富有的女繼承人以及一位虔誠的天主教婦科醫生。不過故事的開頭並不是一支研發團隊的組建或是一場女權運動，而是一群醫學史上根本就不會記載的人和事：瑞士奶農以及他們不尋常的人為增強乳牛生育力的方法。

瑞士的乳牛場一直都很興盛，一提到瑞士就會讓人聯想到大片的牧場。脖子上掛著大銅鈴的乳牛在阿爾卑斯山上吃草，這一場景就如同阿爾卑斯山的馬特洪峰一般聞名世界。農場的目標是將牛奶產量最大化，因此奶農必須要讓乳牛受孕，受孕以後乳房才會源源不斷地產奶。這一過程循環往復：乳牛生下小牛後，小牛一斷奶奶農立刻開始擠奶。剛開始牛奶產量很高，但幾個月後產量就開始下降。母牛最終停止產奶後，又有了生育能力，奶農很快就會給它配種，再次讓它受孕。生小牛、擠奶、配種、生小牛……，這就是瑞士乳牛的一生，也是奶農一直在忙的事。

但這一過程取決於一項關鍵技能，那就是一旦乳牛停止產奶後，奶農必須快速讓它再次受孕。乳牛場上最悲劇的一句抱怨無疑是『我的奶牛沒懷孕』！生育能力強的乳牛是搖錢樹，失去了生育能力的乳牛就是個填不滿的無底洞，奶農必須繼續餵養它，卻沒有任何產出。19世紀末，瑞士嘗試用各種方法來縮短乳牛兩次生育的間歇期。一位功利的瑞士獸醫發現，只要把手從乳牛的肛門裡伸進去，把卵巢往直腸壁上擠壓，破壞掉卵巢裡的一個脆弱結構，乳牛就能再次受孕。

這位獸醫發明的方法很快就成為瑞士乳製品行業的最優做法，奶農們紛紛仿效，儘管他們並不知道自己破壞掉的究竟是什麼。剛開始只有阿爾卑斯地區的人知道這種方法，直到1898年，一位名叫歐文·斯考克（ErwinZschokke）的蘇黎世獸醫學教授第一次在學術期刊上記載了這種方法，並且發現了方法背後的原理，事實上奶農破壞掉的是乳牛卵巢裡的黃體。

1916年，兩位威尼斯生物學家將斯考克的研究又推進了一步，通過實驗證明了從母鼠體內取出的卵巢黃體會抑制動物排卵，有避孕的作用。後來的實驗證實，取出的卵巢黃體中的有效成分是一種叫作黃體素的類固醇激素。當時，科學家做這些研究的目的純粹是因為興趣，只是渴望破解關於生育的謎題，並沒有想過有什麼實際應用價值。沒人想過黃體素有什麼實際應用，更不用說製成口服避孕藥了。但斯考克教授的論文卻引發了跨國、跨時期、跨學科的藥學合作，只不過煞費苦心卻未被認可。

關於卵巢黃體的研究證實了黃體素在女性繁殖系統中扮演著重要角色，全球的生物學家都開始研究這種類固醇激素。但他們卻遇到了一個棘手的問題：在合成化學領域，不存在以較低的成本生產黃體素的現成方法，現有的方法成本很高、產量很低。黃體素的產量根本無法滿足生物學家的研究需求，大部分研究團隊都無法負擔高昂的黃體素研發費用。

在20世紀20年代到30年代，化學界的一大未解謎題就是如何以較低的成本合成黃體素，這一謎題引起了一位離經叛道的化學家的興趣。

美國作家庫爾特·馮內古特（KurtVonnegut）的科幻小學《貓的搖籃》（Cat’sCradle）講述了諾貝爾物理學獎獲得者菲利克斯·霍因涅克（FelixHoenikker）的故事。霍因涅克對科研的熱忱完全出於好奇心，與功名利祿無關。某天有個人問他無聊的時候喜歡玩什麼遊戲，他回答：『世界上有那麼多真實的遊戲，我為什麼要浪費時間去玩人造的遊戲』？在小說中，政府將虛構的霍因涅克招入麾下，讓他參與曼哈頓計劃，研發原子彈。但他中途卻突然不幹了，曼哈頓計畫的負責人匆忙趕到霍因涅克的實驗室去瞭解原委，卻發現他的實驗室裡堆滿了魚缸和烏龜。霍因涅克的科研興趣完全轉變了，從原子彈轉向了烏龜：『為什麼烏龜會縮脖子，它們的脊柱究竟是會彎曲還是收縮？』

曼哈頓計畫的負責人異常憤怒，他們問霍因涅克的女兒應該怎麼辦，她告訴他們不要著急，解決辦法很簡單。她的父親只研究眼前感興趣的事，只要把烏龜都搬走，放滿與原子彈研究相關的材料就可以了。

負責人聽取了她的意見，第二天霍因涅克回到辦公室後，發現沒什麼更有趣的事值得研究，只能重新投入原子彈的研究中，最終設計出了第一枚原子彈。虛構的菲利克斯·霍因涅克在現實中的原型就是羅素·馬克（RusselMarker）。

一位著名化學家曾開玩笑說，『羅素·馬克身上發生的故事比任何一個化學家都要多，正是他的故事讓我們這個行業更有凝聚力』。

1925年，馬克在馬里蘭大學化學系研究生院做了一年研究後，他的導師對他在實驗室的傑出表現印象深刻，他宣佈馬克已經達到獲得博士學位的要求，只要再上一些學校規定的其他課程就能輕鬆拿到學位，但馬克拒絕了。他的導師非常震驚，警告說如果他不好好上課、拿不到學位的話，『就只能去當尿液分析師了』。馬克表示無所謂，他從研究生院退學了，在美國乙基公司找了份研究工作，乙基公司是一家專業生產碳氫化合物的化工廠。

乙基公司正在著手解決一個難題，馬克對此很感興趣：在比較不同汽車的引擎的效能時，如何判斷效能的高低到底是由於引擎的設計還是汽油的品質導致的。這個問題之所以難解是因為汽油的種類繁多，汽油並不是單一的分子，甚至不是單一的化合物，而是由幾千種碳氫化合物分子混合而成的。如果某個引擎性能特別差，到底是因為引擎的設計有問題還是因為使用的汽油品質比較差呢？

馬克在任職的第一年裡就解決了這個問題。他發明了一種汽油的標準化評分方法，這個方法不用判別汽油的分子組成，而是根據能不能爆炸來判斷汽油品質的高低，即把汽油的爆炸屬性與『完全爆炸物』（異辛烷，100分）和『非爆照物』（庚烷，0分）進行比較。如今加油站依然在使用這套汽油評分標準。

儘管任職的第一年就獲得了巨大成功，但是馬克很快就對碳氫化合物失去了興趣，只在公司工作了兩年就辭職了，接著他去了著名的洛克菲勒研究所開展研究工作。在接下來的六年裡，在一位實驗室技術員的協助下，他開始鑽研與碳氫化合物完全不同的領域，發表了32篇關於光纖化學的論文，好幾篇成為該領域的經典之作。但沒過多久，他又對新領域產生了興趣，老闆對此很不滿意。之後馬克曾解釋說，『列文讓我一直做旋光度的研究，但我想嘗試新的領域』。他又換了份工作，這次去了賓夕法尼亞州立大學當化學研究員，研究黃體素的合成。

馬克知道黃體素合成是當時化學領域的一大未解難題，馬克從1936年開始著手研究大規模生產黃體素的技術，他的方法與其他人截然不同，而且非常簡單。類固醇的分子很大，因此比較難合成。合成一個大分子，事實上就是不斷拼接的過程：先從一個小分子開始，然後一個分子一個分子地往上拼接，就像在玩『萬能工匠』拼裝遊戲。但在拼接的過程中，分子很容易拼錯位置，不得不重新開始拼。

基本上來說，分子越大就越難合成。合成一個小分子（例如:阿斯匹靈）就如同做一份義大利通心粉那麼簡單，但合成一個更大的分子就如同做一桌滿漢全席。

但馬克顛覆了整個過程，他不是通過做加法來合成類固醇，而是做減法。他決定用一個比類固醇更大的分子，然後把不需要的部分去掉（用化學術語來說，這個過程叫降解，而非合成）。他需要找到一種比類固醇更大的分子。

他最終決定使用植物固醇，一種與類固醇相似的大分子，它存在於植物中而非動物體內。馬克使用的分子叫山藥皂素，是在菝葜的根中找到的一種植物固醇，通過降解山藥皂素得到黃體素的實驗非常成功，但馬克還需驗證這種方法是否適合大規模生產。如此一來，馬克就需要大量山藥皂素，這又是一個新問題。

菝葜根中的山藥皂素含量並不是很高，無法滿足工業化生產的需求，馬克需要尋找其他富含植物固醇的植物。他知道在美國西南部有幾種植物根莖粗壯，富含植物固醇，於是就如同400多年前的瓦萊裡烏斯·科爾都斯那樣踏上了植物探尋之旅。

1940年，馬克來到了德克薩斯州和亞利桑那州的炎熱荒地，嘗試了一種又一種根莖，但沒找到一種能夠產生足量植物固醇的。

然後他繼續往南走，穿過格蘭德河進入墨西哥，在韋拉克魯斯終於發現了一種叫作菊葉山藥的植物，這種黃色植物的根莖非常大，需要手推車才能搬動。馬克摘了一隻重達50磅的菊葉山藥，賄賂了美國海關官員才得以把這種禁止入境的植物帶進美國。回到賓夕法尼亞後，他使用降解法成功提取了黃體素，而且產量足以用於工業化生產。

馬克找了幾家製藥公司推銷降解法，希望與其中一家合作以實現黃體素的量產，但會談進展並不順利，馬克的推銷能力欠佳，說著說著就開始大談特談非常複雜的技術問題。更糟糕的是，製藥公司高層主管本來就對聞所未聞的降解法持懷疑態度，當他們得知這個方法需要從一個幾乎被戰火毀滅的第三世界國家運送植物時，就更加難以置信了。

菊葉山藥只能在墨西哥溫暖、乾燥的環境中生長，當時墨西哥貧窮落後、混亂不堪，反美仇富情緒高漲，所有製藥公司都認為根本不可能從這樣一個國家安全地運送大批量菊葉山藥回國。馬克找到的所有製藥公司都拒絕了他。

對此，馬克採取了一貫的做法：辭職，並在墨西哥城的一個小屋裡創建了自己的實驗室。既然製藥公司不願意與他合作，他只能自己生產了。他雇了一群墨西哥工人挖了十噸菊葉山藥，裝了滿滿一輛大卡車。單獨工作了兩個月後，馬克得到了三千克黃體素，可能比當時通過合成方法獲得的所有黃體素還要多。黃體素的每克售價為80美元（相當於2016年的1000美元每克），馬克生產出了價值高達300萬美元的黃體素，而且是一次就成功了，可以說他找到了一種點『山藥』成金的辦法。

但是馬克仍然需要與製藥公司合作來分銷黃體素。他不願意跟拒絕過他的美國製藥公司合作，但又沒跟墨西哥製藥公司接觸過，而且只會說幾句簡單的西班牙語。但他並沒有放棄，在城市電話簿上一一查找，終於找到一家名叫LaboratoriosHormona的小型製藥公司。

這家製藥公司的老闆是德國和匈牙利猶太人，為了逃離20世紀30年代席捲歐洲的反猶風潮逃到了墨西哥。他們與馬克合作共同創建了一家名叫辛太克斯的新公司，專門用降解法生產黃體素。但只過了短短兩年時間，馬克又故技重演，賣掉了公司所有股份，離開了墨西哥，甚至放棄了科學研究。他跟化學領域的所有朋友和同事都斷了聯繫，消失在眾人的視野中，全心全意鑽研一項全新的愛好：18世紀的銀器。這一次，他堅持到了最後，直到生命的盡頭，他還在研究法國古董銀器，洛可可風格的銀器。

馬克就如同馮內古特筆下的虛構人物霍因涅克，他做研究從來不是為了財富和名利，只不過是對大自然的遊戲非常感興趣。儘管他行事風格乖張，但他留下的成就仍然讓其他科學家難以望其項背：量化生產的黃體素的全新方法。

辛太克斯的成功促使幾家美國公司終於接受了馬克的新方法，到了20世紀50年代早期，市場上有200多種不同的黃體素化合物，在全世界掀起了一股女性生育領域的研究熱潮。其中一家實驗室位於麻薩諸塞州的坎布裡奇，實驗室的負責人是一位猶太人，名叫格利戈裡·平卡斯（GregoryPincus）。

19世紀早期，一大群受過高等教育的富有的德裔猶太人移民到美國，他們很快融入美國文化，成為紐約銀行家、擁有奴隸的農場主、妓院老鴇以及打擊印第安人的騎兵。但下一波猶太移民的情況卻截然不同，他們於19世紀末，從東歐移民進入美國，卻與美國社會格格不入，大部分人都住在紐約市中心猶太人聚集區，曼哈頓下東區(當時貧民窟和住宅區)。

早已融入美國社會的早期猶太移民對新來的移民非常關心，開展了很多慈善活動，試圖幫助他們更好地適應美國社會，其中最著名的是赫希基金。猶太慈善家莫里斯·赫希（MauricedeHirsch）很欣賞明尼蘇達州的挪威移民，挪威移民很快成為種植小麥的農民。赫希由此想到，讓猶太移民成為農民是讓他們成為美國人的最佳方式，於是赫希基金會致力於幫助猶太移民在紐澤西州養雞。

1891年，在赫希基金的資助下，紐澤西州的伍德拜恩鎮成為東歐猶太移民的定居點，基金會出錢幫助移民購買農田、接受培訓。但赫希並沒有實現自己的願景，事實上包括挪威人在內的大部分歐洲移民在來美國之前就是農民，擁有豐富的農耕經驗，但大部分猶太人在來美國前從事的是商業和貿易活動，他們並不具備任何農業知識，卻擁有豐富的宗教研究經驗，總是習慣於用宗教思維來分析日常生活。

猶太移民同樣將宗教研究的熱情帶到了伍德拜恩鎮，他們對家禽進行了細緻入微的觀察，觀察他們是如何生活、如何下蛋的，思考怎樣才能提升母雞的產蛋量。猶太人在到美國之前就喜歡創建猶太學校用來專門研究宗教教義，他們把這個習慣也帶到了美國，於1894年在伍德拜恩鎮創建了赫希農學院，專門研究雞的奧秘。如果猶太人註定要成為農民的話，他們也是富有學者精神的農民。

格利戈裡·平卡斯於1903年出生於伍德拜恩鎮，是第一代在伍德拜恩鎮長大的猶太人。他有兩位叔叔在赫希農學院任教，在叔叔的耳濡目染下，他在很小的時候就認為人類是有可能操控、改進大自然的生物規律的。勤奮刻苦的平卡斯在獲得哈佛大學的博士學位後，成為哈佛大學普通生理學的助教，後來又成為克拉克大學實驗生物學教授，他在那裡成立了伍斯特實驗生物學基金會，並開始使用黃體素研究一個他所謂的『重大問題』：『為什麼卵子會開始發育？是什麼促使卵子繼續發育？』

儘管赫希的願景看似在平卡斯身上得以實現，但其實並沒有，平卡斯在學術界依然是個局外人。在20世紀10年代到40年代間，大學有名額限制制度，常春藤大學錄取的猶太人人數有上限規定，平卡斯的長相和口音與盎格魯撒克遜裔同事完全不同，他的外國人長相甚至導致了一起完全改變其職業生涯的醜聞。

在克拉克大學，平卡斯開始研究家兔的卵子，但很快就發現很難精確控制兔子的受精過程。他不禁開始思考卵子的受精是否一定要發生在兔子體內，體外受精是否可行呢？經過幾年的實驗，他終於成功地，在培養皿中，對兔子的卵子完成了受精，這是史上第一例哺乳動物體外受精的成功案例。

儘管平卡斯本人對研究成果很低調，但媒體卻沒有放過他，對他進行冷嘲熱諷，諷刺其為當代的科學怪人弗蘭肯斯坦，能夠創造出『沒有爸爸的兔子』。平卡斯的長相讓人們對這一說法深信不疑：亂蓬蓬的頭發、彎曲的眉毛、深色不羈的眼睛，看上去就跟電影《大都會》（Metropolis）裡那個打造機器人的瘋狂科學家一模一樣。有個記者問他是否打算在試管裡創造人類，其實他回答的是，『我不打算在實驗室裡創造人類』，但報紙卻漏印了『不』字，這更是讓他臭名昭著。終其一生，平卡斯都飽受褻瀆神明的指責的困擾，他的猶太人長相更是加劇了其悲慘遭遇。儘管平卡斯已經想盡辦法遠離公眾輿論，但媒體對其名譽造成的傷害已無法彌補，他無法為自己的研究籌集到足夠的資金，他甚至需要親自打掃實驗室衛生才能勉強維持其運作。在名聲受損、孤立無援的處境下，他不知道如何才能獲得資助以繼續之前的研究。直到遇見瑪格麗特·桑格，他才重新燃起希望。

桑格出生於紐約一個工人階級愛爾蘭天主教家庭，在1879年，『愛爾蘭天主教』家庭就意味著家庭成員非常多。桑格的母親生了11個孩子，經歷了7次流產，在50歲時去世，桑格認為母親早逝的原因就是如此多的孕產經歷。在母親的棺材前，她指著自己的父親哭喊道：『都是你害的，她生了太多孩子！』

桑格是曼哈頓下東區的一名護士，這份工作更加劇了她對毫無節制的懷孕的痛恨。桑格照顧的病人大多是貧窮的女性移民，她們懷孕了但又無法自己養活孩子，只能去黑診所花5美元做流產手術，手術失敗後才不得不去醫院。桑格非常希望能有一種便宜、便捷、可靠的方式來幫助婦女避孕，但是自從1842年發明女性用子宮帽，1869年發明避孕套後，在避孕領域並沒有出現任何新措施。1914年，桑格發明了一個新詞『節育』，並給婦女發放宣傳冊和子宮帽，她的這一舉動違反了聯邦法。

1873年通過的反淫穢康斯托克法禁止在美國傳播避孕資訊，還有30個州明令禁止給人們分發避孕用具。『一戰』期間，盟軍中只有美國沒有給士兵分發避孕套，毫無意外，美國士兵患上性病的比例最高。

桑格由於郵寄子宮帽觸犯了康斯托克法而在1915年被起訴，在1916年由於在紐約開設全美第一家節育診所而再次被捕，但桑格仍然不放棄。1921年，她成立了美國節育聯盟，成為計劃生育的先驅。接下來的30年裡，她不遺餘力地提升公眾的節育意識，並向婦女分發子宮帽。當時桑格非常渴望能有一種避孕藥給婦女服用，就像服用阿斯匹靈那樣簡單。

但桑格不是科學家，她不知道生育的原理，不知道如何研發新藥，甚至不知道製藥行業是如何運作的。儘管並不清楚發明避孕藥的可能性有多大，但她多次找到製藥公司，希望他們能夠研發避孕藥，但每次都被製藥公司拒絕，因為康斯托克法的存在，也因為製藥公司擔心避孕藥會被天主教抵制。一位製藥公司高層主管還反問她：『婦女難道願意每天吃一片藥就為了避孕嗎？』

儘管對於避孕藥的熱情依舊，但到了1951年，已經70多歲的桑格不得不放棄。她拜訪了很多家製藥公司，有些甚至是反復拜訪，但沒有一家公司願意採納她的建議，她依然不清楚生產避孕藥在科學上是否可能。意識到自己已經沒有多少時間了，她決定改變策略，說服一位科學家自行研發避孕藥，不依靠任何製藥公司。

如果桑格稍微有點兒藥物研發常識的話，就會知道在20世紀50年代，要讓科學家在大學裡研發新藥幾乎是不可能的，美國食品藥品監督管理局成立後，藥物研發的費用非常高，即使是資金最為雄厚的大學實驗室也不可能負擔得起。但桑格並不知道這一點，她開始搜尋潛在的合作物件，這位科學家必須在女性生殖研究領域有所建樹，他還必須身處絕境、願意放手一搏，去聽取一位70多歲的女權運動者的建議，研發這種充滿爭議，甚至可能違法的藥物。桑格終於找到了符合所有這些條件的人，他就是格利戈裡·平卡斯。

儘管桑格沒有能力去評估平卡斯的學術水準，但他之前在體外受精領域所取得的成績讓桑格相信他具備研發避孕藥的能力。桑格邀請平卡斯參加了計劃生育聯合會負責人舉辦的晚宴，晚宴結束時，桑格幫平卡斯獲得了一筆資金，讓他得以繼續開展動物繁殖研究，同時也問他是否願意研發口服避孕藥。平卡斯向她保證，他可以研發避孕藥，但是需要大筆資金。

美國商人金·吉列（KingGillette）常被認為是一次性安全剃刀的發明者，但實際上他只是有這個想法，然後說服了冶金學家威廉·埃默里·尼克森（WilliamEmeryNickerson）把他的想法變成了現實。當時人們不知道如何將鋼片磨得鋒利，在吉列的資金資助下，尼克森解決了這個工程難題。桑格與平卡斯的合作關係就和吉列與尼克森類似，桑格只是有一個初步的想法，但不知道如何實現。於是她找到了平卡斯，並且給他提供資金幫助。資金來源於桑格的好友凱薩琳·德克斯特·麥考密克（KatharineDexterMcCormick）。

麥考密克的人生就如同小說般跌宕起伏。她出生於一個芝加哥貴族家庭，家族淵源可以追溯到『五月花號』（Mayflower）。她在大學學習生物專業，並成為第一個從麻省理工學院畢業的女性。她嫁給了萬國收割機公司的繼承人斯坦利·麥考密克（StanleyMcCormick），但很快她的人生就開始急轉直下。她的丈夫20多歲就患上了精神分裂症，很快就瘋了。

麥考密克認為精神分裂症會遺傳，因此發誓終生不要孩子。麥考密克就是這樣一位女性：年輕、聰明、美麗，擁有無盡的財富和發瘋的丈夫，但沒有孩子。她需要某些東西來填補空虛的心靈，因此將目光轉向了當時最流行的社會運動，婦女選舉權運動。

麥考密克全身心投入婦女選舉權運動中，成為婦女選民聯盟的副主席，為婦女期刊提供資金資助，組織各類活動，最終促使國會通過了憲法第19條修正案，婦女正式獲得選舉權。1917年，當麥考密克在為婦女權利積極奔走時，她在波士頓傾聽了另一位女性的一場講座，這位女性給她留下了深刻印象。從兩人一開始認識，桑格就對麥考密克產生了巨大影響，桑格第一次告訴麥考密克關於口服避孕藥的夢想時，這位女繼承人對此深信不疑。

麥考密克從麻省理工學院畢業，成為一名生物學家，她相信生物化學的力量。憲法第19條修正案獲批後，桑格對避孕藥的熱情再一次給麥考密克的生活注入了新的意義和目標。麥考密克經常偷偷將子宮帽走私進美國，助桑格的診所一臂之力。儘管麥考密克擁有巨額財富，卻無法資助避孕藥的研究。她的丈夫精神狀況越來越差，她與丈夫的原生家庭因為財產問題陷入了訴訟戰中，麥考密克不得不將慈善活動的方向轉向公公婆婆認可的領域，例如:對精神分裂症的研究。當她的丈夫於1947年去世後，一切都發生了改變。根據丈夫的遺囑，她對丈夫3500萬美元的財產擁有全部控制權（相當於今天的3.5億美元），她成了不折不扣的大富豪。已經72歲高齡的麥考密克終於能夠把錢花在自己想花的地方，口服避孕藥的研究。

桑格最初建議麥考密克同時資助全球多個研究機構的研究，但麥考密克擔心資金太分散不利於研究。她想要的是一定能生產出避孕藥的實際方法，而不是充滿不確定性的基礎研究。畢竟，她已經等了那麼多年了，想在有生之年看到口服避孕藥的誕生。

1953年6月8日，桑格帶麥考密克去了位於麻塞諸塞州的克拉克大學，也就是平卡斯工作的地方。平卡斯帶兩位七旬老人參觀了自己的實驗室，參觀花不了多長時間，因為實驗室很簡陋。但麥考密克還是被桑格的熱情以及平卡斯的信心打動了。『我相信你就是那個能幫我們實現夢想的人』，麥考密克立刻給平卡斯開了一張40000美元的支票（相當於今天的35萬美元），超過了美國國家科學基金會總預算的1%。平卡斯的實驗室原本已經入不敷出，但收到那筆錢後卻比很多頂級生物實驗室還要有錢。

這位醜聞纏身、不被主流學術界接納的猶太人就這樣與兩位老年婦女結成了聯盟，其中一位非常富有，另一位家境平平，但兩位婦女顯然都不具備判斷能力，並不確定他是否真的能研發出口服避孕藥。但三個人有一個共同點，那就是所做的事情充滿了爭議，不被公眾理解。這個久經沙場的怪異組合已經意識到他們即將踏上另一個戰場。

平卡斯向桑格解釋道，他們的目標是研發出口服黃體素。自從歐文·斯考克在學術期刊上發表了關於乳牛繁殖的論文後，科學家展開的研究已經證明將黃體素注射入雌性動物體內能夠抑制其排卵。但口服黃體素沒有任何效果，因為身體無法從消化道系統中獲取激素。儘管理論上有可能將注射藥物轉化成口服藥物，但動物口服和人類口服的吸收過程是不同的。想要知道口服避孕藥究竟有沒有效果的唯一辦法就是進行人體試驗。

在20世紀60年代，除非製藥公司已經確定口服版本的藥物是有效的，否則根本不會去生產那種藥物，因為將藥物從注射版本轉化為口服版本需要花費大筆資金。我在施貴寶工作時，一種叫安達菌素(抗生素)的注射版抗生素已經獲得美國食品藥品監督管理局批准，施貴寶又研發出該藥的口服版本，但口服版本要獲得美國食品藥品監督管理局批准就需要進行大量臨床試驗，耗時耗力耗錢，而且試驗的結果很可能並不盡如人意。那有沒有什麼辦法在開展臨床試驗之前就知道該藥的效果呢？辦法是有的，我自己吃了這種未經測試的口服版本藥。還有幾位勇敢的同事和我一起當了一次小白鼠，在某個早晨將這種藥吞了下去，等了一段時間後，將尿液排在杯子裡以供測試。當天下午，測試結果出來了，藥物是有效的！身體成功吸收了這種藥物，這就意味著施貴寶可以繼續開展臨床試驗，不會白白浪費錢。然而，當天傍晚我在家開始慶祝時，卻突然開始腹瀉。我當時特別希望這種藥能獲得成功，因此根本沒想到腹瀉就是服用了安達菌素(抗生素)導致的，反而開始回憶中午吃了什麼，並說服自己一定是因為中午吃了變質的雞蛋沙拉才會拉肚子。很快我就把這個插曲給忘了，直到臨床試驗正式開始，好多位試驗物件都出現了腹瀉的症狀。顯然，口服版本的安達菌素(抗生素)最後沒有獲得美國食品藥品監督管理局批准。

平卡斯為了尋找口服版本的黃體素，開始在兔子身上進行測試。當時市場上有200多種可以商業化生產的黃體素化合物，用的都是馬克的降解法，平卡斯把每一種都餵給了實驗室裡的兔子，其中有三種能夠有效避孕，而且沒有明顯的副作用。這就夠了，他可以對這三種藥進行人體測試。

現在還有最後一道不小的障礙需要跨越。根據聯邦法律，只有診所醫生才能開展人體藥物測試，平卡斯需要找到願意蹚這趟渾水的合作夥伴，因為這個項目不但充滿爭議，而且嚴格來說還違反了州和聯邦的反墮胎法。平卡斯一定迷茫過，要找到這樣一位醫生可能比獲得四萬美元贊助還要困難。

約翰·洛克（JohnRock）醫生的辦公室牆上總是掛著銀色十字架，這位天主教徒每天早上七點都會去布魯克萊恩的聖瑪麗教堂參加彌撒，有時候也會去聖靈成孕教堂。他待人彬彬有禮，在哈佛醫學院給病人看病時總會為病人開門，總會用尊稱來稱呼病人。他在哈佛大學教授了30多年產科學課程，他覺得病人所遭受的最痛苦的折磨都來自意外懷孕。

洛克見過慘不忍睹的子宮、早衰、極度貧窮，都是因為女性生了太多孩子。儘管洛克本人是堅定的保守派，早期甚至反對哈佛大學錄取女性，但對節育的想法卻在慢慢改變。儘管天主教堅決反對避孕，但洛克相信節育可以改善經濟狀況，並且能夠避免由於反復懷孕而帶來的健康問題。他覺得基督一定會贊同節育這件事。

20世紀40年代，洛克在哈佛的課堂上開始教授關於避孕的課程，這在當時是聞所未聞的。他覺得只要人們瞭解了避孕的邏輯和事實，就會接受避孕這個概念，他還出版了一本關於避孕的書，想改變人們對避孕的態度，但並沒有成功。不過他的書卻引起了克拉克大學一位猶太生物學家的注意。

平卡斯在完成兔子試驗後，與洛克偶遇，兩人是哈佛舊識，在一次醫學會議上就認識了。從洛克的書中，平卡斯瞭解了洛克對節育觀念的轉變，就問他是不是有可能將口服黃體素作為避孕藥，以此試探他的態度，看他是否願意開展臨床試驗。讓平卡斯震驚的是，洛克居然告訴他自己已經在病人身上測試黃體素了，但不是在不孕的婦女身上。

平卡斯給兔子服用黃體素是為了直接抑制兔子排卵，洛克給不孕婦女服用黃體素卻是為了間接促使她們排卵。乍一聽，洛克的方法讓平卡斯覺得不可思議。洛克每天給婦女注射黃體素，注射幾個月，藥物的抑製作用能讓卵巢得到休息，不用承受排卵的『壓力』。一旦停止注射黃體素，婦女的生殖器官會經歷有力的『反彈』，讓她們更容易受孕。洛克的直覺是對的。

洛克給80位婦女進行了黃體素治療，其中13位在療程結束的四個月內懷上了孩子，這在當時已經算非常成功了。這一療法被稱為『洛克反彈』。但對平卡斯來說，真正令人震驚的消息是洛克已經開始進行黃體素人體試驗了。

洛克已經68歲了，大部分醫生到了那個年紀都會追求平平淡淡地退休，不會再去涉足充滿爭議的研究領域。平卡斯懷疑洛克可能不太願意參加口服避孕藥的臨床試驗，但洛克最終同意參加。

平卡斯覺得洛克是開展臨床試驗的絕佳人選。平卡斯本人已經飽受負面報導的困擾，口服避孕藥的臨床試驗一旦公開，必然會帶來很多爭議，他希望洛克的威望、英俊的長相、堅定的天主教信仰能夠平息部分爭議。洛克卻很有信心，他相信教皇一定會批准基於黃體素的口服避孕藥，畢竟黃體素是人體本身就有的避孕激素，應該可以被用來節育，教皇肯定也不會反對幫助貧窮的婦女節育。

平卡斯擔心的不僅僅是社會輿論。當時康斯托克法依然有效，麻薩諸塞州也有嚴格立法禁止發放避孕用具。洛克和平卡斯找到了一個辦法來避開法律的約束。他們利用洛克已經在不孕婦女身上進行的研究，以『生育研究』而不是『節育研究』為名來開展臨床試驗。儘管他們掩藏了試驗的真實目的，但這次試驗依然具有歷史意義，是人類首次服用口服避孕藥。

1954年，洛克找到了50位志願者參加測試，交給她們平卡斯在兔子身上測試成功的三種黃體素。平卡斯每個月都會檢查這些志願者是否排卵，結果沒有發現任何排卵現象。同時，另一組人在不知情的情況下也服用了黃體素避孕藥，用現在的標準看當然非常不道德，但在當時是很正常的。伍斯特州立精神病院的12位女性和16位男性病人服用了黃體素，以測試藥物是否安全，是否會產生副作用。幸運的是，這28位精神病患者都沒有出現異常。

平卡斯和洛克異常興奮。但還有一個關鍵問題急需解決，儘管避孕藥不會產生明顯的副作用，但平卡斯和洛克擔心這種激素會破壞女性的生殖系統。一旦停藥後，女性還能懷孕嗎？答案是可以的，口服避孕藥的效果是暫時的，並不會導致終身不孕。

在波士頓的臨床試驗成功後，洛克和平卡斯確信他們確實研發出了有效的口服避孕藥。平卡斯和洛克在三種黃體素化合物中選了異炔諾酮作為後續研發的基礎，因為根據動物測試結果，異炔諾酮是最不可能出現副作用的。但要讓異炔諾酮上市銷售就必須獲得美國食品藥品監督管理局批准，要獲得美國食品藥品監督管理局批准就必須開展更為全面的人體測試。但進行避孕測試不僅違法而且還與宗教信仰相違背，如何才能進一步推進測試呢？

平卡斯想找一塊在法律管轄範圍之外的地方，於是在1951年他拜訪了波多黎各。波多黎各是美國領土，人口密集，也是北美最貧窮的地方之一，當地政府官員非常支持避孕措施。當時很多美國公司都在波多黎各開工廠，婦女也能找到薪酬不錯的工作，當然是在婦女能夠有效避孕的情況下。而且島上67家診所已經在為婦女提供非藥物類的避孕工具。

1956年4月，平卡斯和洛克在波多黎各東北部城市裡約彼德拉斯的一家診所開始進行測試。當公眾得知這家診所提供避孕藥時，要求當志願者的婦女將診所擠得水泄不通。平卡斯和洛克深受鼓舞，又將測試範圍擴大到其他診所。經過一年測試，結果顯示只要正確服用藥物，避孕效果為100%。平卡斯和洛克非常高興。

然而，測試結果也並非盡善盡美。有17%的婦女反應出現了噁心、眩暈、頭痛、胃痛、嘔吐等症狀。事實上，波多黎各負責測試的官員警告平卡斯，10毫克劑量的黃體素會導致『太多副作用，沒法在公眾中進行推廣』。洛克和平卡斯對此警告置之不理。這種態度在藥物研發人員當中是非常普遍的，畢竟他們離成功僅差一步之遙了，不想功虧一簣，他們堅信這些婦女反映的副作用都是出於心理作用，畢竟在波士頓做測試時，副作用發生的機率要低得多。平卡斯和洛克都覺得，與避孕藥的偉大功效相比，這些副作用微不足道。

於是，一位名譽受損的生物學家和一位象牙塔理想主義者攜手合作，在得不到製藥公司和學術界任何支援的情況下，避開了聯邦和各州律法，在一塊美國離岸領土上開展了人體測試，並且對可能產生的副作用置之不理，不過他們的確證明瞭便宜又可靠的口服避孕藥的確是存在的。

現在他們要做的就是大規模生產這種可能並不太安全的藥物，然後向婦女售賣。世界上只有一種機構能夠大規模生產、銷售藥物，那就是大型製藥公司。

平卡斯在20世紀50年代早期第一次與西爾列製藥公司洽談時，西爾列一口回絕了平卡斯的資助請求。當時，很多製藥公司由於研發出了幾種神藥而賺得盆滿缽滿，包括抗生素、精神治療藥物和糖皮質激素，葡萄糖類固醇是最新研發的一類藥物(glucocorticoid是一種腎上腺類固醇，是由腎上腺皮質中層的束狀帶分泌的類固醇，也可由化學方法人工合成)，氫化可體松就屬於這類藥物，擁有驚人的消炎效果。

葡萄糖類固醇(glucocorticoid)幾乎包治百病，從皮疹到自身免疫性疾病都能治療，因此銷量驚人。在這種情況下，西爾列根本不會考慮冒險去生產一種可能會引起天主教抵制的藥物，西爾列的高層主管認為一旦發生抵制，西爾列將失去四分之一的員工和相當一部分醫院業務。

而且，除了法律和宗教風險外，西爾列高層主管還認為口服避孕藥根本沒有銷路。男性高層主管一致認為健康的婦女根本不會願意服用這種既不能治病也不能防病的藥物，更何況每天都要服用。然而，當平卡斯和洛克從波多黎各帶回測試結果後，西爾列卻改變了看法。

儘管平卡斯和洛克一廂情願地認為是他們的測試資料改變了西爾列的看法，其實是因為平卡斯和洛克並不知道的原因。西爾列已經在向婦女推銷黃體素，用於治療各種婦科疾病。但讓西爾列高層主管驚訝的是，很多婦女居然將黃體素當作臨時避孕手段，西爾列從來沒推銷過黃體素的避孕功效，而且美國食品藥品監督管理局也沒有批准。這也就是為什麼當平卡斯和洛克拿著能夠提交給美國食品藥品監督管理局的人體測試數據來拜訪時，西爾列會改變看法。

西爾列做出了歷史性的決定，同意生產史上第一種口服避孕藥。幸運的是，西爾列並沒有刻意忽略波多黎各測試中出現的各種副作用，西爾列對此非常重視，改變了黃體素化合物的組成，以降低副作用發生的機率。最終的成品是一顆白色小藥片，與阿斯匹靈的大小和重量差不多。桑格高興壞了，這位女權主義者終其一生追逐的夢想終於實現了。

西爾列給這種藥取的名字叫異炔諾酮–美雌醇片，1961年2月獲得美國食品藥品監督管理局批准，五個月後開始上市銷售，距離平卡斯從麥考密克那裡獲得第一筆資助已經過去了7年，距離馬克在墨西哥建立私人實驗室已經過去了14年。已經85歲高齡的麥考密克成為第一批進店購買避孕藥的消費者，以此作為慶祝。

口服避孕藥開售的兩年內，有120萬美國婦女服用。到1965年，這一數字上升到500萬人。這種原本製藥公司避之如蛇蠍的藥物成為西爾列銷量最好的藥物之一，遠遠超過葡萄糖類固醇。到60年代末，共有7家製藥公司生產口服避孕藥，全球有1200萬婦女服用。如今避孕藥的年銷量已達1.5億。

(異炔諾酮（Noretynodrel），主要用於避孕，為口服避孕藥中使用的孕激素組份。亦用於功能性子宮出血、月經失調、子宮內膜異位等。孕婦服用有可能出現女性胎兒男性化。但現在已不再使用)

很少有藥物能夠如此迅速、徹底地改變社會觀念。洛克和桑格都將避孕藥視為改善公共健康的措施，避免婦女由於過於頻繁的懷孕而導致各種疾病。其次是為了改善婦女的財務狀況，讓她們不會因為多生了一個孩子而陷入經濟困境。保守主義者則認為避孕藥會鼓勵婦女亂交，對社會不利，但事實截然不同。

『不是每個有聲帶的人都能唱歌劇，也不是每個有子宮的人都想當母親。』歌莉婭·斯坦尼恩（GloriaSteinem）說，『有了避孕藥後，婦女獲得了重生。』婦女可以按照自己的時間計畫表從事自己喜歡的職業，包括醫生、律師和高層主管。家庭的平均規模快速下降，與家庭收入成反比，顯示出受過高等教育的富裕家庭更願意接受節育這個概念。

避孕藥讓婦女不用依靠配偶就能避孕，而且跟性生活本身並沒有關係。雖然避孕藥並不是史上第一種避孕工具，早在6世紀就有醫學著作建議女性將貓的睾丸裝在試管裡戴在腰部，這樣就能避孕，避孕藥無疑是第一種真正有效的藥物。

加州大學歷史系教授琳妮·盧西亞諾（LynneLuciano）對婦女問題很感興趣，她指出避孕藥改變了社會對性的基本看法。『1970年之前，在心理學著作裡，性冷感一直是婦女的一個重大問題。但如今，學術著作中基本上不會再提及性冷感，取而代之的是勃起功能障礙和早洩。』

但並不是每一方面都發生了變化。洛克作為一個理想主義者，一直堅信口服避孕藥與天主教的信仰是相容的。但教皇並不這麼認為，在1968年教皇通諭《人類生命》一文中明令禁止避孕藥，並重申天主教的傳統教義。天主教的反對並沒有讓洛克終止自己的研究，他覺得自己首先是一位理想主義者，然後才是天主教徒，後來他索性不再去教堂。儘管教皇明文禁止避孕藥，但全球幾百萬名婦女依然按照自己的意願服用避孕藥，寧願犯罪也要吞下那粒白色藥片。

避孕藥並非出自大型製藥公司的實驗室。故事的開端是瑞士奶農希望加快乳牛的懷孕頻率，於是發現了乳牛卵巢的構造奧秘。然後，獸醫學教授在期刊中記載了奶農的發現，促使科學家發現黃體素可以作為抑制排卵的藥物。接著，一位個性乖張的化學家出於純粹的興趣發現了批量生產黃體素的方法。後來，兩位70多歲的女權主義者選了一位臭名昭著的生物學家來幫她們實現發明口服避孕藥的夢想。接著，一位虔誠的理想主義天主教婦科醫生同意開展史上第一次口服避孕藥人體測試。然後，生物學家和婦科醫生共同想辦法繞開了聯邦和州法律，在波多黎各開展大規模試驗，而且刻意忽略了藥物明顯的副作用。他們最終說服一家製藥公司生產避孕藥，其實該公司原本擔心天主教的抵制，但在意外發現婦女服用其他用途的黃體素藥物居然是為了避孕時，最終點頭同意生產避孕藥。

從這個曲折的過程中就能看出研發新藥的困難之處。想像一下如何複製這個過程：『我們能像研發避孕藥那樣研發出治療禿頂的藥物嗎？』研發的成功需要才華、勇氣、堅韌和運氣，但僅僅有這些可能還不夠。在這個故事中，大型製藥公司顯然扮演了阻礙者的角色，平卡斯和桑格接觸過的每一家製藥公司都拒絕了他們的請求，只有當獨立研發團隊拿著足以獲得美國食品藥品監督管理局認可的臨床測試記錄再次找上門時，一家製藥公司才最終改變主意。

藥物研發歷程總是充滿了不公平，也毫無理性可言，但仍然大大改善了幾千萬名婦女的生活。這就是藥物研發的本質。

第十二章 神秘的靈丹妙藥

關於藥物研發的一個基本事實就是：絕大部分重要藥物被發現時，研發人員根本不知道藥物的作用原理，通常要在幾十年之後科學家才能真正搞清楚藥物的作用原理。很多情況下，即使經過幾代人的努力，依然無法完全掌握其原理，例如:截至2016年，氣體麻醉劑（例如:氟烷）、莫達非尼（治療嗜睡的藥）和利魯唑片（治療肌萎縮性側索硬化症的藥）依然是難解的謎題。不知道藥物的作用原理會讓醫生感到不安，但對藥物研發人員來說卻未必是壞事。

任何有心人都可能發現具有潛在藥用價值的化合物並將其變為藥品，即使他們並不知道這背後的生物學原理。在植物時代，人們對藥物原理顯然一無所知，完全是通過試錯來研發藥品。在埃爾利希於20世紀早期提出受體學說之前，人們對藥物工作原理的猜測五花八門，有些是錯誤的（例如:藥物能改變細胞的形狀），有些甚至非常可笑（例如:要找到與生病的器官形狀相似的植物才能治癒疾病）。儘管如此，有時候即使不知道任何原理，只要懷著一腔熱情，就能在佈滿荊棘的研發道路上一往無前。事實上，藥物史上第一次關於藥物療效的科學實驗完全基於一個錯誤的假設。

維生素C缺乏病是自古以來就存在的一種可怕的感染。在西元前5世紀，希波克拉底發現維生素C缺乏病的症狀包括牙齦出血和全身出血，最終導致死亡。遠古時代，維生素C缺乏病並不常見，因為航海距離通常比較短。但到了15世紀，隨著歐洲人開啟遠距離航海征程，維生素C缺乏病開始爆發，原本活蹦亂跳的健康船員在航行中很可能會突然病倒。

有些歷史學家認為，在18世紀，英國艦隊中死於維生素C缺乏病的人數比法國和西班牙的死亡人數總和還要多。海軍準將喬治·安森（GeorgeAnson）於1740年9月18日從英格蘭出發，率六艘軍艦共1854人開始環遊世界，四年後航行結束回到英格蘭時，只有188人活了下來。理查·沃爾特（RichardWalter）是船上的牧師，他詳細記載了此次航行的過程，大部分船員都死於維生素C缺乏病，出現的症狀包括潰瘍、呼吸困難、四肢開裂、皮膚像墨水一樣黑、牙齒鬆動掉落，最可怕的是口腔中會發出腐蝕性的臭味。

維生素C缺乏病還會關閉感官抑制器從而影響神經系統，讓患者的觸覺、嗅覺和聽覺變得異常敏銳。岸上的花香可能會讓患者感覺非常痛苦，炮火聲甚至會讓晚期患者死亡。另外，患者的情感也會變得無法控制，常常因為一點小事就大喊大叫，非常渴望能夠回家。

在18世紀，沒有人知道維生素C缺乏病的成因，自然也不知道如何預防或治療這種疾病。醫學界猜測維生素C缺乏病是身體的腐化，用酸可以減緩腐化的進程。儘管醫學界並不確定酸可以治好維生素C缺乏病，但一位蘇格蘭醫生最終決定展開試驗。

詹姆斯·林德（JamesLind）在1747年被指派到海峽艦隊皇家海軍艦艇上當醫生。艦艇出發的兩個月後，很多船員都得了維生素C缺乏病。於是林德就開始試驗，他的方法很簡單：將不同的酸用於病人身上，看哪一種效果好。林德將12位生病的船員分為六組，每組兩個人，當然用現代標準看，樣本量非常小。所有病人的飲食都相同，但不同的組所使用的酸不同，第一組是一夸脫蘋果醋（弱酸），第二組是25滴硫酸（當時最推崇的治療方法），第三組是六勺醋（弱酸），第四組是兩隻橘子和一隻檸檬，第五組是辣麵食和大麥茶（辣也是治療維生素C缺乏病的常用療法，效果與酸類似），第六組是半品脫海水，第六組服用的是安慰劑，也是臨床試驗中首次出現對照組。

六天後，林德手頭已經沒有水果了，因此不得不停止對第四組的測試。但令人驚訝的是，第四組中的一位病人已經可以工作了，另一位則完全康復了。第一組在服用蘋果醋後狀況也有所改善，但其他組都沒有康復的跡象。以今天的標準看，試驗的結果很容易理解，我們知道維生素C缺乏病是由於飲食中缺乏維生素C引起的，缺乏維生素C就無法合成膠原，包括血管在內的結締組織的強度和韌性都有賴於膠原，如果缺乏足夠的膠原，結締組織就會損壞，就會出現出血、傷口開裂等維生素C缺乏病的症狀。橘子和檸檬中維生素C含量很高，蘋果醋中也含有維生素C，但其他幾組試驗品都不含維生素C。

在18世紀，蔬菜和水果無法長時間保存，因此船員只能吃熏肉和乾的穀物，飲食中缺乏維生素C。

維生素C這種物質在20世紀30年代才被發現，也就是林德開展試驗的兩個世紀以後。林德在1753年出版《維生素C缺乏病專著》（AtreatiseoftheScurvy）分享試驗結果時，並沒有引起醫學界的關注。

儘管他的試驗顯示柑橘類水果和蘋果醋能有效治療維生素C缺乏病，但卻無法解釋背後的原理，醫生在不知道原理的情況下並不願意使用這種新療法，依然堅持使用之前（沒有任何療效）的酸療法。但隨著時間的推移，越來越多官員和醫生意識到林德的結論是正確的，柑橘類水果的確是治療維生素C缺乏病的良方。越來越多的艦船開始給船員提供柑橘類水果和飲料，大大降低了維生素C缺乏病的發病率。最終在1795年，也就是林德開展試驗的40年後，英國海軍正式將檸檬和青檸列入標準餐食。又過了十多年，英國海軍的供應系統終於能向全球的英國艦船供應足夠的柑橘類水果。最受歡迎的是青檸，因為青檸在英國的西印度殖民地產量很高，美國人甚至給英國水手起了個綽號『青檸佬』。

科學家之所以未能發現柑橘類水果中能夠治療維生素C缺乏病的有效成分，是因為沒法讓動物患上維生素C缺乏病，因此醫學界普遍相信維生素C缺乏病是現代人類特有的疾病。既然沒法在動物身上開展試驗，唯一的測試各種柑橘類水果有效性的辦法就是現代人體測試，但誰會願意為了醫學試驗而去忍受這種痛苦的疾病呢，更何況是在不一定治得好的情況下。因此科學家對柑橘類水果的工作原理一直知之甚少，直到1907年好運突然降臨到兩位挪威科學家頭上。

艾力克斯·霍爾斯特（AlexHolst）和希歐多爾·弗勒利希（TheodorFrolich）試圖讓動物患上腳氣病，我們現在知道腳氣病是由於缺乏維生素B1引起的。他們只給豚鼠餵食穀物和麵粉類食物，希望豚鼠能患上腳氣病。令人驚訝的是，豚鼠卻患上了維生素C缺乏病。這實在是意外之喜，因為幾乎所有哺乳動物體內都能自行合成維生素C，並不需要攝入食物中的維生素C，只有人類無法自行合成維生素C，霍爾斯特和弗勒利希卻幸運地遇到了一種與人類一樣無法自行合成維生素C的動物。

有了動物樣本後，幾組科學家開始研究柑橘類水果裡的有效成分，並於1931年發現己糖醛酸，後來又被重新命名為抗壞血酸，也就是維生素C。又過了25年，科學家才發現維生素C對結締組織的影響。從林德發現治療維生素C缺乏病的藥物到科學家真正弄明白藥物背後的作用原理整整過了兩個多世紀。

如今應用最廣泛的『神秘』藥物可能是治療精神疾病的藥物。

一直到20世紀50年代，精神分裂症、抑鬱症、躁鬱症等精神疾病不但沒有任何治療藥物，而且醫學界普遍認為這些精神類疾病無藥可醫，因為這些疾病是由孩童時代的經歷導致的。這是西格蒙德·佛洛依德（SigmundFreud）精神分析學的主要觀點，20世紀早期佛洛依德的理論在美國具有非常大的影響力。（具有諷刺意味的是，佛洛依德的理論在歐洲毫無影響力，因為早期絕大部分精神分析師與佛洛依德一樣是猶太人，隨著納粹在德國掌權，猶太精神分析師紛紛逃到美國，精神分析的中心也從奧地利維也納變成了紐約，就好比天主教羅馬教廷從梵蒂岡變成了曼哈頓。）

到1940年，精神分析學派迅速佔領了美國精神病學界的各個領域，從大學精神病學系到醫院再到美國精神病學會，而且也徹底改變了美國精神病治療的本質。佛洛依德逃到美國之前，美國的精神病治療的主力軍是精神病學家，他們傾向於把患有嚴重精神疾病的人與正常人隔離開，把他們關到精神病院裡。但佛洛依德卻認為每個人『多多少少都有點兒精神疾病』，在精神分析師的辦公室裡舒適地接受鬆弛療法就能治好精神病。如此一來，佛洛依德把精神病治療從與世隔絕的精神病院搬到了市中心和市郊的辦公室裡。

精神分析學派，認為精神病人只有通過『談話療法』才有可能痊癒，也就是通過做夢、自由聯想、吐露心聲來挖掘孩童時代的經歷，他們認為，服藥對精神疾病沒有任何用處，因此為精神類疾病研發藥物的想法得不到任何支持。

在20世紀50年代，大型製藥公司和大學實驗室幾乎沒有任何精神疾病藥物的研發項目，也很少有主流醫院嘗試用藥物去改善精神病人的狀況。儘管仍有小部分非精神分析學派的醫生仍堅持在精神病院裡用藥物治療有自殺傾向的嚴重精神分裂患者，但整個醫學界早已默認精神疾病的靈丹妙藥是不存在的。在這樣的情況下，要研發出精神病藥物只能靠錯誤的假設和狗屎運了，但錯誤的假設和狗屎運有時又是藥物研發不可或缺的因素。

亨利·拉布洛提（HenriLaborit）不是精神病學家，事實上他對他精神病治療知之甚少。『二戰』期間，他在法國海軍的地中海中隊當外科醫生。戰爭期間，他希望能找到新的藥物來輔助手術，他假設如果有一種藥物能讓病人陷入人工冬眠狀態，就能降低術後休克的可能性。根據這個思路，拉布洛提覺得如果藥物能降低人體體溫，就能讓病人進入人工冬眠狀態。

拉布洛提在突尼斯的一家法國軍事醫院工作時，從同事那裡拿到了一種新的抗組織胺化合物叫作氯普麻Chlorpromazine (第一代抗精神病藥，它們的藥理機制是阻斷腦內多巴胺受體，從而發揮抗精神病作用)，據說能降低人的體溫。他在手術病人身上試用了這種藥，希望能降低術後休克的發生機率，但他發現在給病人打麻醉劑之前，病人的精神狀態就發生了很大的變化。氯普麻Chlorpromazine讓病人對即將到來的大手術變得漠不關心，這種狀態一直持續到手術結束。

拉布洛提記載了這一發現，『我讓軍隊的精神病醫生來看我做手術，病人原本神經高度緊張、非常焦慮，但在術後變得平靜放鬆』。

拉布洛提發現，氯普麻Chlorpromazine並不會導致人工冬眠，對體溫也沒有任何影響，但會對病人的心理狀態產生意想不到的影響，他不禁想到氯普麻Chlorpromazine可能可以作為治療精神疾病的藥物。1951年拉布洛提回到法國後，他說服一位健康的精神病醫生接受氯普麻Chlorpromazine注射，讓他描述注射藥物後的感受。這位小白鼠醫生回答『沒什麼特別的感受，除了產生一種對事物漠不關心的感覺』。之後，他卻突然感到頭暈（氯普麻Chlorpromazine有降血壓的效果）。在這之後，該醫院精神病科的負責人禁止其他醫生再開展類似實驗。

拉布洛提並未感到氣餒，他又換了一家醫院，試圖說服醫生給精神病人注射氯普麻Chlorpromazine。醫生拒絕了，這並不奇怪，因為大部分精神病醫生相信能控制精神分裂的唯一藥物就是強有力的鎮靜劑，而氯普麻Chlorpromazine並不是鎮靜劑。但拉布洛提仍不放棄，終於說服一位醫生進行實驗。

1952年1月19日，這位醫生將氯普麻Chlorpromazine注射入精神病患者雅克的靜脈中，雅克是一位24歲的精神病患者，異常焦慮、暴躁。藥物注射到其體內後，雅克迅速安靜下來，這種平靜的狀態保持了幾個小時。雅克每天接受氯普麻Chlorpromazine注射治療，三周後奇跡發生了，他能夠正常地生活了，甚至能平靜地打完一局橋牌，這在之前是不可想像的。他恢復得非常好，不久以後醫院就讓他出院回家了。精神病醫生見證了醫學史上聞所未聞的奇跡：一種讓精神病的症狀完全消失的藥物，讓之前根本不可控的具有暴力傾向的病人重新回歸社會。

法國製藥公司羅納普朗克在1952年將氯普麻Chlorpromazine推向市場，第二年美國的史克公司也開始在美國銷售氯普麻Chlorpromazine，但銷量並不好，因為大部分美國精神病醫生並不相信藥物真的能治好精神病，他們覺得氯普麻Chlorpromazine治標不治本，只不過把症狀掩蓋起來，幾位著名的精神病醫生諷刺該藥為『精神病界的阿斯匹靈』。

史克公司對此感到十分震驚，他們銷售的是史上第一種能夠治療精神病的靈丹妙藥，精神病醫生卻拒絕使用。史克想到了一個解決辦法，他們不再嘗試說服醫生多開這種藥，而是讓銷售人員直接找州政府，告訴他們如果州立精神病院使用這種藥物，就能治癒病人放他們回家，而不用一輩子養著他們，如此一來能大大降低州政府的開支。比起精神病治療的理念，有幾家州立醫院更關心自己的收支情況，因此決定試用氯普麻Chlorpromazine。除了情況最為嚴重的病人，其他病人在接受氯普麻Chlorpromazine治療後情況都出現了好轉，正如史克公司所預言的那樣，很多病人都能回家了。

史克公司的收入在之後15年裡增長了8倍。到1964年，全球有5千多萬人服用氯普麻Chlorpromazine，氯普麻Chlorpromazine很快就成為精神分裂症患者的必用藥，那些原本被困在精神病院裡終結此生的病人，現在都過上了有意義的生活。

氯普麻Chlorpromazine的成功，也終結了精神分析學派和佛洛依德對美國精神病學界的統治，這表示精神病的原因不完全是心理疾病造成，其實也是可以用藥物醫治的。既然服用幾粒藥就能讓精神病症狀消失，為什麼還要花那麼多時間躺在沙發上跟精神病醫生探討自己的童年和母親呢？

今天所使用的所有治療精神病的藥物都是氯普麻Chlorpromazine的延伸變體，包括奧氮平（再普樂）、利培酮和氯氮平。氯普麻Chlorpromazine發明至今已經有60多年了，醫藥界並沒有發現任何比氯普麻Chlorpromazine效果更好的藥物，而且直到今天科學家也不知道氯普麻Chlorpromazine的工作原理，但這並不妨礙製藥公司紛紛推出氯普麻Chlorpromazine仿製藥。

有些製藥公司想要複製羅納普朗克和史克公司的輝煌業績，於是組建團隊試圖合成氯普麻Chlorpromazine化合物的變體。瑞士精神病學教授羅蘭·庫恩（Rolandkuhn）對研發精神病新藥很感興趣，於是瑞士製藥公司嘉基公司（諾華的前身）的高層主管給了他一種與氯普麻Chlorpromazine類似的化合物叫作G22150，讓他進行人體試驗。試驗結果顯示這種化合物副作用非常大，不適合用於治療。

在1954年，庫恩讓嘉基公司再換一種藥讓他進行嘗試。

庫恩在蘇黎世的一家賓館見到了嘉基公司負責人，負責人給了他一張表格，上面手繪了40種化學結構供他選擇。他選了一種與氯普麻Chlorpromazine結構最為相似的化合物G22355。事實證明，這是一個重大選擇。

庫恩回到醫院給幾十位病人注射了G22355，但並沒有任何效果，你可能覺得庫恩會去找嘉基公司要求再換一種化合物，但是庫恩並沒有這麼做，在沒有告知嘉基公司的情況下，他給抑鬱症病人試用了這種藥。

就在幾年前，第一種治療精神分裂的藥物剛剛問世，並不是由大型製藥公司研發的，而是一位在突尼斯的外科醫生無意中發現的，他最初的研發目的只是為了減少術後休克的發生機率。如今在瑞士，這位精神病醫生原本的任務是研發一種新的治療精神分裂的藥物，他卻決定無視這項任務，另闢蹊徑，將對精神分裂無效的藥物用在抑鬱症病人身上。

為什麼呢？因為比起精神分裂，這位精神病醫生恰好對抑鬱症更感興趣。

即使在遠古時代，發瘋和抑鬱也被視為兩種不同的病，發瘋是認知的錯亂，而抑鬱是情感的錯亂。無論從醫學角度還是藥學角度看，都沒有理由認為一種治療精神病的藥物的變體能夠改善抑鬱症患者的情緒。

大部分精神病醫生都認為抑鬱症是因為不可調和的情感衝突導致的，但是庫恩對抑鬱症有自己獨特的見解。傳統精神分析學認為抑鬱症是由於對父母壓抑的憤怒而導致的，但庫恩不同意這種看法，因此也不接受精神分析治療法。他認為抑鬱是大腦中某種生物紊亂導致的，既然沒人知道氯普麻Chlorpromazine的工作原理，那為什麼不能在抑鬱症患者身上試一下氯普麻Chlorpromazine的變體呢？

庫恩給三位嚴重抑鬱症患者服用了G22355，幾小時後他檢查了病人的狀況，並沒有任何改善。庫恩在第二天早上又給他們做了檢查，依然沒有改善。考慮到氯普麻Chlorpromazine只要幾個小時甚至幾分鐘就能起效，庫恩完全有理由放棄試驗。但不知道出於什麼原因，他依然堅持給三位病人服用G22355。六天後，也就是1956年1月18日，三位病人中的一位名叫保拉的婦女醒來後告訴護士，她覺得自己已經痊癒了。

庫恩很高興，立刻聯繫嘉基公司，告訴他們G22355『治療抑鬱症有明顯療效，病人的情況得到顯著改善，不再感覺那麼疲勞，壓抑感不再那麼強烈，心情也有所改善』。換句話說，庫恩給了嘉基公司史上第一種治療抑鬱症的靈丹妙藥。嘉基公司的高層主管開香檳慶祝這一成果了嗎？

沒有。他們根本不在乎抑鬱症，他們一心只想研發能與氯普麻Chlorpromazine抗衡的治療精神病的藥物。他們命令庫恩別再試驗G22355，並將這種藥給了另一位醫生，讓那位醫生繼續在精神病患者身上進行測試。

庫恩試圖將研究成果與其他科學家分享。1957年9月，他受邀在第二屆世界精神病學大會上發表講話，向大會展示了G22355治療抑鬱症的效果。只有十幾個人聽了他的演講，沒有人提問。弗蘭克·歐亞達（FrankAyd）是美國精神病學家，也是虔誠的天主教徒，他出席了會議並在會後說，『庫恩的觀點就如同耶穌的觀點，當權者是不可能喜歡的。有一種藥即將徹底變革情感障礙疾病的治療方法，我不知道在那間會議室裡究竟有沒有人為這個消息感到振奮。』

G22355看似即將被掃進歷史的垃圾箱。但一位頗具影響力的嘉基公司股東羅伯特·柏林格爾（RobertBoehringer）恰好向庫恩諮詢有沒有治療抑鬱症的藥，因為他的妻子患上了抑鬱症，庫恩立即推薦了G22355，柏林格爾的妻子在用藥後康復了。柏林格爾看到妻子的變化後，遊說嘉基公司行銷G22355。嘉基公司於1958年開始銷售G22355，藥名為丙咪嗪(Imipramine)。

丙咪嗪(Imipramine)成為之後幾十種抗抑鬱藥物的原型，即使在今天，每一種抗抑鬱藥物的工作原理都與丙咪嗪(Imipramine)類似，即對神經遞質5–羥色胺產生影響。大名鼎鼎的百憂解也是丙咪嗪(Imipramine)的延伸變體。

儘管直到今天，我們依然不清楚這些藥物究竟是如何改善病人的精神狀況的，但對藥物引發的生理活動已有基本的認識。氯普麻Chlorpromazine和丙咪嗪(Imipramine)比較像殺傷面積大的霰彈槍，而不像旨在精準射擊的狙擊步槍。

氯普麻Chlorpromazine能夠啟動十幾種不同類型的神經受體，其中大部分受體與精神分裂沒有關係。據說氯普麻Chlorpromazine之所以能治療精神分裂症，是因為它阻礙了兩到三種多巴胺受體。如果該藥對身體產生的作用僅限於此，就會產生無法容忍的副作用，包括運動障礙，即身體不自覺的抖動。但氯普麻Chlorpromazine和其他治療精神分裂的藥物還會阻礙5–羥色胺受體，恰好能夠減輕多巴胺受體阻塞造成的運動障礙。這種不尋常的互相作用使氯普麻Chlorpromazine不會產生很大的副作用。

丙咪嗪(Imipramine)也會影響大腦中的不同受體，而大部分受體與抑鬱並無關係，有一些還會產生不良的副作用。但丙咪嗪(Imipramine)以及其他抗抑鬱藥物的作用目標之一是5–羥色胺再攝取泵，再攝取泵能夠控制神經突觸中神經遞質5–羥色胺的數量（百憂解和其他類似藥物也被稱為選擇性5–羥色胺再攝取抑制劑）。

至於為什麼增加大腦中5–羥色胺的含量能夠減輕抑鬱呢？

我們仍舊不知道。

為什麼兩種化學構成非常相似的化合物能夠治療兩種完全不同的精神疾病呢？有一類神經突觸被統稱為『生物胺』，意思是由生物產生的胺類，例如腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺等，因為它們都有一種特定的化學結構叫作『乙胺』(具類似氨的強烈氣味)。這就意味著，分子中只要包含乙胺結構就有很高的機率能對大腦產生影響，即使是合成分子也不例外，甚至能產生多重影響。科學家把諸如乙胺的特殊化學結構稱為『優勢結構』，優勢結構能夠啟動體內的多個受體。

氯普麻Chlorpromazine和丙咪嗪(Imipramine)都包含乙胺結構，這就是為什麼這兩種藥能對大腦的神經接收器產生多重影響。亨利·拉布洛提和羅蘭·庫恩偶然間發現了這兩種能改變大腦的藥物，而且幸運的是這兩種藥的副作用都不是很明顯。

曾有一句名言，『運氣比智慧重要』，藥物研發人員只有同時具備運氣和智慧才能成功，就如同拉布洛提和庫恩。

結語 獵藥師的未來

『成功的獵藥師需要具備四個因素：錢、耐心、創造力和運氣。』

在2002年秋天，通用汽車深知自己陷入了困境。通用汽車曾預言混合動力汽車永遠不會受到公眾歡迎，消費者喜歡的是通用的大排量SUV，不會有公司有動力去投資電動汽車。然而晴天霹靂很快到來：豐田汽車推出了油電混合動力汽車Prius，很快風靡全球，成為混合動力汽車領域當仁不讓的領袖。通用汽車所面臨的未來突然發生了天翻地覆的變化，通用汽車顯然還沒有做好準備。

與許多依靠工程和科學技術的行業一樣，在汽車行業，一家公司只要積極奮進，總有機會迎頭趕上，再不濟也能佔有一定的市場份額。其實通用汽車只需要研發自己的混合動力汽車就能迎頭趕上，於是通用汽車召集了最頂尖的工程師和科學家，命令他們打造一款新車，且必須滿足以下兩個條件：首先，確保用汽油能開遍全國；其次，確保上下班通勤純粹靠電，不用汽油。豐田在研發混動車方面有十年左右的領先優勢，而通用汽車必須從零開始設計自主品牌的電動車，當時雖然沒人認為通用研發的電動車會像豐田Prius那樣受歡迎，但也沒有人質疑通用汽車能研發出電動車，畢竟通用麾下有很多精通技術的工程師，其專業領域涵蓋了電池技術、電動引擎、內燃機、底盤設計和汽車設計，他們精通不同汽車部件的生產技術，也瞭解各種原材料的成本。

所以經過八年的努力，通用的混動車研發團隊推出了能同時滿足那兩個條件的雪佛蘭Malibu，這當然是一項成就，但也沒什麼了不起的。畢竟通用汽車是全球最大的汽車生產商，設計一款新車對他們來說是小菜一碟。

結果，雪佛蘭Malibu的銷量不是很好，也沒有對豐田Prius的市場份額造成任何威脅。但從工程學的角度看，銷量其實無關緊要。在較短的時間內，通用汽車就將一個初步想法變成了真實的產品，雪佛蘭Malibu實現了最初的全部設想。現在再來思考一下拍電影的過程和設計汽車有多大的區別。

2007年，迪士尼的導演和製片人傑瑞·布洛克海默（JerryBruckheimer）已經拍了三部《加勒比海盜》（Pirates of the Caribbean），且部部熱賣。製作團隊認為已經找到了打造熱賣大片的秘方，布洛克海默正打算如法炮製一部新電影，裡面囊括了所有熱賣元素，由《加勒比海盜》原班人馬擔綱編劇，超自然動作喜劇片，穿插著大手筆炫酷特技和浪漫情節，皆大歡喜的結局，還有強尼戴普(Johnny Depp）的誇張演技。迪士尼也認為這些是熱賣大片的必備元素，立刻同意投資這部電影。然而結果卻不如人意，如法炮製的新電影完全未達到預期的效果，既不能讓觀眾開懷大笑，也無法讓他們感受到真正的驚悚與戰慄。事實上，《獨行俠》（LoneRanger）是過去十多年裡最失敗的爛片之一。

與雪佛蘭Malibu不同，迪士尼的新電影是徹頭徹尾的失敗，因為電影製作是藝術創作的過程，需要瞬間的靈感迸發與不斷的試錯，並不存在千篇一律的秘方。一個劇本能否成功根本無法預測。

那麼藥物研發的過程與研發新車型更類似還是與創作電影更類似呢？換句話說，藥物研發與科學工程更接近呢還是與藝術創作更接近呢？製藥產業誕生至今已有一個半世紀，答案很明顯：藥物研發（包括抗生素、β阻斷劑、治療精神疾病的藥物、他汀類藥物、抗真菌類藥物和消炎藥）更像是在拍攝下一步《阿凡達》Avengers），而不是設計新車型、新電話、新吸塵器或衛星。

從直覺上判斷，我們總是認為諸如胰島素、百憂解或避孕藥之類的重大藥物發現是理性的科研結果，就如同雪佛蘭Malibu的研發過程：大型製藥企業的高層主管挖掘出特定的市場需求後，召集頂尖科學家組成科研團隊，給他們充裕的資金並制定一系列目標，等著他們研發出理想的藥物。事實上，研發仿製藥的過程的確是這樣的，正如通用汽車羨慕豐田Prius的銷量，製藥公司禮來也很羨慕威而鋼的銷量，於是召集了一個研發團隊研發禮來版本的男性勃起障礙藥物，結果研發出了犀利士，佔據了一定的市場份額。但犀利士與雪佛蘭Malibu不同，並不是原研藥，只是仿製品，就如同林肯汽車領航員是福特汽車遠征者的仿製品。犀利士的工作原理與威而鋼相同，都是阻礙PDE5酶，但禮來並沒有研究出如何避免威而鋼的副作用（例如:臉紅、頭痛、消化不良、鼻塞和視力下降）。禮來的研發團隊

只是對威而鋼的分子結構做了些微調，避免侵犯輝瑞的智慧財產權，並且在藥效方面與威而鋼有所區分（犀利士的藥效比威而鋼長），從而佔據了與威而鋼不同的細分市場。犀利士並沒有取得任何突破，只是威而鋼2.0版，甚至連2.0版都算不上，只是威而鋼1.1版。

具有顛覆性意義的藥物的研發過程是截然不同的，與通用汽車研發雪佛蘭Malibu、賈伯斯研發iPhone或任何具有變革意義的消費品的研發過程沒有任何相似之處。賈伯斯能夠給工程師團隊下達明確的指令，『設計一台運行蘋果軟體的觸控式螢幕平板電腦』，工程師一定可以完成任務（銷量好不好是另外一回事，但至少賈伯斯能夠很自信地說，工程師一定能夠在合理的時間內打造出他想要的產品）。但迪士尼給團隊下達命令『打造一部能讓觀眾開懷大笑或痛哭流涕的電影』時，就沒有這種自信了。同樣地，製藥公司也沒有這種自信能研發出期望中的產品。

原因很簡單卻意義深遠：迄今為止依然沒有科學法則、工程原理或數學公式能夠指導藥物研發人員將自己的想法變成產品。

儘管有很多理論讓藥物研發過程變得更為高效，例如:受體學說、理性設計、重組基因、藥物代謝動力學（評估藥物從吸收到排出體外的全過程）、轉基因動物疾病模型（改變動物的基因以複製人類疾病的某些特徵，從而在動物身上進行藥物測試）、高通量篩選（能夠一次性快速生成幾千至上百萬種不同化合物用於測試），這些理論就如同IMAX立體電影放映機、環繞聲音響、更優質的圖像，但並沒有為研發新藥提供藍圖。

藥物研發與拍電影還有一個相似之處。好萊塢從業者喜歡冒險，一旦影片一鳴驚人，名利雙收是必然的結果，甚至還能塑造一種文化。一旦失敗，隨之而來的則是破產、惡名，甚至在電影界永無翻身的可能。

如果想在好萊塢闖出一片天地，就必須一往無前、積極樂觀，迅速遺忘之前的失敗。當然，有些人可能認為在好萊塢工作的不是瘋子就是傻子，我所認識的絕大部分獵藥師都是一往無前、積極樂觀的，當然也有一些瘋子和傻子。

獵藥師不可避免地會將自己暴露在已知或未知的危險中。瓦萊裡烏斯·科爾都斯在野外搜尋植物時得病去世，詹姆斯·辛普森為了尋找乙醚的替代品，吸入了多種易揮發的有機液體，好幾種是有毒的。

為了加快藥物研發的進程，我自己也當過實驗小白鼠，讓我備感不適。

2016年還發生過更嚴重的事故，法國的止痛藥測試導致1人死亡、5人重傷，儘管研發該止痛藥的科學家並沒有犯什麼嚴重的錯誤，但依然面臨指控，很可能再也無法在這一行業工作，餘生還要活在愧疚之中。

但令人驚訝的是，儘管面臨重重困難，製藥行業依然取得了巨大的成功，治癒了幾十種重大疾病，從尿布疹、頭痛到痢疾、腳癬都有藥物能夠治療。儘管藥物研發的過程充滿了不確定性，更多地需要依靠個人的藝術創作而非理性設計，但當今世界的大部分疾病都能通過藥物治愈。如果藥物研發人員更像電影製片人而非汽車工程師，又如何解釋這種與常理不符的成功率呢？

只要不停地嘗試、不停地犯錯，終有一天會取得成功，這就是關於嘗試錯誤(try and error)的真理。願意嘗試拍攝下一部《星球大戰》的獵藥師越多，製藥行業的J.J.艾布拉姆斯（J.J.Abrams）出現的機率就越高。

然而，藥物研發的重重困難也造成研發成本居高不下。製藥行業的研發成本比包括汽車、電腦和電子消費品在內的其他技術類行業要高得多，其中一個原因是大型製藥公司的很多藥物研發項目都以失敗告終，投入了幾十億美元卻一無所獲。另一個原因是合規成本，要符合美國食品藥品監督管理局旨在確保藥物安全的規定需要付出很大的代價。另外，由於專利法的規定以及藥物研發的長週期，能夠獨佔市場的機會窗口很短（通常不到十年），因此能夠賺取高利潤的時間並不長。儘管美國食品藥品監督管理局的監管和專利保護的時長對製藥行業不利，但是如果製藥企業能像汽車製造商和電子產品生產商那樣有明確的規律可循，那麼藥價毫無疑問會大幅度下降。但製藥企業在定價時，必須要把無數次失敗的成本也追加到少數幾種研發成功的藥物裡去。

高居不下的研發成本讓製藥公司不願意研發能夠治癒疾病的藥物。為什麼呢？因為一旦某種藥物能夠徹底治癒疾病，病人就不會反覆購買，就會導致該藥的利潤空間非常有限。例如:抗生素的利潤空間就非常有限，病人只需要服用一個療程就能痊癒，醫生也不願意給病人開新研發的抗生素。疫苗的情況就更糟糕了，因為從理論上講，只需要注射一次疫苗就能獲得終身免疫，而且生產疫苗的門檻並不高，疫苗還是公共衛生藥物，通常有政府參與，盈利的空間就更小了。抗真菌類藥物的情況跟抗生素差不多，而且被真菌感染的病人數量要遠遠少於被細菌感染的人數。諸如達菲之類的抗病毒藥物與其他治療傳染病的藥物類似，盈利空間也不大，只有治療愛滋病的藥物是個例外，因為愛滋病人需要每天同時服用多種抗病毒藥物，而且是終身服用。

競爭力不強、只注重短期利益、過分貪婪的確是推高藥價或阻礙新藥問世的因素，製藥企業的高層主管和其他行業的高層主管一樣，同樣存在這些弱點。但就其核心來說，製藥行業就如同好萊塢般充滿了不確定性。在好萊塢，只有幾家大型電影製片廠能夠衝破重重困難，不斷推出觀眾喜歡的高品質影片，因為這幾家公司能夠給予編劇和導演自由創作的空間，讓他們儘量少的受到製片人或高層主管的干擾。如果大型製藥公司也能夠給予科學家足夠的創造空間，可能製藥公司也能夠源源不斷地推出製藥界的《玩具總動員》《機器人瓦力》《超人特工隊》。這是製藥界的真理，它足以改變世界。

補充說明:

前言 在巴別塔圖書館中探尋

1.1846年10月16日，在麻塞諸塞州綜合醫院，威廉·莫頓（WilliamT.G.Morton）首次證明在手術前可讓患者暫時失去知覺，他使用的藥物是乙醚。當一家製藥公司獲得美國食品藥品監督管理局批准生產新藥時，競爭公司立即啟動自己的研究計畫以研發類似的藥物。這些藥物通常被稱為『我也是』（me-too）藥物。氯仿可能是工業時代的第一種『我也是』藥物。

當代也有很多類似的例子，施貴寶獲批生產一種名為『卡托普利』的新型降壓藥後不久，默克開始研發自己的降壓藥，也就是依那普利。同樣，禮來在1987年獲得美國食品藥品監督管理局批准生產抗抑鬱藥百憂解，輝瑞很快跟進開始研發左洛複，而葛蘭素史克公司則獲批生產帕羅西汀。

第一章 獵藥之路的起源

1.將酒精分類為食品而非藥物是有充分理由的。石器時代啤酒壺的發現顯示，有意發酵的飲料至少早在西元前10000年就已存在，一些歷史學家甚至認為啤酒可能先於麵包被當作主食。在古埃及，酒精飲料非常重要，通常在家釀造的啤酒被認為是生活必需品。但酒精也被用於醫藥，並作為祭祀神靈的貢品，是葬禮的重要組成部分；酒精飲料經常被存放在死者的墓葬中，供他們在來世享用。人們甚至認為埃及神奧西裡斯發明了啤酒，這標誌著該飲料的神聖本質。

在人類歷史的大部分時間裡，酒精被認為是一種萬靈藥。通過蒸餾增加酒精含量的烈酒通常用於醫療目的，這些飲料的名字也反映了關於其具有藥用價值的舊觀念。『威士卡』來自蓋爾語中的usquebaugh，意思是『生命之水』，法國人把非木桶陳釀的蒸餾酒稱為eaudevie，也是生命之水的意思。根據傳說，病人服用這些神奇的飲料後，會變得生龍活虎，所以才會得出這樣的結論：這些飲料將生命力重新注入病人體內（如今你可以在家中重複這個特殊的實驗）。

我們現在知道乙醇（發酵飲料中的酒精）通過刺激GABAA（γ-氨基丁酸）受體起作用。這些受體是大腦中主要的神經抑制受體，刺激這些受體會導致神經活動減少，從而引起鎮靜。通常被稱為鎮靜劑（包括利眠寧和安定）的苯二氮卓類藥物靶向同一類受體。苯二氮卓類藥物的一種常見用途是治療失眠症，我記得我的祖母偶爾在睡前服用一點杜松子酒治療自己的失眠症，苯二氮卓類藥物的另一種常見用途是治療焦慮症狀。

最後，這也導致了酒精作為藥物的嚴重缺陷：想要治療效果但是一定有副作用。苯二氮卓類藥物在治療焦慮症方面更有效，因為它們的效果更具針對性。

2.在本章中，我們以鴉片為例，講述了古代在植物世界發現的、至今仍然符合現代標的藥物。還有其他類似的例子，例如麥角。麥角是穀類作物（如小麥）被真菌感染所形成的黑色子實體。它是由多種麥角菌(真菌)產生的，這種麥角菌是感染穀類植物的病原體，最常見的被感染植物是黑麥。當麥角菌(真菌)在植物上生長時，它會產生麥角胺和一系列其他有毒化合物。在古代，人類食用被真菌感染的黑麥作物後就會攝入這些與麥角相關的化合物。今天，我們將這些化合物稱為『髒藥』，因為它們同時作用於身體的多個目標。因此，吃麥角會產生各種各樣複雜的症狀。

一類症狀是抽搐，包括癲癇、噁心和嘔吐。麥角中毒的第二類症狀是產生幻覺(迷幻藥)。從化學角度看，麥角胺與LSD密切相關。最後，麥角中毒也會引發壞疽。麥角胺是一種有效的血管收縮劑，這意味著它可以縮小血管，減少身體的血液供應，這會對身體的周邊區域（例如手、手指、腳和腳趾）造成不利影響，子宮收縮、止血。四肢最初會感覺到一種刺痛，類似於『手腳發麻』或身體的一部分長久維持一個姿勢後的僵硬感。當然，發生這種情況時，你只需移動身體並活動肢體，就能恢復血液流動，使麻木感消失。如果你被麥角毒害，這麼做是不起作用的。相反，感覺如被針紮般的皮膚將開始剝落。最終，你的四肢會膨脹、變黑、死亡。

麥角中毒的流行病已有很長的歷史了，人們很容易將莫名其妙出現又突然消失的瘟疫、幻覺的產生、手指和腳趾的變黑和壞死歸因於邪惡物質的侵入或神靈的憤怒。最早出現有關麥角中毒的紀錄，是在公元857年的《桑騰編年史》中：『腫脹的水皰大肆吞噬了人們的皮膚，使他們的四肢腐爛、剝落，最終走向死亡。』

在中世紀，麥角中毒被稱為聖安東尼之火，因為聖安東修道院的僧侶發現了治癒這種疾病的方法。愚昧的中世紀僧侶是如何設法治癒這種疾病的呢？通過祈禱和懺悔，就是字面意思。當受害者受到麥角中毒的折磨時，他們會前往修道院進行祈禱和懺悔，並向上帝求饒。中世紀的修道院並沒有種植黑麥，而是種植了小麥和大麥。因此，只要受害者留在修道院，他們就會停止食用受污染的黑麥，病症自然會消退。當然，恢復健康的懺悔者會回家並繼續吃被污染的黑麥，症狀會重新出現。對於病症的再次出現，僧侶們給的解釋是任性的基督徒又恢復了他們懶散、不道德的生活方式，再次引起了上帝的憤怒，解決辦法當然是再次回到修道院。

還有一種古老藥物，一直到目前仍在使用的是洋地黃，它仍然是許多心臟病患者的首選藥物。含有洋地黃化合物的植物提取物，在原始社會中被用作箭毒。

紀錄於西元前1550年左右的《埃伯斯紙草文稿》記載了埃及的草藥知識，其中提到了洋地黃類藥物，這意味著埃及人在3500多年前就開始使用這種植物提取物。在西元1250年威爾士醫生的著作中也提到了洋地黃。提取洋地黃的植物就稱為洋地黃，1542年，德國學者Fuchsius根據植物的外觀將其命名為洋地黃，其顏色為紫色，據說形狀類似於人的手指。

威廉·威瑟林醫生在1785年出版的名為《洋地黃及其醫學用途：對水痘和其他疾病的實用評論》一本書中充分描述了洋地黃的醫用價值。

威瑟林描述了他在論文發表前十年左右首次使用洋地黃的情況：1775年，我被問及某個家庭曾使用的治癒水腫的藥。有人告訴我，什羅普郡的一位老婦人長久以來一直保守該藥的秘密，其他人的藥方都沒有效果，她卻能成功治癒病人。我也被告知，服藥後會產生劇烈的嘔吐以清除體內毒素，利尿的作用似乎被忽視了。這種藥由二十多種不同的草藥組成：但對精通草藥的人來說，不難發現真正的活性成分只可能是洋地黃。水腫是由於過量的水的積聚導致的軟組織腫脹，常見於心力衰竭。

威瑟林是一位植物學專家，也是位醫生，這讓他認識到洋地黃可能是什羅普郡婦女推廣的複雜混合物中的活性成分。儘管如此，威瑟林還沒有意識到洋地黃的主要用處是其對心臟產生的作用，儘管他已經認識到洋地黃對心臟有影響，他寫道：它對心臟的跳動有影響，在其他任何藥物中都沒有觀察到類似作用，並且這種影響可以轉化為有益的方面。

儘管威瑟林清楚地描述了洋地黃的益處和有害的副作用，但該藥在整個十九世紀被不加選擇地用於治療各種疾病，而且病人攝入的劑量通常是有害的。在二十世紀早期，該藥物專門用於治療心房顫抖（即心率不規則和心率快速），到了二十世紀中葉，人們最終認識到洋地黃的主要醫用價值，在於治療充血性心力衰竭。受損的心肌會在洋地黃的幫助下更有效地工作，恢復心臟病患者的健康。為了達到這個效果，洋地黃的攝入量必須非常精確，因為即使輕微過量也會使患者的病情惡化。

古代使用的最後一種，如今仍然具有價值的藥物，是治療痛風的秋水仙素。痛風是一種痛苦的發炎症狀，在關節中尿酸晶體沉積引起，最常見於大腳趾關節。古埃及人在西元前2600年首次提到痛風，將其描述為大腳趾的一種關節炎。它通常被稱為『富貴病』，因為痛風與酒精、含糖飲料、肉類和海鮮的攝入量存在強烈關聯，曾經只有富裕階層吃得起這些食物。一位名叫湯瑪斯·西德納姆的英國醫生在1683年寫下了對這種疾病的描述：

一般來說，痛風患者要麼是老年人，要麼是在青年時期損耗過度導致出現早衰現象的人，他們在青年時期如此疲憊不堪，從而導致過早衰老，縱欲過度就是一種很常見的過度損耗。患者上床睡覺時沒有任何症狀，大約淩晨兩點左右，患者被大腳趾的劇烈疼痛驚醒，還有少數情況是腳後跟、腳踝或腳背的劇痛。疼痛就像脫臼一樣嚴重，感覺好像有冷水潑在上面，然後是寒戰和顫抖，還有一點發燒……整晚遭受折磨、輾轉反側、難以入眠；輾轉反側與關節的疼痛一樣令人難以忍受，甚至感覺更糟糕。

痛風的許多現代療法都集中在消除引起疼痛症狀的尿酸結晶。由於痛風是一種發炎症狀，消炎藥通常可有效緩解其症狀，如布洛芬。秋水仙素是從秋水仙的種子和塊莖中提取的，秋水仙素也稱為秋番紅花或草甸藏紅花。秋水仙素在《埃伯斯紙草文稿》中被推薦用於治療風濕病和腫脹，希臘醫生亞歷山大在西元5世紀中期推薦使用秋水仙素治療痛風。班傑明·佛蘭克林患有痛風，據說是他將秋水仙素帶到了美國殖民地。

有趣的是，由於秋水仙素已經使用了很長時間，所以沒有人特別向美國食品藥品監督管理局申請批准，直到2009年秋水仙素才獲批成為痛風治療藥物，也就是其在臨床應用的大約3500年後。

3.1709年，杜佛的探險隊降落在智利海岸附近的一個荒島上，該島是胡安費爾南德斯群島的一部分。在那裡，他們發現了一名來自蘇格蘭拉戈的難民亞歷山大·塞爾柯克。

塞爾柯克因在教堂做出不雅行為而被要求出庭受審的命令，於是1703年乘坐武裝民船『五港同盟號』從英格蘭出發逃亡，但在1704年由於與船長就該船的適航性發生了爭執，結果被丟棄在一座荒島。然後『五港同盟號』後來真的沉沒了，大部分船員也因此喪命。

塞爾柯克棄船的行為非常明智，但即便如此，他被困荒島四年多，直到被杜佛的探險隊救出。塞爾柯克成為英格蘭的名人，他的故事刊登在《英國人》雜誌中被廣為傳閱，丹尼爾·狄福從中獲取靈感寫下《魯濱遜漂流記》。

第二章植物世界的探尋

1.如今，藥物失實描述大多數與不實行銷有關，宣傳未經美國食品藥品監督管理局批准的效用，或製藥公司給醫生行賄讓醫生幫忙宣傳。最近涉及不實行銷的訴訟包括強生在2013年達成的22億美元和解案例，2012年葛蘭素史克公司達成的30億美元和解案例（其中10億美元用於刑事指控），以及2009年輝瑞公司達成的23億美元和解案例。

第三章工業化製藥時代

1.約翰·沃倫1753年7月27日出生在麻塞諸塞州的羅克斯伯裡，離波士頓不遠。他是四兄弟中最小的一個。他的父親約瑟夫·沃倫是一位蘋果農和加爾文主義者，他向兒子們灌輸了高等教育的價值和對國家的熱愛。約翰·沃倫在語法學校表現很好，14歲就入讀了哈佛大學。在哈佛大學，他學習拉丁語，成了一名優秀的古典學者，並對解剖學研究產生了濃厚的興趣，加入了解剖學俱樂部，在那裡他解剖了低等動物並對人體骨骼開展研究。研究人體骨骼並不容易，因為沒有現成的屍體供應。為了繼續研究，沃倫和他的同學一直密切關注死去的罪犯和流浪漢的屍體處理。

畢業後，沃倫於1773年在麻塞諸塞州賽勒姆開始行醫。沃倫的實踐受到獨立戰爭的極大影響，他的兄弟約瑟夫在邦克山戰役中喪生。1780年，約翰·沃倫是最早提議在哈佛大學內建立醫學院的人之一。到了1782年，哈佛大學已創設三個醫學教授職位，沃倫被任命為新成立的醫學院的解剖學系主任。

他的一個學生詹姆斯·傑克遜寫道，沃倫在教學中『最奇特的魅力』之一是『源於其授課方式的生動形象，源於他對課程主題的興趣，以及他對每個學生的關懷』。沃倫已成為一名優秀的外科醫生，因其開創性的新外科手術而備受推崇。到1815年，哈佛醫學院已有五十名學生，約翰·沃倫的長子約翰·柯林斯沃倫擔任解剖學和外科學的兼職教授。三十年後，這位兼職教授做了第一例在病人麻醉狀態下進行的手術。

第四章合成製藥時代

1.大多數植物都會產生水楊酸鹽，這是一種使植物的不同部分能夠彼此連通的激素。柳樹只是恰好水楊酸鹽的含量比較高，其產生的水楊酸鹽並沒有什麼特別之處。當植物的一部分被病毒或真菌感染時，會染上被稱為系統獲得抗性（SAR）的疾病，水楊酸鹽就會發生作用。如果在植物初次被感染後的一天或兩天內嘗試用相同的病原體感染植物的不同部分，就會發現植物對病原體產生了抗性。為什麼呢？因為植物受感染的部分將水楊酸鹽釋放到維管束中，迴圈到植物的其他部分，並在這些新的地方分泌類似於植物抗體（稱為抗性因數）的毒素，有助於控制感染的傳播。

植物抗性因數可能毒性很強，甚至可能導致植物整體或部分死亡；這不是動物可以使用的防禦策略，因為失去手臂或腿部可能比生病更糟糕。但植物損失一根分枝或一部分根部依然能存活下來，因此它是植物的優良生存策略。這就是為什麼你經常能看到樹木或灌木叢有枯死的枝葉。

另一方面，包括人類在內的動物具有類似的防禦系統，稱為免疫系統。患感冒或流感時，之所以感覺如此糟糕的原因之一，是我們的免疫系統已經啟動，並且正在生產對病原體有毒的化學物質，但這種物質對我們自身也是有毒的。

2.另一個，寧願剪斷誘餌不再繼續捕魚的例子，與抗膽固醇藥物有關。

1975年，在生物化學新發現的推動下，默克加大了研究體內膽固醇合成的力度。眾所周知，HMG-CoA還原酶是人體合成膽固醇過程中的第一種酶，因此默克科學家開始尋找抑制HMG-CoA還原酶的化合物。他們推測這種抑制劑可能是有效的抗膽固醇藥物。在對幾百個隨機樣本進行了一周的測試後，研究人員發現了一種非常強的HMG-CoA還原酶抑制劑。這一成功來得異常迅速，因為通常需要測試幾千個樣本才能找到一個好的候選物質。1979年，默克科學家卡爾·霍夫曼對這種抑制化合物進行了提煉純化，獲得了早期最成功的他汀類藥物洛伐他汀(Lovastatin)。該藥於1987年被美國食品藥品監督管理局批准成為高膽固醇血症的標準治療藥物。

到目前為止，默克公司在尋找其他可行的抗膽固醇藥物方面領先於其他製藥公司。由於洛洛伐他汀(Lovastatin)來自土壤微生物，默克認為泥土是尋找更好的他汀類藥物的最佳位置，儘管他們在尋找HMG-CoA抑制劑的過程中已在合成分子研發方面取得了進展。默克公司決定剪斷誘餌，不再從合成分子中尋找更好的抗膽固醇藥物，而只關注土壤化合物。

默克的競爭對手華納蘭伯特公司嗅到了機會，接手了默克公司放棄的HMG-CoA抑制劑研發，並發現了一種更好的抑制劑，立普妥。立普妥的銷量迅速超過了洛伐他汀(Lovastatin)以及另一種默克公司基於泥土研發的他汀類藥物辛伐他汀。

第六章 藥品監管機構的誕生

1.儘管百浪多息(Prontosil)的發現是基於一個完全錯誤的假設（染料可能是有效的抗菌藥物），但它的成功毋庸置疑。領導百浪多息(Prontosil)研發團隊的拜耳研究主任格哈德·多馬克被授予1939年諾貝爾醫學獎。不幸的是，對於多馬克來說，並沒有機會享受這一榮譽。1935年諾貝爾和平獎授予了對納粹十分不滿的德國人卡爾·馮·奧西耶茨基，激怒了德國政府，納粹不允許任何德國人接受諾貝爾獎。多馬克被納粹政權強迫拒絕領取該獎項，且最終被蓋世太保逮捕並被判入獄一周。

2.監管機構沒有提供清單列出臨床測試前必須完成的試驗，只是發佈了一般性指導說明。儘管美國食品藥品監督管理局沒有給出明確的清單，但在實踐中，很容易列出必須做的試驗清單。

急性毒性測試：分多次將藥物施用於實驗動物，通常是齧齒動物，劑量逐漸增加，並且在每次注射後觀察動物的毒性反應。劑量的變化範圍很大；從極低劑量到最高耐受水準（稱為『無毒副作用水準』）再到產生明顯毒副作用的更高劑量。在每次試驗結束時，將動物處死並進行屍體解剖以尋找藥物可能對其內部器官產生的任何影響。

QT間期延長的測試：眾所周知，有些藥物靶標很難抑制，有些相對容易抑制，有些靶標很容易受到藥物的影響，有時會無意中被靶向其他地方的藥物所抑制，例如:心臟hERG通道，一種參與調節心臟節律活動的離子通道。hERG通道被抑制會導致心律QT間期的延長，可能會導致致命的心律失常，稱為尖端扭轉型室性心動過速。許多不同治療類別的藥物，包括三環類抗抑鬱藥、抗精神病藥、抗組胺藥和抗瘧藥都會抑制hERG通道。因此，必須在開始臨床試驗之前測試hERG通道抑制。

遺傳毒性測試：癌症是由基因突變引起的，可能是因為遺傳，也可能是由於後天暴露於某些病毒、輻射或誘變化學物質。因此，避免生產具有任何誘變活性的藥物至關重要，因為這些藥物可能具有致癌性。布魯斯·艾姆斯在致癌的誘變性質方面做出了重要貢獻，他開發了一種簡單的基於細菌的測試，以他的名字命名為艾姆斯測試，以檢測誘變活性，即檢測任何化合物的致癌可能性。美國食品藥品監督管理局要求將艾姆斯測試以及齧齒動物染色體異常和染色體損傷的相關測試作為NDA測試的一部分。

慢性毒理學測試：急性毒性測試測的是藥物產生的即時損害。然而，長期反覆低劑量服用某種藥物可能也會產生毒性。慢性毒理學測試正是為了解決這一問題。在延長的時間段內施用三種（或更多種）劑量的特定藥物：已知具有毒性的劑量（來自急性毒性研究），治療劑量和中間劑量。該試驗在兩種物種體內進行：齧齒動物（通常是老鼠）和非齧齒動物（通常是狗，但在某些情況下也使用猴子和豬）。慢性毒性試驗的持續時間必須符合預期的臨床用途。對於像抗生素這樣的化合物，一般病人只會服用幾天，進行為期兩周的試驗就足夠了。對於長期服用的藥物，例如高血壓藥物，測試需要持續6個月或更長時間。這些測試顯然非常昂貴，因為必須長時間進行並且需要大量動物（一般需要100隻老鼠和20只狗）；此外，該試驗需要大量的試驗藥物，必須以昂貴的方式製備，以滿足美國食品藥品監督管理局嚴格的標準。製造用於美國食品藥品監督管理局測試的藥物之所以如此昂貴是因為必須符合『良好生產實踐』（GMP）指南。必須清楚地定義和描述合成過程，並且每批次都要精確地遵循這一過程。必須開發和驗證分析程序，以確保對所製造藥物的品質控制。必須確定藥物的純度，出現的任何雜質都必須定義、描述，並使批次之間保持一致。此外，藥物不是以直接的方式施用於測試物件，而是以複雜的配方形式施用，以優化藥物的藥效。必須優化該配方並將固定的配方用於所有未來的試驗。最後，這些試驗必須在處於密切監管下的專業GMP實驗室內進行。

在毒性測試過程中，許多環節可能會出錯。我記得曾做過一組美國食品藥品監督管理局（FDA）測試，剛開始一切進展順利，直到在慢性毒理學測試中發現老鼠胃腸道出血。我們感到非常震驚，因為該化合物絕對沒有任何可能會導致胃腸道出血的生物活性，在之前的試驗中也沒有發現類似情況。經過漫長又昂貴的調查後，我們瞭解到，當暴露於胃的酸性條件下時，該化合物會結晶成長而尖銳的針狀物體。隨著時間的推移，尖銳的針狀物體積聚並開始撕裂胃腸道黏膜。這是一種物理效應，並非生化效應，但即使是這樣，我們也不得不停止美國食品藥品監督管理局測試，之前的努力前功盡棄。

3.可能沒有任何事件比沙利度胺災難更讓公眾輿論向謹慎方向傾斜。該藥物最初由瑞士製藥公司Ciba於1953年研發。該公司很快停止了對沙利度胺的研究，因為他們無法證明任何明顯的藥理作用。位於德國斯托爾伯格的另一家公司ChemieGrünenthal接手了該藥的研發，並於1957年10月1日向公眾推出了沙利度胺。它最初被當作抗癲癇藥銷售，但很快被證明並無效果。沙利度胺在化學上類似於巴比妥類藥物，該公司科學家可能認為它可以起到相似的作用，從而有效對抗癲癇，但他們顯然從未檢驗過該藥是否與巴比妥類藥物一樣有效。其實根本沒有任何效果。

儘管該藥物作為抗癲癇藥完全無效，但卻能在沒有宿醉的情況下促成深度睡眠。此外，大劑量服用也不會致命，這一點與其他鎮靜劑不同，沙利度胺不會造成自殺風險。沙利度胺很快成為西德最受歡迎的安眠藥，在醫院和精神病院廣泛使用，用於治療各種疾病，包括流感、抑鬱症、早洩、肺結核、經前症狀、更年期、壓力性頭痛、酗酒、焦慮和情緒不穩定。到20世紀50年代末，沙利度胺由46個國家的14家製藥公司銷售。

沙利度胺還被發現是一種有效的止吐藥（抗噁心藥），因此被開給了數千名孕婦以緩解孕吐症狀。當時，人們認為大多數藥物無法通過胎盤屏障，並不會從母體傳給孩子，因此很少有人擔心這種藥物會傷害發育中的胎兒。然而，在20世紀50年代末和60年代初，出生的畸形嬰兒數量激增，特別是短肢畸形（鰭狀臂或腿）。46個銷售該藥的國家均有畸形報告，總共超過一萬例。在世界的兩端，澳大利亞產科醫生威廉·邁克布萊德和德國兒科醫生維杜金德·楞茨都認為沙利度胺與這些先天缺陷之間存在關聯，楞茨在1961年證明了這一關聯。

由於美國食品藥品監督管理局審查員弗蘭西斯·凱爾西拒絕批准沙利度胺，該藥對美國的影響微乎其微。曾有報導稱使用沙利度胺會導致周圍神經病變，她堅持在美國食品藥品監督管理局批准之前需要進行額外的檢測。凱爾西還指出，製藥公司僅提供了極少的動物安全資料，並且尚未進行長期風險評估和懷孕風險評估。因此，沙利度胺在20世紀50年代或60年代從未在美國上市銷售。

然而，應該指出的是，沒有任何藥物是全好或全壞的，藥效在很大程度上取決於劑量、個體差異和背景。在沙利度胺首次被病人服用後的幾年裡，沒有人知道沙利度胺是如何起作用的。大學研究最終顯示，沙利度胺可用於治療結節性紅斑（ENL），這是一種痛苦的漢森病併發症，通常稱為麻風病。1991年，洛克菲勒大學的吉拉·卡普蘭證明沙利度胺通過抑制腫瘤壞死因數α（TNFα）在麻風病中起作用。TNFα是一種細胞因數，一種調節免疫細胞、誘導炎症、抑制腫瘤發生和病毒複製的激素。哈佛醫學院羅伯特·達馬托的進一步研究顯示，沙利度胺是新血管生長的有效抑制劑，這一發現顯示沙利度胺可用作癌症治療藥物。

1997年，巴特·巴羅奇證明沙利度胺是治療多發性骨髓瘤的有效方法，此後不久，美國食品藥品監督管理局批准了沙利度胺治療這種癌症以及麻風病。然而，在接受沙利度胺治療之前，患者必須經歷特殊程式處理以防止藥物產生先天缺陷。雖然美國食品藥品監督管理局認為已採取適當的預防措施，但世界衛生組織（WHO）仍然發表聲明稱：世衛組織不建議在麻風病中使用沙利度胺，因為經驗顯示，制定和實施防止藥物濫用的萬無一失的監測機制幾乎是不可能的。

第八章 超越撒爾佛散

1.青黴素G(penicillin G)雖然能對抗多種細菌，但還不能被視為廣譜抗菌藥。盤尼西林才是世界上第一種真正的抗生素。

2.青黴素不是一種完美的藥物。青黴素大獲成功後，許多抗生素研究旨在改進青黴素，研究的目標包括尋找具有更廣譜抗生素活性的化合物，尋找可口服而非注射的化合物（青黴素G(penicillin G 不能口服），尋找能夠對抗中樞神經系統細菌的化合物（青黴素化合物通常不能通過血腦屏障進入中樞神經系統，因此不能用於治療腦感染，如細菌性腦炎），最重要的是，找到可以降低或克服細菌抗藥性的化合物。這些研究項目通常側重於發現可用於化學合成的天然存在的與青黴素類似的化學支架。這些青黴素類化學物質都包含被稱為β-內醯胺環的特定分子特徵。β-內醯胺環就是青黴素分子結構中的那個正方形，被作為化合物的『彈頭』，發起藥物對細菌的毒性攻擊。具有β-內醯胺環的化合物包括頭孢菌素、單環內醯胺和碳青黴烷。

3.儘管結核病在發達國家不再是令人擔憂的問題，但據估計，今天活著的人中有三分之一被結核分枝桿菌感染，新感染發生率約為每秒一例。雖然大多數結核病感染無症狀且無害，但目前全世界約有1400萬慢性病例，每年約有200萬人死亡。

4.結核病也被稱為『大白瘟』，被稱為『白』是因為那些受折磨的患者極度貧血。1861年，美國醫生和作家奧利弗·溫德爾·霍爾姆斯將這種流行病與當時其他可怕的疾病進行比較時，創造了『大白瘟』一詞。雖然結核病患者的臉色的確異常蒼白，但一些歷史學家認為『白色』一詞可能是指這種疾病與年輕、純真、甚至聖潔之間存在文化聯繫，因為受折磨的患者呈現出天使般的外觀，乳白色、縹緲、脆弱。一些文縐縐（或厭惡女人）的作家認為，女性受害者的蒼白面孔使她們特別有吸引力，至少有一位男性作家宣稱這種疾病賦予女性『可怕的美麗』。

5.瓦克斯曼於1952年因研發治療結核病的鏈黴素而獲得諾貝爾醫學獎，但他的合作者亞伯特·沙茨卻未獲獎。沙茨對此表示強烈抗議，最終導致訴訟。瓦克斯曼選擇庭外和解，向沙茨提供財務報酬，並聲稱沙茨有權獲得『作為鏈黴素共同發現者的法律和科學信譽』。

6.大約99%土壤中的微生物在培養皿中無法存活，這一直是在泥土中尋找新藥的一個制約因素。但在21世紀初期，東北大學的兩位教授金·路易斯和斯拉瓦·愛潑斯坦找到了以前被認為只能在土壤中存活的微生物的培養方法。這一技術突破使得研究和培育那些所謂的『不可培養的菌種』成為可能。

路易斯和愛潑斯坦在麻塞諸塞州劍橋市成立了一家名為NovoBiotic製藥的新公司，使用他們的新方法尋找新的抗生素。但即使他們能夠培養出以前從未在培養皿上培養過的土壤微生物，他們的基本方法也與之前在泥土中尋找微生物一樣：隨機培養在土壤中發現的任何微生物並進行篩選，看看它們是否會生產能夠殺死病原菌的化學物質。

2015年初，NovoBiotic製藥公司宣佈發現了一種重要的新型抗生素泰斯巴汀。泰斯巴汀似乎對許多高度耐藥的病原體具有活性，並且在動物體內是安全的。

第九章 基因藥物圖書館

1.由於糖尿病的症狀是『非常甜的尿』，因此不難想像在二十世紀之前是用什麼方法來診斷的。品嘗尿液聽起來很噁心而且可能有潛在危險，但在現代生化儀器發明之前，將舌頭浸入患者的尿液中既常見又有用。早期的科學家們做了許多今天被認為是愚蠢或冒險的事情。例如，19世紀晚期微生物學家路易士·巴斯德的實驗室筆記本顯示他經常品嘗他的生化實驗結果。

居禮夫人在六十六歲時死於再生障礙性貧血症，幾乎可以肯定是因為她一生都在研究放射性化學物質。即使在今天，居禮夫人的筆記本仍然被認為太危險，因為它們的放射性很高。這些歷史悠久的文物保存在鉛盒中，有查閱需求的歷史學家必須穿著防護服。當我四十年前第一次接受化學培訓時，我被教導要嗅聞我使用過的化學物質，以確定化學反應是否正確進行。幸運的是，21世紀的化學課堂上不會再出現這種用鼻子聞的操作。

2.弗雷德里克·艾倫和艾略特·喬斯林兩位醫生是20世紀初最著名的糖尿病治療專家。當時，糖尿病治療的主要目標是降低血液中的葡萄糖濃度。但由於無法獲得胰島素，醫生可以使用的最好的辦法就是降低患者飲食中的葡萄糖濃度。不幸的是，動物實驗最終證明糖尿病不僅僅是葡萄糖代謝的問題，而且還和蛋白質和脂肪代謝有關。如果只是簡單地從飲食中去除碳水化合物，身體就會燃燒脂肪和蛋白質，產生被稱為酸性酮體的化學物質，這會使血液酸化。血液的pH值（溶液中酸度的測量值）必須保持在接近中性的非常窄的範圍內，即pH7.35和pH7.45之間。酸中毒或血液pH值降低會導致呼吸窘迫、心律失常、肌肉無力、胃腸不適、昏迷甚至死亡。

因此，在沒有胰島素的情況下，艾倫和喬斯林唯一可用的糖尿病治療方法是讓患者挨餓，從飲食中去除所有碳水化合物、蛋白質和脂肪。

當然，不能完全不吃東西，所以喬斯林和艾倫開發的食譜提供了大約20%生存所需的卡路里，並且碳水化合物和糖的含量特別低。這種飲食可以減少對患者細胞的附帶損害，但仍會產生嚴重的消瘦。喬斯林將其波士頓診所的一位患者描述為『只剩皮包骨頭了。』激進的飲食不是治癒方法，但可以延長壽命。然而，人們很自然地會問，如果生活品質如此低下，沒有能量來進行任何正常的活動，那麼延長生命的意義究竟何在？堅持這種悲慘飲食的唯一理由是試圖活下去，直到找到真正的治療方法。

3.儘管所有蛋白質都具有一些共同的物理性質，但它們在酒精中的溶解度通常不同。因此，科力普發明了酒精沉澱分餾技術，作為淨化胰島素的手段，即向不純的胰島素化合物中緩慢加入酒精，直到胰島素剛好溶解的程度。化合物中所有其他比胰島素溶解性差的蛋白質會沉澱，在液體中形成微小的顆粒，可以很容易地去除。

4.伯格與在舊金山灣區工作的另外兩位教授合作，優化了新的重組基因技術，其中一位是舊金山加利福尼亞大學的赫伯·玻意爾教授，專門研究切割和連接DNA的酶，另一位是斯坦利·科恩，也是史丹佛教授，他是研究質粒的專家，即作為基因天然載體的微小DNA粒子。

第十章 流行病藥物

1.2010年5月13日發行的《新英格蘭醫學期刊》報導了一個案例，一名54歲女性多次出現眩暈、盜汗和心悸，最終因昏迷而被送到麻薩諸塞州綜合醫院。經檢查發現她患有高血壓。然而，她的血壓根據她的姿勢會發生很大的變化：坐著或躺著時血壓上升，站立或行走時會顯著下降，甚至下降到極低血壓，讓她產生眩暈感。

最終，患者的高血壓被確診為腎上腺的一種罕見類型的腫瘤引起的，稱為嗜鉻細胞瘤。這種腫瘤分泌大量的腎上腺素。任何曾經發生過車禍或意外事故的人都知道『腎上腺素激增』的感覺。你的心跳加速，周圍的一切似乎都慢了下來，對周遭的環境異常敏銳。此外，你的血壓也會上升。所有這一切都是因為腎上腺在感知危險時迅速釋放出大量的腎上腺素。

大多數嗜鉻細胞瘤患者體內會一直產生大量的腎上腺素，使血壓始終處於高血壓的情形。但在某些情況下，像這名女性患者，身體適應了腎上腺素的持續衝擊，導致更多的血壓變化。當患者躺下時，她的心臟與頭部處於同一水平線，血壓維持在高位，使得身體能夠向大腦輸送足夠的血液。通常情況下，當你坐起來時，也就是頭部比心臟位置高時，血液循環系統會迅速開啟補償機制，血壓也會上升，以維持向大腦輸送足夠的血液。但在這名嗜鉻細胞瘤患者身上，她的身體過度補償了高濃度的腎上腺素，無法保持向大腦輸送足夠血液所需的壓力，才會導致她昏迷。

患者接受了腫瘤切除手術後，腎上腺素濃度急劇下降，恢復正常，頭暈的症狀也消失了，她得以重返工作崗位。

2.布萊克採用了類似的策略來研發胃潰瘍治療藥物，但ICI對潰瘍藥物並不感興趣，布萊克最終辭職並於1964年加入史克公司，以繼續進行胃潰瘍研究，最終發現了希美得碇cimetidine（泰胃美），1975年上市後不久就成了另一種暢銷藥。它是史上第一種年銷售額達到10億美元的藥物。

3.腎臟產生並分泌一種叫作腎素的蛋白質以應對低血壓，這會引發一系列導致血壓升高的事件。在血液中，腎素將一種在肝臟中產生的被稱為血管緊張素原的胜肽（一種非常小的蛋白質）切割成更小的胜肽，血管緊張素I。血管緊張素I在肺中被ACE酶進一步切割，形成血管緊張素II。血管緊張素II是醫學界已知的最有效的血管活性物質之一，可以收縮血管。當血管緊張素II進入血液後，血管會變窄，心臟不得不通過更有力地工作來克服增加的阻力，導致血壓升高。血管緊張素II還會導致腎上腺釋放醛固酮，這是一種增加血容量的激素。血容量增加也會使血壓升高。

由於導致血壓升高的血管緊張素II受ACE的調節，任何抑制ACE的化合物也會阻斷血管緊張素II的形成，並可能作為降壓藥。

4.到1985年，有多種降血壓治療方法。最受歡迎的三種是噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑和ACE抑制劑。對於降血壓藥物的無限需求使得輝瑞公司開始研發一種新的降血壓藥。1985年，位於英國桑威奇輝瑞實驗室的科學家們開始研究一種名為環狀GMP（cGMP）的信號分子，該分子參與了控制血壓的多種生理途徑。更理想的是，似乎有一種完善的增加cGMP水準的策略：抑制降解cGMP的酶，即磷酸二酯酶。隨著輝瑞開始尋找磷酸二酯酶抑制劑，三位科學家宣佈了他們開創性的發現：一氧化氮（一種氣體）是體內的一種信號分子（這一發現使三位科學家獲得了1998年諾貝爾醫學獎）。

這一發現對心絞痛的治療具有特殊意義，心絞痛是心肌缺氧導致的一種胸痛。自19世紀以來，硝酸甘油被廣泛用於治療心絞痛，但沒有人知道它是如何起作用的。但現在科學家們意識到硝酸甘油會釋放一氧化氮，從而導致血管擴張並為心臟提供更多的氧氣。為什麼這對輝瑞的研發人員來說很重要？因為一氧化氮作用的第二信使就是cGMP。

位於英國桑威奇的輝瑞團隊改變了他們的目標。他們繼續尋找旨在增加cGMP的磷酸二酯酶抑制劑，但目標卻變成了研發一種治療心絞痛而不是治療高血壓的藥物。1989年，他們終於找到了正確的分子：UK92-480，後來被命名為西地那非。1991年，西地那非進入心絞痛臨床試驗，結果該藥卻是個徹頭徹尾的失敗，並沒有產生比硝酸甘油（硝酸甘油是一個多世紀以前研發的心絞痛藥物，而且價格很便宜）更好的效果。

然而，一些科學家對臨床試驗受試者報告的副作用之一產生了興趣：許多男性患者會勃起。當時，勃起功能障礙的治療方法很少。事實上，『勃起功能障礙』一詞都很少出現。一些醫生建議採用泵和收縮裝置來輔助勃起，儘管這些裝置顯然比較煞風景。被批准的用於治療勃起功能障礙的藥物只有一種，叫前列地爾，但必須用注射器直接注射到陰莖中，或者還有一個更糟糕的方法，把藥丸推到陰莖的尿道裡。還有一種方法是通過手術植入假體裝置。因此，輝瑞認為，如果一顆藥丸就能幫助男性勃起，可能會有非常大的市場。

輝瑞公司開展了西地那非治療勃起障礙的臨床試驗。十分之九的男性受試者（87.7%）表示西地那非可以改善勃起，更高比例的人希望繼續使用這種藥物。也許最具啟示性的是受試者的回饋。有人寫道：『在我參加這項研究之前，我非常沮喪。我一直在和妻子爭吵，使她和孩子們的生活變得一團糟……這項研究挽救了我的家庭……或許也挽救了我的婚姻和生命。』

另一名參與者表示：『事實證明，藥物使我能夠有效地進行性生活……儘管我已經91歲了，但我能夠像年輕男人那樣勃起。』

輝瑞於1997年9月向美國食品藥品監督管理局提交了西地那非申請。該產品被指定進行優先審查，並於1998年3月27日獲得批准。1998年，輝瑞公司開始銷售該藥，藥名是威而鋼。1998年至2008年間，輝瑞公司的全球威而鋼總銷售額為260億美元。

第十一章 避孕藥

1.這三個版本是炔諾酮（來自羅素·馬克的合成）、異炔諾酮和乙諾酮（均由塞爾製造）。1954年12月，洛克開始對三種口服黃體素的抑制排卵潛力開展為期三個月的研究（每個週期為21天；他讓婦女們在第五天至第二十五天服用藥物，然後停藥幾天，以產生停藥後的撤退性出血）。5毫克劑量的炔諾酮和異炔諾酮，以及所有劑量下的乙諾酮都能成功抑制排卵，但都會引起突破性出血。在10毫克或更高的劑量下，炔諾酮和異炔諾酮可以在不產生突破性出血的情況下抑制排卵，並在接下來的五個月內使妊娠率降低到14%。平卡斯和洛克最終選擇了異炔諾酮作為波多黎各避孕試驗的藥物。

第十二章 神秘的靈丹妙藥

1.這讓我想起那個老笑話，一個男人走進精神科醫生的辦公室然後說，嘿，醫生，我兄弟瘋了！他認為自己是一隻雞。然後醫生問，你為什麼不讓他自己來？那傢伙說，我本來想讓他來的，但我需要雞蛋。我猜這就是我對人際關係的看法。他們完全是瘋狂的、非理性的、荒謬的，但是我們繼續經歷這些關係，因為我們需要雞蛋。

現代精神病學已經在努力區分精神疾病和判斷力不佳之間的區別。這並不容易，但德國猶太人有兩個形容瘋狂的詞可以很好地描述這種區別。meschugge和verrückt。一位結婚三十多年、婚姻幸福的中年男子突然迷上了二十多歲的秘書並開始了婚外情，他的妻子得知這件事並要求離婚，這名男子立即感到懺悔並道歉，但感覺被背叛的妻子拒絕和解。這是meschugge。在另一個案例中，一名男子聽到他的中年兄弟沒來上班，他的鄰居說已經好幾天沒見過他了。這名男子於是進入他兄弟家一探究竟，發現他躲在床下，正尖叫著吃蟲子。這是verrückt。

從藥理學的角度來看，目前使用的大多數（如果不是全部）精神藥物效果都很差。通常，為了繼續研發新藥，需要經過驗證的藥理學靶標，實在沒有靶標的情況下，也需要在動物身上複製相同的病情，以測試候選化合物。精神疾病的一個大問題是，我們對精神疾病的生理基礎知之甚少，只能猜測這些疾病背後的神經化學失衡。使事情更複雜的是，我們無法在實驗動物體內複製精神障礙。我們如何確定動物是否有自殺傾向、產生幻覺或有令人不安的想法？我們怎麼知道藥物是否能緩解這些不正常的想法和感受？

2.第一種精神病藥物的廣泛使用很快導致全國精神病院紛紛關門，這種公共衛生現象被稱為去機構化。精神病藥物讓無法治癒的精神病患者得以在社區內正常生活，不用再被關進精神病院。然而，這些藥物並不是完美的治療藥物。去機構化導致許多病情只得到部分控制的病人不得不出院。甚至是那些對精神病藥物反應良好的病人，許多精神病患者出院後就不再服藥，主要是因為這些藥物有許多令人不快的副作用。如此一來，在去機構化的趨勢下，許多患者最終入獄，監獄現在已成為收納最多精神病患者的機構。

2011年《新英格蘭醫學期刊》的一篇文章報導稱，監獄囚犯中精神健康障礙的患病率比一般人群高30倍。將病人監禁不是一個可接受的解決方案，希望新研發的更有效的藥物最終能解決這個令人不安的醫療問題。

結語 藥物研發人員的未來

1.一件藥廠倒閉的案例：2006年，TeGenero免疫療法公司開始在倫敦進行TGN1412臨床試驗，這是一種用於治療白血病和類風濕性關節炎的新藥，通過調節人體免疫系統起作用。6名健康的男性志願者參與了試驗，攝入的劑量僅為動物試驗中猴子攝入劑量的很小一部分（0.2%），猴子攝入較高劑量後已被證明是安全的（0.2%）。在四個小時內，所有6名男子都感到嚴重不適。他們遭受了由『細胞因數風暴』引起的災難性器官衰竭，這種風暴會產生大量活躍的免疫細胞和液體。其中4名志願者最終處於危急狀態，奄奄一息。儘管所有6名志願者最終都康復了，但他們可能在以後的生活中會面臨各種免疫系統疾病。

英國醫藥保健產品監管局（MHRA，也就是英國的FDA）對此展開調查，沒有發現任何欺詐或瀆職行為。TeGenero似乎誠實地向監管機構披露了他們的所有資料，並遵循了相應的試驗標準。為了應對災難，MHRA對臨床試驗標準進行了重新評估，使英國臨床試驗的監管標準更加嚴格。最後，TeGenero於2006年末申請倒閉破產。

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